TERAPIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON

TERAPIA DELLA MALATTIA DI PARKINSON Maria Guarino Centro Parkinson e Disordini del Movimento Neurologia AOU Policlinico S.Orsola-Malpighi-Bologna Convivere con la Malattia di Parkinson Incontri con i pazienti ed i familiari Sportello Parkinson info@wehelpyou.it

Malattia di Parkinson Seconda malattia neurodegenerativa In Emilia Romagna: 10.000 malati, 400 nuovi casi all anno L incidenza e la prevalenza aumentano con l età Perdita di neuroni dopaminergici della substantia nigra (pars compacta) con riduzione della produzione di dopamina; presenza di corpi di Lewy

Malattia di Parkinson Segni cardinali motori (esordio asimmetrico) Tremore di riposo Bradicinesia Rigidità compromissione dei riflessi posturali risposta alla L-Dopa

Evoluzione della MP

TREMORE Movimento involontario, ritmico di un segmento intorno al proprio asse Presente nel 80%-85% dei Pz (talora tremore interno ) Progredisce più lentamente degli altri sintomi Presente a riposo (4-7 Hz), asimmetrico AAS: si riduce o scompare durante i movimenti; presente durante la marcia AAI: presente in posizione supina o seduta, generalmente scompare in ortostatismo Fluttua spontaneamente; è accentuato dalle situazioni di impegno emotivo, dall attività fisica, da malattie concomitanti Scompare durante il sonno

BRADICINESIA Difficoltà ad iniziare ed eseguire movimenti sequenziali che costituiscono un programma motorio Difficoltà ad eseguire due programmi motori simultaneamente Ipocinesia Bradicinesia Acinesia Freezing

RIGIDITA Aumento involontario del tono muscolare che provoca un aumento della resistenza al movimento passivo E responsabile della postura in flessione del capo, tronco, arti Varia durante la giornata e risente dello stato d animo, fatica, malattie Non necessariamente correlata alla bradicinesia, può essere avvertita come dolenzia Può causare la frozen shoulder ( spalla congelata )

INSTABILITA POSTURALE Appare durante la progressione della malattia ed è un disturbo molto invalidante: può causare cadute e portare alla perdita dell autonomia Deriva dalla combinazione di: Compromissione degli aggiustamenti posturali Perdita dei riflessi posturali Rigidità Acinesia

MALATTIA DI PARKINSON In relazione ai sintomi Forma tremorigena Forma acinetico-rigida Forma mista

Sintomi non motori Sintomi neuropsichiatrici e cognitivi depressione, disturbi del sonno, disturbi cognitivi, ansia, allucinazioni, apatia, fatica Sintomi disautonomici Ipotensione ortostatica (50% dei casi), disturbi sessuali e urinari, eccessiva sudorazione, stipsi Sintomi sensitivi dolore nel 40% dei casi, ma raramente è un problema maggiore - dolore muscolo/scheletrico (rigidità), distonico - dolore centrale : dovuto verosimilmente ad una alterazione del processo di informazione a livello dei circuiti dei gangli della base e del talamo: bruciante, trafittivo -faccia, collo, testa, i genitali, la pelvi, labbra e perfino la lingua.

TERAPIA TERAPIA FARMACOLOGICA TERAPIA FISICA TERAPIA CHIRURGICA TERAPIE SPERIMENTALI

FINALITA DELLA TERAPIA Attualmente solo sintomatica: per correggere i disturbi e migliorare la qualità di vita

Terapia Farmacologica Levo-Dopa (precursore dopamina) Farmaci Dopamino-agonisti

Inibitore delle COMT LEVO-DOPA Inibitore della Dopa Decarbossilasi che riduce la liberazione periferica ed aumenta la concentrazione cerebrale Inibitore delle MAO B Inibitore delle COMT centrali tolcapone

