Risk Management in pratica Antonio Baldassarre I 50 anni di SSFA e la ricerca clinica in Italia Roma, 1 aprile 2014 Risk Management Plans: Regulatory Milestones March 2003 Nov 2004/Mar 2005 Nov 2005/Mar 2007 July 2012 Mar 2014 FDA issues draft guidance documents on: a. Premarketing Risk Assessment b. Risk Minimization Action Plans c. Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment ICH issues Guideline E2E Pharmacovigilance Planning EMEA/CHMP issues a guideline on Risk Management Systems (Volume 9A) GVP Module V Risk Management System GVP Module XVI Risk Minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators 1
Riferimenti Normativi GVP Module V Risk management system Effective date: 2 July 2012 Pages 58 GVP Module XVI Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators Effective date: 1 March 2014 Pages 22 Il rischio nel contesto del beneficio The chapter on risk management systems for medicinal products for human use in Volume 9A, which this guidance replaces, was based solely on managing risks. However, when considering how to maximise, or indeed assess, the riskbenefit balance, risks need to be understood in the context of benefit. In assessing the risk-benefit balance at the time of authorisation, the assumption is made that these benefits and risks apply to the whole target population. However, there may be subsets of patients for whom the risk is greater than that for the target population as a whole, or in whom the benefit may not be as great 2
Categorie di rischio Conosciuto la correlazione farmaco/evento è ragionevolmente sospetta sulla base di evidenze statistiche o di dati correlati distinti Raccolta continua per caratterizzare meglio il rischio allo scopo di monitorare il rapporto rischio/beneficio Contributorio sottogruppo di rischi conosciuti, il consumo di farmaci e associato statisticamente a esiti avversi. es: cancro, IM Distinguere e caratterizzare l influenza del farmaco tra i diversi fattori Potenziale [segnale] dato disponibile ma inconclusivo e al di sotto della soglia del ragionevole sospetto. Seguire gli sviluppi che potrebbero condurre al raggiungimento della soglia Ipotetico il farmaco può essere sospettato di avere un ruolo dovuto a considerazioni di tipo teorico con livelli variabili di probabilità Pianificare ricerche di informazioni per supportare l ipotesi Non rischio dati che non sono correlati a rischi farmaco-correlati Concetti da seguire per eventuali segnali di correlazione al farmaco Definizioni di rischio (Mod. GVP V.B.1) Identificato per cui c è un adeguata evidenza di associazione (es.: adeguatamente dimostrata in studi non clinici e confermata da dati clinici; osservata in studi clinici o studi epidemiologici ben disegnati, per cui la grandezza della differenza rispetto al gruppo di confronto su un parametro di interesse suggerisce una relazione causale; suggerita da un certo numero di segnalazioni spontanee ben documentate, dove la causalità è fortemente sostenuta dal rapporto temporale e dalla plausibilità biologica.) Potenziale per cui c è qualche base per il sospetto di un associazione, ma questa non è stata confermata (es.: risultati di studi non clinici, eventi avversi in studi clinici per cui la grandezza della differenza rispetto al gruppo di confronto genera un sospetto, ma non è sufficiente a suggerire una relazione causale; segnale derivante da un sistema di segnalazione spontanea; evento noto di classe ) Informazioni mancanti Informazioni sulla sicurezza che non sono disponibili al momento della presentazione di un piano di gestione del rischio e che rappresentano una limitazione dei dati (es.: le popolazioni non studiate o dove c è un alta probabilità di uso off-label) 6 3
Definizione di Risk Management (Mod. GVP V.B.1) Risk Management = Risk Assessment + Risk Minimization Risk Management Sistem (RMS): A set of pharmacovigilance activities and interventions designed to identify, characterise, prevent or minimise risks relating to medicinal products including the assessment of the effectiveness of those activities and interventions [DIR Art 1(28b)]. Risk Management Plan (RMP): A detailed description of the risk management system [DIR Art 1(28c)]. Risk minimisation activity (used synonymously with risk minimisation measure): A public health intervention intended to prevent or reduce the probability of the occurrence of an adverse reaction associated with the exposure to a medicine or to reduce its severity should it occur. Principi di Risk Management 8 4
RMP: Responsabilità I principali attori nella pianificazione della gestione del rischio di prodotti medicinali sono i Titolari di AIC e le Autorità Competenti che li regolano. I Titolari di AIC sono responsabili di: monitorare costantentemente i rischi, mettere in atto tutte le azioni appropriate per ridurre al minimo i rischi e massimizzare i benefici garantendo l'accuratezza, l aggiornamento e la comunicazione tempestiva di tutte le informazioni prodotte Le Autorità Competenti sono responsabili di: monitorare costantentemente i rischi, mettere in atto tutte le azioni appropriate per ridurre al minimo i rischi e massimizzare i benefici garantendo l'accuratezza e la comlpletezza di tutte le informazioni prodotte dalle Aziende garantire l implementazione delle risk mimisation activities a livello nazionale comunicare «effectively» con gli stakeholders garantire, se necessario, che anche i titolari di AIC di prodotti generici e biosimilari provvedano a modificare le loro risk mimisation measures fornire informazioni alle altre autorità regolatorie RMP: obiettivi Secondo il Regolamento (EU) N. 520/2012 il RMP deve contenere gli elementi per: identificare o caratterizzare il profilo di sicurezza indicare come caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza documentare le misure messe in atto documentare gli obblighi che sono stati imposti come condizione per l'autorizzazione all'immissione in commercio Implicitamente si richiede anche che un RMP deve: descrivere ciò che è noto e non noto circa il profilo di sicurezza indicare il livello di riproducibilità nella pratica medica quotidiana dei risultati degli studi clinici a fini registrativi e documentare la necessità o meno di studi sull'efficacia nella fase post-autorizzazione (PAES) includere una descrizione di come sarà valutata l'efficacia delle misure di minimizzazione del rischio 10 5
Additional Risk minimisation measures (GVP Mod. XVI) For selected important risks, routine risk minimisation (Mod. GVP V) may be considered insufficient and additional risk minimisation measures may be deemed to be necessary. Should focus on the most important, preventable risks and the burden of imposing additional risk minimisation should be balanced with the benefit for patients. Educational programme (Educational tools targeting healthcare professionals, Educational tools targeting patients and/or carers), Controlled access programme, Other risk minimisation measures (Controlled distribution systems, Pregnancy prevention programme, DHPC) Successful implementation of additional risk minimisation measures requires contributions from all impacted stakeholders, including marketing authorisation applicants or holders, patients and healthcare professionals. A variety of tools are currently available for additional risk minimisation. This field is continuously developing, and new tools are likely to be developed in the future. Technology advances, such as interactive web-based tools may gain prominence in the future in addition to the paper-based educational materials. RISCHI del Risk Management In addition to assessing the effectiveness of risk minimisation measures in managing safety concerns, it is also important to monitor if the risk minimisation intervention may have had unintended (negative) consequences relevant to the public health question under consideration, either in the short and/or long term. Examples of unintended consequences may include undue burden on the healthcare system, or discontinuation of a product even if its risk-benefit balance remains positive. Creazione di dati confondenti che semineranno pregiudizi, in un ambiente fortemente emotivo Focalizzare l attenzione sui rischi pianificati e ignorare gli eventi inattesi Sforzarsi per una prova scientifica dove il ragionevole sospetto e la percezione del rischio sono fattori importanti di valutazione No bacchette magiche, ma sforzi continui e sistematici 12 6