PROF. ANTONIO CAPURSO

1 CONGRESSO REGIONALE SIMG - PUGLIA Bari, 1 Febbraio 2008 LE STATINE NELLA GESTIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE: SONO REALMENTE INTERCAMBIABILI O ESISTONO SPECIFICITA D USO? PROF. ANTONIO CAPURSO Cattedra di Geriatria e Gerontologia Università degli Studi di Bari

STATINE

Inhibition of HMG-CoA Reductase in Human Catalytic Domain Three determinations, IC 50 (nm) with 95% confidence limits IC 50 (nm) (log scale) 10 Rosuva 5.4 Atorva 8.2 Ceriva* 10.0 Simva* 11.2 Fluva** 27.6 Prava ** 44.1 100 Significance of difference from rosuva, * p<0.05, ** p<0.001

JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496

ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496

ATP III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496 ATP III Circulation 2004; Vol 110: 227-239 New LDL Goal (mg/dl) <70 <100 <160

hps heart protection study American Heart Association Scientific Sessions Anaheim, 13 Novembre 2001

Lancet. 2002;360:23-33 Differenze medie di LDL rispetto al basale Colesterolo LDL (mg/dl) al basale SIMVASTATINA (10.269) PLACEBO (10.267) Differenza sull LDL 116 mg/dl 116 135 135 mg/dl TUTTI I PAZIENTI 69 104-35 ± 0.8 86 123-37 ± 1.2 104 143-39 ± 1.2 90 127-37 ± 1.2-25%

SIMVASTATINA: eventi vascolari maggiori EVENTI VASCOLARI Coronarici maggiori Tutti gli ictus Rivascolarizzazioni TUTTI I PRECEDENTI SIMVA PLACEBO Rischio relativo IC 95% (10.269) (10.267) SIMVA meglio SIMVA peggio 898 1212 444 585 24% SE 3 939 1205 riduzione 2.033 2.585 (2P<0.00001) (19.8%) (25.2%) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Lancet. 2002;360:23-33

LIPIDI SIMVA PLACEBO Rischio relativo IC 95% AL BASALE (10269) (10267) SIMVA meglio SIMVA peggio Colesterolo LDL (mg/dl) 116 mg/dl 598(17.6%) 756(22.2%) 116 135 484(19.0%) 646(25.7%) 135 mg/dl 951(22.0%) 1183(27.2%) 24% SE 3 Colesterolo totale (mg/dl) riduzione 193 mg/dl 360(17.7%) 472(23.1%) (2P<0.00001) 193 323 744(18.9%) 964(24.5%) 323 mg/dl 929(21.6%) 1149(26.8%) TUTTI I PAZIENTI SIMVASTATINA Eventi vascolari maggiori per livelli di LDL e CT 2.033(19.8%) 2.585(25.2%) Lancet. 2002;360:23-33 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

BMJ 2003; 326: 1423 QUANTIFYING EFFECT OF STATINS ON LOW DENSITY LIPOPROTEIEN CHOLESTEROL, ISCHAEMIC HEART DISEASE, AND STROKE: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS MR Law, NJ Wald, AR Rudnicka 1) Meta-analisi di 164 trials randomizzati a breve termine di 6 statine contro placebo per valutare la riduzione del rischio CHD per riduzionedi 1 mmol/l di colesterolo 1) Meta-analisi di 58 trials randomizzati di 6 statine per valutare la riduzione degli eventi CHD in proporzione alla entità della riduzione del LDL-colesterolo

% risk reduction IHD RISK REDUCTION FOR 1 mmol/l REDUCTION OF LDL-CHOLESTEROL 33% O O 36% 30 20 11% 24% O 10 O 1 2 3-5 years treatment thereafter Law MR et al BMJ 2003; 326: 1423

% events reduction IHD % EVENT REDUCTION BY LDL-CHOLESTEROL REDUCTION 60 51% O 61% O 40 20 20% O 31% O 0.5 1.0 1.6 LDL-cholesterol reduction Law MR et al BMJ 2003; 326: 1423 1.8 mmol/l