L-DOPA L-Dopa + Carbidopa (Sinemet) Sinemet 100/25 cpr Sinemet 250/25 cpr Sinemet RM 100/25 cpr Sinemet RM 200/50 cpr Generici Carbidopa-Levodopa Teva 25/250 cpr Levodopa-Carbidopa Hexal 100/25 cpr Levodopa-Carbidopa Hexal 200/50 cpr Melevodopa+ Carbidopa (Sirio) Sirio 100/25 cpr eff Sirio 125/12.5 cpr eff Sirio 250/25 cpr eff L-Dopa + Benserazide (Madopar) Madopar 100/25 cps Madopar 100/25 cpr disp Madopar 100/25 RP cpr Madopar 200/50 cpr Entacapone (Comtan) Comtan cpr: efficace solo se associato alla Levodopa Stalevo 50/12.5/200 cpr Stalevo 75/25/200 Stalevo 100/25/200 cpr Stalevo 125/25/200 Stalevo 150/37.5/200 Stalevo 200/50/200 L-Dopa+Carbidopa+ Entacapone (Stalevo)

Dopaminoagonisti Classe di farmaci capace di stimolare direttamente i recettori per la dopamina post-sinaptici, in virtù della presenza nella configurazione molecolare di una parte chimicamente simile alla dopamina Non necessitano di conversione metabolica a dopamina a differenza della Levodopa Hanno una specificità per i sottotipi recettoriali dopaminergici D 2 /D 3 Hanno una lunga emivita (specialmente le formulazioni a lento rilascio) che si traduce in una stimolazione continua del recettore dopaminergico, rispetto alla levodopa

D3 DOPAMINO AGONOSTI

Dopaminoagonisti PRINCIPIO ATTIVO NOME COMMERCIALE Ergot-derivati bromocriptina Parlodel cps pergolide Nopar cpr cabergolina Cabaser cpr Non ergot-derivati ropinirolo Requip RP cpr pramipexolo Mirapexin RP cpr rotigotina Neupro cerotto apomorfina Apofin fl, penject

COMPLICANZE MOTORIE CORRELATE ALLA TERAPIA Circa il 40% dei pazienti che iniziano la LD in monoterapia, dopo 5 anni presentano complicanze motorie Generalmente in stretta relazione temporale con l assunzione delle dosi dei farmaci La quantità di LD giornaliera è il fattore di rischio più associato alla comparsa di discinesie (necessità di usare la dose minima efficace di LD) L uso dei Dopaminoagonisti riduce significativamente la comparsa di complicanze motorie ed in genere i pazienti necessitano di aggiungere LD per un migliore controllo dei sintomi motori dopo 3-5 anni.

Complicanze motorie FLUTTUAZIONI MOTORIE Aumento della latenza dell effetto terapeutico Deterioramento di fine-dose (wearing-off): riaffiorare dei sintomi e segni parkinsoniani al termine dell effetto della dose del farmaco On-Off : improvviso e brusco passaggio da una condizione di buona motricità a quella parkinsoniana DISCINESIE Movimenti involontari, che si possono manifestare in tutti i segmenti corporei - Vario tipo: coreiche, distoniche, ballistiche; generalmente miste, (dolorose-distoniche) - Generalmente prevalenti nel lato dove è iniziata la malattia

Complicanze motorie: patogenesi 1. Cause periferiche: ritardato svuotamento gastrico, competizione della LD con le proteine della dieta e con gli AA a catena lunga 2. Fattori presinaptici: progressiva degenerazione delle terminazioni nigrostriatali e riduzione dello storage di dopamina 3. Fattori postsinaptici: Modificazioni del pattern di liberazione tonica della dopamina a livello dello striato Stimolazione dopaminergica intermittente Stimolazione dopaminergica continua sarebbe auspicabile Con farmaci a lunga emivita sia con Levodopa che i dopaminoagonisti

