Gli inibitori della pompa protonica (PPI) Università degli Studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di euroscienze Bernard B. Brodie ASL8 CAGLIARI Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo Gli inibitori della pompa protonica sono diventati farmaci di scelta nel trattamento dell esofagite da reflusso e dell ulcera peptica, per la loro capacità di inibire quasi completamente la secrezione acida. 1
Cellula parietale Gastrica Istamina Recettore H 2 La secrezione gastrica Acetilcolina Via AMPc dipendente Via Ca ++ dipendente + + H+ K+ ATPasi K+ Recettore muscarinico M3 Gastrina Recettore CGK2 H+ Cl - Acido (HCL) Canalicolo Secretorio Lume Gastrico La secrezione gastrica acida è un processo continuo e complesso, controllato da molteplici fattori centrali (nervosi) e periferici (endocrini e paracrini). Ciascun fattore contribuisce all evento fisiologico finale comune, la secrezione di H+ (protoni) dalle cellule parietali, localizzate nel corpo e nel fondo dello stomaco. Alcuni mediatori chimici nervosi (acetilcolina), paracrini (istamina) ed endocrini (gastrina) influenzano le funzioni della cellula parietale gastrica. La pompa protonica H+, K+ - ATPasi è una molecola situata sulla superficie luminale della cellula parietale gastrica che in risposta a questi stimoli, è responsabile della secrezione. La pompa genera il più ampio gradiente ionico nei vertebrati, partendo da un ph intracellulare di circa 7,3 e realizzando un ph intracanalicolare il sito anatomico dove vengono riversati i protoni prima di raggiungere il lume gastrico - di circa 0,8. 2
Cellula parietale Gastrica Meccanismo d azioned Via AMPc dipendente Inibitori di pompa protonica IPP - Cl - H+ K+ ATPasi H+ Acido (HCL) Canalicolo Secretorio Lume Gastrico Con il termine inibitori della pompa protonica si indicano varie molecole che presentano una struttura chimica molto simile ed agiscono con lo stesso meccanismo. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, rabeprazolo e pantoprazolo sono profarmaci e non agiscono in quanto tali ma richiedono una modifica della loro struttura chimica con una attivazione che avviene in ambiente acido. Questi agenti raggiungono la cellula parietale dal circolo ematico ed essendo basi deboli si accumulano nei canalicoli secretori (che hanno ambiente molto acido) dove sono attivati mediante un processo catalitico mediato dai protoni, che porta alla formazione di una forma attivata. 3
Me MeO segue meccanismo d azione d Me Me MeO Me S O H + S MeO PPI H OMe PPI attivato (forma protonata sulfenamide) Pompa protonica H+ K+ ATPasi inattivata Pompa protonica H+ K+ ATPasi Questa forma reagisce mediante un legame covalente con alcuni gruppi chimici della pompa protonica. Il processo è irreversibile, perché il legame chimico che si è venuto a formare tra il farmaco e la pompa protonica è molto forte. La secrezione acida riprende solo dopo che nuove molecole della pompa sono inserite nella membrana luminale. Dal momento che il legame dei metaboliti attivi dei farmaci alla pompa è irreversibile, l inibizione della secrezione gastrica acida durerà per 24-48 ore e più finché non vengono sintetizzati nuovi enzimi. La durata d azione di questi farmaci, quindi, non è correlabile direttamente alla loro emivita plasmatica. Se somministrati alla dose sufficiente (per es., 20 mg di omeprazolo al giorno per 7 giorni), la produzione giornaliera di acido può essere inibita di oltre il 95%. 4
Farmacocinetica Gli IPP sono composti acido labili Devono essere somministrati subito prima o durante i pasti Le formulazioni orali sono gastroprotette on devono essere spezzate Sono assorbiti rapidamente Legati largamente alle proteine Metabolizzati dal sistema P450 epatico (inibitori - substrati) Gli inibitori della pompa sono composti acido-labili. Le formulazioni orali (a rilascio ritardato) sono composte da granuli gastroprotetti racchiusi in una capsula di gelatina (omeprazolo e lansoprazolo) o da compresse gastroprotette (pantoprazolo, rabeprazolo). I granuli si dissolvono solo a ph alcalino, prevenendo in tal modo l inattivazione dei farmaci da parte del succo acido dell esofago e dello stomaco. Ciò significa che le compresse non devono essere spezzate prima dell assunzione. I farmaci dovrebbero essere somministrati durante o subito prima dei pasti, dal momento che il cibo stimola la secrezione acida da parte delle cellule parietali. Dal momento che non tutte le pompe o le cellule parietali sono funzionanti allo stesso tempo, possono essere necessarie diverse somministrazioni del farmaco al fine di ridurre al massimo la secrezione acida. La contemporanea somministrazione di altri farmaci acido-soppressivi, come gli antagonisti dei recettori H2, può diminuire l efficacia degli inibitori della pompa protonica I farmaci vengono assorbiti rapidamente e dopo 30 minuti sono già presenti nel torrente ematico. I farmaci sono metabolizzati prevalentemente a livello epatico e sono escreti con le feci e con le urine. 5