REDUCTION (%) IN RISK OF ISCHAEMIC HEART DISEASE (RELATIVE ODDS REDUCTION) In 49 randomised trials according to number of years in trial at time of event and reduction in LDL cholesterol concentration Year in trial 1 and 2nd LDL cholesterol reduction (mg/dl) 7,5 26* 6 30-53 ⁰ 19 > 55 + 33 P value 0.015 3, 4 and 5th 19 31 50 <0.001 6 or more 21 30 52 0.026 * 21 trials, mean reduction 0.5 mmol/l; 0 24 trials, mean reduction 1.0 mmol/l; + 5 trials, mean reduction >1..6 mmol/l BMJ 2003; 326:1-7

CHE PERCENTUALE DI RIDUZIONE DEL C-LDL È NECESSARIA PER RAGGIUNGERE IL TARGET? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL Target C-LDL < 100 Target C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 45-50% 160-180 40-45% 140-160 30-40% 120-140 20-30% C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 > 50% 160-180 > 50% 140-160 > 50% 120-140 40-50% 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110:227-239 2. Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; 2130-2139 3. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo http://www.sisa.it/filez/_download_%20-%2080%20- %download.pdf

CHE PERCENTUALE DI RIDUZIONE DEL C-LDL È NECESSARIA PER RAGGIUNGERE IL TARGET? % di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target (1) -20-25 -30-35 -40-45 -50-55 -60 Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Prima linea Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea 1. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo http://www.sisa.it/filez/_download_%20-%2080%20-%download.pdf

CHE PERCENTUALE DI RIDUZIONE DEL C-LDL È NECESSARIA PER RAGGIUNGERE IL TARGET? %di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target (1) -20-25 -30-35 -40-45 -50-55 -60 Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Prima linea Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea 1. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo http://www.sisa.it/filez/_download_%20-%2080%20-%download.pdf

% Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con Statine Dati Umbria 1997-2000 100 90 80 70 60 Curva ideale Curva reale 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Durata di trattamento (in mesi completati) R. Da Cas

Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con statine 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1/2 1/3 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 3 Dati Umbria 1997-2000 R. Da Cas. Durata di trattamento (in mesi completati)

Colesterolo e Statine: The lower, the better

PROVE-IT

Trial PROVE-IT Pazienti 4162 Età 58+11 Patologia infarto, angina Follow up (mesi) 24 (18-36) Colesterolo totale <240 mg/dl Colesterolo tot. medio 180 mg/dl Colesterolo LDL medio 106 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg - 10% - 45% 95 mg/dl 62 mg/dl

Trial PROVE-IT Hazard Ratio -16% Cannon CP et al NEJM 2004; 350: 1495-1504

PROVE IT sottoanalisi: benefici significativi con Atorvastatina già nei primi 180 giorni Hazard ratios totale per endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Censoring time 30 giorni Hazard ratio (95% CI) Riduzione rischio (%) Tasso di eventi(%) Atorvastatina Pravastatina 17 1.9 2.2 90 giorni 18 6.3 7.7 180 giorni 14 12.2 14.1 Fine del follow-up (~ 2 anni) 16 22.4 26.3 0.50 0.75 1.0 1.25 1.50 Atorvastatina 80 mg migliore Pravastatina 40 mg migliore Adattato da Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.

Colesterolemia LDL raggiunta (mg/dl) Incidenza dell end point primario ed LDL-C on trial nel braccio di trattamento aggressivo di Prove-IT Rapporto di rischio >80-100 Riferimento >60-80 0,80 (0,59-1,07) >40-60 0,67 (0,50 0,92) 40 0,61 (0,40 0,91) 0 1 2 Più basso migliore Più alto migliore Rapporto di rischio dell end point primario per livelli di colesterolemia LDL raggiunti con il trattamento tra 80 e 100 mg/dl (aggiustato per età, sesso, valori basali di colesterolemia LDL, diabete mellito e pregresso IMA) Wiviott et al, JACC, 2005

TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435

TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435 Pazienti 10.001 Età 35 75 anni Patologia infarto, angina Follow up medio 4.9 anni Colesterolo tot. medio 175 + 24 mg/dl Colesterolo LDL medio 98 mg/dl Atorvastatina Atorvastatina 10 mg 80 mg 0 % - 20 % 101 mg/dl 77 mg/dl