Emergence of non-motor symptoms often the first sign of wearing-off Sensory disorders Autonomic dysfunction Gastrointestinal disorders Non-motor symptoms Neuropsychiatric disorders e.g. psychosis, depression, anxiety and dementia Sleep disorders Urologic disorders Adler, 2005 Orthostatic hypotension 22

Terapia L- DOPA Più efficace sui sintomi motori Possibili problemi di assorbimento (cibo) Maggiori effetti avversi a lungo termine DOPAMINOAGONISTI Meno efficaci, ma possibile anche monoterapia per anni Non interferenza dei pasti Maggiori effetti avversi specie vegetativi e psichiatrici, particolarmente sopra i 65-70 a; necessaria titolazione lenta

Cochrane Library 2009 Bilancio rischi-benefici

Il trattamento ideale della fase iniziale Efficacia sui sintomi motori Efficacia di lunga durata Prevenzione di Fluttuazioni e Discinesie Azione su sintomi non motori Facile titolazione Costo contenuto Buona tollerabilità Neuroprotezione?

Ogni paziente necessita di un trattamento personalizzato Si deve considerare: - stile di vita del paziente (richiesta funzionale) - età di esordio, co-morbidità (condizioni cognitive) - le preferenze del paziente dopo averlo informato sui benefici e svantaggi a breve e a lungo termine - stabilire con il paziente gli obiettivi del trattamento

Obiettivi terapeutici 1. Il massimo effetto sintomatico possibile (ALL and NOW)? 2. Migliorare anche se non in modo ottimale i sintomi motori cercando di prevenire le complicanze motorie? 3. Evitare gli effetti collaterali dei DA e correre il rischio di favorire la comparsa delle complicanze motorie?

Possibili strategie: il paziente giovane Prospettiva di una lunga storia terapeutica Bassa presenza di co-morbidit morbidità Elevato rischio di complicazioni a lungo termine Aumentata responsabilità del paziente Strategie di risparmio della levodopa Iniziare monoterapia con dopaminoagonisti

Possibili strategie: il paziente anziano Più breve aspettativa di vita Più basso rischio di complicazioni a lungo termine Più elevata probabilità di comorbidità Iniziare monoterapia con Levodopa

Efficacia dei farmaci dopaminergici sui sintomi non-motori Levodopa Dopaminoagonisti Depressione Cognitività Restless Disturbi Sonno Freezing Non testato Rilascio immediato: + Effetto per breve periodo Rilascio prolungato: + Non effetto Possibile per pramipexolo e rotigotina Non conosciuto Pramipexolo/Ropirinolo/Rotigot ina: + Frammentazione sonno: Pramipexolo/Ropirinolo/ Rotigotina: + Non effetto, possibile peggioramento

Necessaria collaborazione tra Paziente e Medico Necessario associare altre terapie a quella farmacologica: terapia fisica, dieta Necessario approccio multidisciplinare

Fase avanzata: strategie terapeutiche Infusione s.c. apomorfina Deep Brain Stimulation Nucleo subtalamico - Globo Pallido interno Infusione intradigiunale di levodopa-carbidopa

MP fase in fase avanzata Obiettivi del trattamento Gestione complicanze non motorie Gestione effetti collaterali dei farmaci Miglioramento qualità della vita

Infusione s.c. continua di apomorfina Complicanze Ipotensione posturale (6%) Disturbi psichici (18%) Noduli sottocutanei (70%) Sonnolenza diurna (23%) Anemia emolitica (6%)

DBS nucleo subtalamico Dallo stimolatore partono gli impulsi che raggiungono l elettrodo posto nel subtalamo. Lo stimolatore viene collocato in una tasca sotto la clavicola. Il paziente ha la possibilità di accendere o di spegnere lo stimolatore con un piccolo dispositivo portatile simile ad un telecomando