Interazioni farmacologiche Possono ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità è ph-dipendente (ad es., ketoconazolo, itraconazolo). Come inibitori di alcuni enzimi del P450 (in particolare le isoforme 2C19 e 3A4) epatico possono ridurre la clearance di altri farmaci come: Benzodiazepine Aumento effetti benzodiazepine: sedazione Warfarin Rischio di sanguinamento Fenitoina tossicità Gli inibitori della pompa protonica possono influire sull assorbimento di alcuni farmaci per il cambiamento che comportano sull acidità gastrica. Gli IPP inibiscono l attività di alcuni enzimi del sistema del citocromo P450 epatico e pertanto possono ridurre la clearance di altri farmaci. Alcuni farmaci poco maneggevoli posso quindi richiedere cautela durante l uso con IPP. Il metotrexate per esempio può interagire l omeprazolo che ne aumenta i livelli plasmati. Per questo motivo in genere si consiglia di sospendere l assunzione di omeprazolo durante la terapia con metotrexate. Il pantoprazolo può far risultare positivi i test urinari di screening per la presenza di tetraidrocannibinolo per interferenza con il test. In questi casi è importante tener conto quando si prescriva il farmaco a sportivi agonisti. 6
Indicazioni Italia Eradicazione di Helicobacter pylori Ulcera duodenale Ulcera gastrica Malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD) Trattamento e prevenzione delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all uso di FAS (non per tutti) Trattamento della dispepsia funzionale non ulcerosa (non per tutti) on tutte e indicazioni riportate in figura sono applicabili ai singoli farmaci, in particolare il trattamento dell ulcera da FAS non è presente per tutte le specialità. Secondo la nota 1 AIFA una protezione con IPP durante terapia con FAS è indicata purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio: storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici oltre 75 anni di età Il trattamento della terapia eradicante per l Helicobacter deve essere intrapreso nei pazienti con ulcera peptica, allo scopo di ridurre le recidive di ulcera duodenale e gastrica causate da questo microrganismo Per il trattamento della GERD il dosaggio e le indicazioni variano a seconda del grado di malattia (lieve, moderata o grave) e dei sintomi correlati (ad es., pirosi, rigurgito acido, disfagia) Il trattamento della dispepsia funzionale non ulcerosa con IPP non è rimborsata dal SS (ota AIFA 48), poiché on ci sono prove convincenti di efficacia del trattamento eradicante nella dispepsia non ulcerosa 7
Controindicazioni In presenza di alcuni sintomi allarmanti (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un'ulcera gastrica, la natura maligna dell'ulcera deve essere esclusa in quanto la risposta sintomatica alla terapia potrebbe ritardare una corretta diagnosi. I farmaci antiulcera possono mascherare forme precoci di cancro gastrico. In pazienti sopra i 45 anni, specie in presenza di altri indici di rischio (età avanzata, fumo, anemia, melena, disfagia, perdita di peso, persistenza dei disturbi e recrudescenza) è raccomandabile una esofagogastroduodenoscopia (EGDS) prima che venga iniziato qualunque trattamento antisecretivo. Una indagine diagnostica può evitare i ritardi di diagnosi di malattia organica in particolare dei tumori. Egualmente opportuna è l indagine diagnostica prima di prescrivere antisecretori long-term per qualunque sintomatologia severa, resistente al trattamento o recidivante dopo cicli di 4-6 settimane. 8
Profilo delle Reazioni Avverse Comuni 1/100: Sistema nervoso centrale e periferico: cefalea Gastrointestinale: diarrea, costipazione, dolore addominale, nausea/vomito e flatulenza on comuni 1/1000 : Sistema nervoso centrale e periferico: capogiri, parestesia, sonnolenza, insonnia e vertigini Epatici: dei valori degli enzimi epatici Cute: rash e/o prurito. Orticaria I farmaci inibitori di pompa sono generalmente ben tollerati. L ipergastrinemia (>500 ng/l) si osserva in circa il 5 10% dei pazienti trattati con omeprazolo. La gastrina è un fattore trofico per le cellule epiteliali ed è in teoria possibile il rischio che l aumento della gastrina possa favorire la crescita di differenti tipi di tumore del tratto gastrointestinale. Esistono dati discordanti sul rischio e sulle implicazioni cliniche dell iperplasia ECL (delle cellule simili alle enterocromaffini che secernono gastrina) nei pazienti trattati a lungo termine con IPP. Questi farmaci sono usati ormai da oltre 15 anni in tutto il mondo e tuttavia non sono emerse nuove importanti informazioni riguardo alla loro sicurezza. 9
References Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 10/ed J. G. Hardman, L. E. Limbird,, A. Goodman Gilman. Curatore edizione italiana: C. Sirtori, F. Celotti, G. Folco, G. Franceschini,, S. Govoni Micromedex Healthcare Series: Thomson Micromedex, Greenwood Village,, Colorado (Edition( expires Vol. 122 expires 123 expires 3/2005) ational Library of Medicine, PubMED BMJ 1998, Proton pump inhibitors may mask early gastric S M Griffin and S A Raimes Are proton pump inhibitors the first choice for acute treatment of gastric ulcers? A meta analysis of randomized clinical trials M Salas, A Ward, J Caro BMC Gastroenterology 2002 Ultima revisione: Febbraio 2005 10
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