J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435

Taylor AJ et al Circulation 2002; 106: 2055-2060

Trial ARBITER Pazienti 161 Età media 60 anni Patologia carotidea (CIMT) Follow up 12 mesi Colesterolo tot. medio 232 mg/dl Colesterolo LDL medio 150 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg - 35% - 50% 110 mg/dl 76 mg/dl

Taylor AJ et al Circulation 2002; 106: 2055-2060

JAMA 2004; 291: 1071-1080 Trial REVERSAL

Trial REVERSAL Pazienti 502 Età 30-75 anni Patologia coronaropatia Follow up 18 mesi Colesterolo tot. medio 232 mg/dl Colesterolo LDL medio 150 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg - 26% - 48% 110 mg/dl 79 mg/dl

REVERSAL. Modificazioni del volume dell ateroma Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg Volume dell ateroma mm 2 Baseline 168 161 Follow up 180 160 Volume dell aterome % Baseline 40 38 Follow up 41 38 Variazione nominale 1.6 0.2 Vol. ateroma 10 mm (mm 2 ) Baseline 69 67 Follow up 67 63 Cambiamento - 1.2-4.2

REVERSAL. Riduzione del volume dell ateroma (mm 3 ) in funzione della riduzione del colesterolo-ldl

EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE Proliferazione e migrazione Secrez. metalloproteinasi Incorporaz. di colesterolo Tissue factor MACROFAGI C. MUSC. LISCE Apoptosi Proliferazione e migrazione Espressione di c-fos e c-jun PDGF TGF- I Proteine ras e rho Attività ACE STATINE Adesione Aggregazione PIASTRINE ENDOTELIO enos tpa PAI-I Tissue factor Endotelina

LA TERAPIA CON STATINE Deve essere 1) aggressiva 2) di lunga durata

ASAP Study Design Patient Population B-mode US B-mode US B-mode US FH LDL-C >212mg/dl TG <400mg/dl Primary Efficacy Parameter Change in carotid and femoral IMT 326 Patients Atorvastatin 80mg Simvastatin 40mg 2 Years Primary Endpoint Patients are initiated on atorvastatin 40mg or simvastatin 20mg doses are doubled at week 4

Change (mm) Mean Change in Carotid IMT 0.04 0.03 0.02 Atorvastatin Simvastatin 0.036** 0.01 0.005 0-0.01-0.02-0.03-0.04-0.027-0.031* 1 Year 2 Years (+ Cholestyramine in 4/160 patients) (+ Cholestyramine in 25/165 patients) Mean change in all segments combined, intent-to-treat population (N=325) * P=0.0016 vs. baseline; P=0.0001 vs. simvastatin; **P=0.0001 vs. baseline

J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435

SM Grundy et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1329

Patti G et al JACC 2007; 12: 1272-78

ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49: 1272-8 SCOPO DELLO STUDIO: In pazienti con sindrome coronarica acuta non- ST (MI o angina), sottoposti ad angioplastica: valutare l effetto del pre-trattamento con atorvastatina: 80 mg (12 ore prima) + 40 mg (2 ore prima).

ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49: 1272-8

ARMIDA-ACS TRIAL Secondary end points JACC 2007; 49: 1272-8

LA TERAPIA CON STATINE Deve essere tempestiva aggressiva duratura

Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL TARGET C-LDL < 100 TARGET C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 45-50% 160-180 40-45% 140-160 30-40% 120-140 20-30% 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110:227-239 2. Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; 2130-2139 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 > 50% 160-180 > 50% 140-160 > 50% 120-140 40-50% 3. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

LA TERAPIA CON STATINE Durata Aggressività Tempestività

MIRACL Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Atorvastatin 80 mg versus placebo Razionale - Somministrazione precoce di atorvastatina (24-96 ore) - Durata dello studio: 16 settimane - No. pazienti : 3086 - End points primari combinati: morte, M.I. non fatale, arresto cardiaco con resuscitazione, episodi ischemici recidivanti Risultati - LDL-Cholesterol 123 mg/dl 72 mg/dl - End points primari combinati: - 16% - Episodi ischemici ricorrenti: - 26% - Stroke - 50%