Criteri generali per la DBS nella MdP Criteri di inclusione Diagnosi di MdP idiopatico (Brain Bank Criteria) Durata minima di malattia 5 anni Responsività alla levodopa Assenza di segni atipici (no malattia a corpi di Lewy, atrofia multisistemica, paralisi sovranucleare) Criteri di esclusione Alterazioni cognitive, disturbi del comportamento o malattie psichiatriche gravi Controindicazioni neurochirurgiche Terapia anticoagulante o coagulopatie Trattamenti immunosoppressivi Controindicazioni neuroradiologiche (atrofia cerebrale grave, lesioni della materia bianca estese, lesioni focali dei gangli della base) Problematiche mediche significative Controindicazioni generali alla chirurgia Età: attenzione per età > 70 anni

Among 641 patients only 10 (1.6%) fulfilled strict inclusion criteria

Complicanze DBS Non frequenti - Emorragia cerebrale - infezioni che possono parassitare le protesi - Rotture meccaniche o malfunzionamento elettronico delle protesi - Spegnimento dello stimolatore se esposto a forti campi elettromagnetici - Necessità di sostituire periodicamente il generatore (ogni 5 aa) - i costi: l apparecchiatura necessaria per la DBS è costosa, la lesione non lo è. Dopo la DBS possono persistere alcuni problemi motori: - persistenza del freezing e start hesitation - regressione non completa delle fluttuazioni motorie (anche se notevolmente ridotte) - parziale persistenza delle discinesie - distonie di fase on, controllabili con la modifica dei parametri di stimolazione o con la tossina botulinica

Infusione intradigiunale di levodopacarbidopa DUODOPA Sospensione in gel che permette di ottenere alte concentrazioni di farmaco (100 ml: levodopa 2000 mg+carbidopa 500 mg/ml; 1 ml=20 mg) Periodo test (sondino naso-intestinale per 3-5 giorni): titolazione della dose, valutazione risposta clinica, valutazione compliance Terapia permanente (PEG): monoterapia (12-16 ore/die) con dose di infusione (ml/ora), dose del mattino, dosi extra da 2 mg

Sistema di infusione (11/20) Rimozione accidentale della sonda 11/20(55%) Ostruzione catetere infusionale 1/20 (5%) Incarceramento sonda digiunale 1/20 (5%) Dislocamento accidentale del sondino dal duodeno nello stomaco 2/20 (10%) Malfunzionamento 1/20 (5%) Buried Bumped Syndrome 1/20 (5%) Farmaco correlate (1/20) Psicosi 1/20 (5%) Procedura chirurgica (3/20) Infezione, infiammazione 3/20 (15%) Altre complicanze (4/20) Complicanze DUODOPA Calo ponderale 3/20 (15%) Occlusione intestinale Neuropatie periferiche acute o croniche ( B12 o infezione da CJ) ) 1/20 (5%)

Pazienti giovani Device STN-DBS più accettabile e con minore necessità di management Device STN-DBS compatibile con uno stile di vita quasi normale Consigliabile STN-DBS se il paziente accetta il rischio chirurgico (fondamentale la decisione condivisa con il paziente analizzando gli aspetti positivi e negativi di ciascuna procedura con un team multidisciplinare) Età >70 anni STN-DBS: Minor beneficio Rischio di decadimento cognitivo Frequente sviluppo di sintomi assiali non responsivi Consigliabile terapia con DUODOPA CNS Spectr april 2008; 13(7):4

Nuove terapie Terapie farmacologiche In corso sperimentazioni con nuovi farmaci sintomatici e Levodopa transdermica, farmaci per ridurre le discinesie Terapia genica per prevenire la morte delle cellule nervose e per promuoverne la rigenerazione (studi su pazienti con MP avanzato con infusione chirurgica di acido glutammico decarbossilasi, GABA nel subtalamo): promettente Terapia con cellule staminali Si possono differenziare in vari tipi di cellule ad esempio cerebrali e potrebbero essere usate per riparare le cellule cerebrali degenerate