C.I. di Metodologia clinica I metodi per la misura della prognosi Obiettivo Conoscere ed utilizzare i principali strumenti per identificare i fattori di rischio e i fattori prognostici 1 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 I metodi per la misura della prognosi Alla fine di questa lezione dovreste essere in grado di: Interpretare il significato dei principali modelli prognostici 2 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 1
La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Dipende dalle caratteristiche del paziente (cliniche e non cliniche) Queste informazioni possono essere combinate insieme per determinare un profilo di rischio dell individuo (approccio multivariato) 3 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 La prognosi: quali domande? Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? 4 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 2
Il CLIP score per l epatocarcinoma 0 1 2 Child-Pugh A B C Tumor morphology Uninodular and size 50% Multinodular and size 50% Massive or size > 50% αfp (ng/ml) < 400 400 VPT No Yes The Clip Investigators, Hepatology 1998 5 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Il CLIP score per l epatocarcinoma 1,00 Probability of survival 0,75 0,50 0,25 score 3 score 2 score 1 score 0 score 4 0,00 scores 5-6 0 12 24 36 48 60 Months 6 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 3
L indice di APGAR per la vitalità del neonato Parametro 0 punti 1 punto 2 punti Battito cardiaco assente < 100 bpm > 100 bpm Respirazione Tono Muscolare Riflessi (risposta al catetere nasofaringeo) Colore della pelle assente assente (atonia) debole o irregolare flessione accennata vigorosa con pianto movimenti attivi assente scarsa starnuto, pianto vivace, tosse cianotico o pallido estremità cianotiche normale 7 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Rischio cardiovascolare (progetto CUORE) 8 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 4
La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Qual è il migliore fra strumenti diversi? 9 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Indici prognostici per l epatocarcinoma BCLC AJCC Child- Pugh Okuda CLIP GRECH CLIP VISUM CUPI Tokio 1973 1985 1998 1999 2000 2001 2002 2005 10 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 5
La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Qual è il migliore fra strumenti diversi? Quanto bene viene predetta la prognosi? 11 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Quanto è accurata la prognosi? In che misura l indice prognostico separa i soggetti con differenti profili di rischio (Discriminazione)? Quanto sono vicine probabilità predetta e eventi realmente osservati (Calibrazione)? Quanto è accurata la predizione prognostica in una popolazione diversa di pazienti (Generalizzabilità)? 12 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 6
Confronto di 4 modelli prognostici: AUC (c-index) Overall survival Recurrence free survival Kattan 0.706 (0.681, 0.731) 0.807 (0.777, 0.835) UISS 0.683 (0.661, 0.705) 0.782 (0.752, 0.812) Yaycioglu 0.589 (0.566, 0.611) 0.651 (0.609, 0.691) Cindolo 0.615 (0.592, 0.636) 0.672 (0.640, 0.704) Discriminazione 13 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Nomogramma di Kattan: calibrazione 1.0 0.9 Underestimate RFS Actual Probability of 5-year 0.8 0.7 0.6 0.5 Overestimate RFS 0.4 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Predicted Probability of 5-year RFS Quintiles of predicted probabilities Calibrazione 14 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 7
1,00 Probability of survival 0,75 0,50 0,25 score 3 score 2 score 1 score 0 score 4 scores 5-6 0,00 0 12 24 36 48 60 Months Generalizzabilità 15 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Come scegliere qual è il migliore fra strumenti diversi? Quanto bene viene predetta la prognosi? Quali sono le informazioni più importanti per la prognosi? Vale la pena effettuare procedure più costose o più invasive? 16 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 8
C=0.82 C=0.80 L aggiunta dei biomarcatori ai fattori di rischio convenzionali comportava solo un lieve incremento nella capacità di classificare il rischio 17 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Come scegliere qual è il migliore fra strumenti diversi? Quanto bene viene predetta la prognosi? Quali sono le informazioni più importanti per la prognosi? Vale la pena effettuare procedure più costose o più invasive? Sapere che una persona ha una particolare caratteristica cambia la scelta terapeutica (fattore predittivo)? 18 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 9
Percentuale di recidive in relazione al trattamento e allo stato linfonodale Controllo Tamoxifene N+ 49,8 N- 32,4 RRR 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo Lo stato linfonodale è un forte fattore prognostico 19 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Percentuale di recidive in relazione al trattamento e allo stato linfonodale Controllo Tamoxifene RRR N+ 49,8 36,0 43 (5) N- 32,4 18,6 49 (6) 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo Tamoxifene Lo stato linfonodale non è un fattore predittivo Il trattamento è efficace sia negli N+ che negli N- 20 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 10
Percentuale di recidive in relazione al trattamento e ai recettori per l estrogeno Controllo Tamoxifene ER+ 38,2 ER-- 44,1 RRR 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo La positività agli estrogeni è un modesto fattore prognostico 21 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Percentuale di recidive in relazione al trattamento e ai recettori per l estrogeno Controllo Tamoxifene RRR ER+ 38,2 23,3 50 (4) ER- 44,1 42,8 6 (11) 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo Tamoxifene La positività agli estrogeni è un forte fattore predittivo Il trattamento è efficace negli ER+ ma non negli ER- 22 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 11
23 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 La prognosi: come misurarla? Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Il disegno migliore per valutare la prognosi è lo studio di coorte I soggetti studiati sono rappresentativi della popolazione obiettivo, cioè delle persone a rischio di sviluppare l esito? La lunghezza del follow up è adeguata? Sono stati considerati tutti i fattori prognostici potenzialmente rilevanti? L esito utilizzato per valutare la prognosi è clinicamente rilevante? Il numero di eventi è adeguato ( 10 per ogni variabile) 25 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 12
Glicemia in funzione dell età in 106 soggetti con ridotta tolleranza al glucosio Glicemia 120 110 100 90 80 Qual è la retta che descrive meglio la relazione fra età e ridotta tolleranza al glucosio? 70 0 20 40 60 80 Età 26 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Glicemia in funzione dell età in 106 soggetti con ridotta tolleranza al glucosio Glicemia 120 110 100 90 80 70 y ˆ i y i La retta migliore è quella che rende minima la somma degli errori intorno alla retta, cioè la variabilità non spiegata (retta dei minimi quadrati) n i= 1 ( ) 2 ˆ y i y i 0 20 40 60 80 Età glicemia = 86.0 + 0,21 (età) 28 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 13
L analisi multivariata: cos è? I modelli multivariati valutano il contributo di più variabili esplicative (v. indipendenti o covariate) su un singolo endpoint (v. dipendente o di risposta) Y = α + β + + + 1x1 β2x2...βixi...βkxk Consentono di valutare l effetto prognostico indipendente di una covariata, cioè al netto dell azione degli altri fattori prognostici studiati. L effetto proprio di ogni covariata è stimato dal corrispondente coefficiente dell equazione di regressione. 29 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 L obiettivo era identificare le variabili predittive della risposta al trattamento. Le variabili significative (P<0.05) all analisi univariata furono incluse in un modello multivariato di regressione logistica 30 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 14
Per le analisi multivariate abbiamo utilizzato il modello a rischi (hazard) proporzionali di Cox. Sono stati stimati i rischi relativi (hazard ratio) aggiustati per età, anno di osservazione, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, BMI e fumo. Efficacia antipertensiva e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti anziani con ipertensione essenziale lieve-moderata: lo studio ESPORT Journal of Hypertension 2010, 28:2342-2350 Le differenze tra i trattamenti nelle variazioni medie di PAS e PAD sono state valutate utilizzando l analisi della covarianza, con correzione per i valori basali. 31 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 I modelli multivariati: quali? Y = α + β x + + β x +...β x...β x 1 1 2 2 i i k k V. di risposta quantitativa dicotomica tempo alla risposta Modello regressione lineare multipla (analisi della covarianza, ANCOVA) regressione logistica rischi proporzionali di Cox 32 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 15
I modelli multivariati: quali? + β x +...β x...β x 1 1 2 2 i i k k Y = α + β x + I coefficienti misurano la variazione della variabile di risposta associata alla variazione unitaria della variabile esplicativa. Il più comune test d ipotesi è quello sulla verifica dell assenza di relazione tra le due variabili ( H : β = 0) 0 i Coefficienti differenza assoluta log (OR) log (HR) Modello regressione lineare multipla (analisi della covarianza, ANCOVA) regressione logistica rischi proporzionali di Cox 33 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Efficacia antipertensiva e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti anziani con ipertensione essenziale lieve-moderata: lo studio ESPORT Journal of Hypertension 2010, 28:2342-2350 Le differenze tra i trattamenti nelle variazioni medie di PAS e PAD sono state valutate utilizzando l analisi della covarianza, con correzione per i valori basali. V. di risposta PAS 12sett PAS bas (quantitativa) V. esplicative Trattamento PAS basale 34 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 16
L analisi multivariata 35 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 L obiettivo era identificare le variabili predittive della risposta al trattamento. Le variabili significative (P<0.05) all analisi univariata furono incluse in un modello multivariato di regressione logistica V. di risposta Risposta virologica sostenuta (no/si, dicotomica) V. esplicative Trattamento Età Stadio Steatosi γgt 36 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 17
L analisi multivariata 37 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 L obiettivo era identificare le variabili predittive della risposta al trattamento. Le variabili significative (P<0.05) all analisi univariata furono incluse in un modello multivariato di regressione logistica L OR approssima il rischio relativo se il rischio basale è basso (< 10%) 38 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 18
Per le analisi multivariate abbiamo utilizzato il modello a rischi (hazard) proporzionali di Cox. Sono stati stimati i rischi relativi (hazard ratio) aggiustati per età, anno di osservazione, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, BMI e fumo. V. di risposta Tempo alla comparsa di malattia coronarica o ictus V. esplicative Escrezione urinaria di sodio Età, anno di osservazione, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, BMI e fumo 39 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 Modello di Cox 40 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma 20.11.2008 19