Incidenza (%) MIRACL: stroke fatale o non fatale 2 1.5 Placebo 1.6% 1 0.5 0 Atorvastatina Rischio Relativo = 0.50 p=0.045 0 4 8 12 16 settimane Modificata da Schwartz JAMA 2001;285:1711-1718 0.8%

EARLY STATIN TREATMENT FOLLOWING ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND 1-YEAR SURVIVAL U. Stenestrand et al. JAMA 2001; 285:430-436 Prospective cohort study, 1 year mortality 58 Swedish coronary units 5528 pts receiving statins 14071 pts not receiving statins Statins given before discharge Relative risk in statin : 0.75% Conclusions: early initiation of statin treatment in patients with AMI is associated with reduced 1-year mortality

Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70 LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110:227-239 180-200 45-50% 160-180 40-45% 140-160 30-40% 120-140 20-30% 2. Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; 2130-2139 LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 180-200 > 50% 160-180 140-160 > 50% > 50% 3. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo http://www.sisa.it/filez/_download_%20-%2080%20-%download.pdf 120-40-50%

ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49: 1272-8 END POINTS: Primary end points MACE (Major Adverse Cardiovascular Events): (Death, M.I., Target vessel revascularization) Secondary end points Any post-procedural increase 1-3 times above upper normal limits of: creatin kinase-mb, troponin-i, myoglobin, CRP levels

ARMIDA-ACS TRIAL STUDY DESIGN JACC 2007; 49: 1272-8

ARMIDA-ACS TRIAL ODDS RATIOS FOR 30 DAYS MACE JACC 2007; 49: 1272-8

ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49: 1272-8

Lancet 2002; 360: 1903-1913

Lawes C et al Stroke 2004; 35: 1024-1033 Meta-analisi di 40 studi prospettici di coorte 188.000 partecipanti, 6800 strokes 10 mmhg di riduzione di pressione sistolica 30% riduzione del RR di stroke (60-80 anni) Tale riduzione del RR è lineare sino a valori di 115/75

Terapia anti-ipertensiva INFARTO MIOCARDICO STROKE Terapia con statine?

n

LE PREMESSE DELLO STUDIO ASCOT Una metanalisi di 17 studi per un totale di 47.000 pazienti trattati con vari ipotensivi rispetto al placebo ha dimostrato che una riduzione della PAD di 5-6 mmhg e della PAS di 10-12 mmhg per 5 anni riduce il rischio di stroke del 38% mentre riduce il rischio di CHD soltanto del 16%, invece dell atteso 20-25% Collins R, Peto R Antihypertensive drug therapy: effects on stroke and CHD. Swales JD: Textbook of hypertension. Blackwell Sci 1994. p1156

Lo Studio ASCOT 18.000 pazienti R = Randomizzati R 9000 -bloccante ± diuretico 9000 CA ± ACE 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) + 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 500 ipocolesterol emizzante in aperto 4500 4500 500 ipocolesterol emizzante in aperto R R 2250 statina 2250 placebo 8000 ipocolesterolemizzante in aperto 2250 placebo 2250 statina Numeri target dei pazienti. CT: colesterolo totale Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.

B. Dahlof et al Lancet 2005; 366: 895-906

Cumulative Incidence (%) ENDPOINT PRIMARIO: IM fatale e non fatale 4 Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events 154 3 2 36% reduction 1 0 HR = 0.64 (0.50-0.83) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Years p=0.0005 Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, et al, - Lancet. 2003;361:1149-58

Cumulative Incidence (%) ENDPOINT SECONDARIO: Ictus fatale e non-fatale 3 Atorvastatin 10 mg Number of events 89 Placebo Number of events 121 2 27% reduction 1 HR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Years Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Lo Studio ASCOT 18.000 pazienti R = Randomizzati R 9000 -bloccante ± diuretico 9000 CA ± ACE 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) + 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 500 ipocolesterol emizzante in aperto 4500 4500 500 ipocolesterol emizzante in aperto R R 2250 statina 2250 placebo 8000 ipocolesterolemizzante in aperto 2250 placebo 2250 statina Numeri target dei pazienti. CT: colesterolo totale Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.

ASCOT-LLA: Endpoint Primario (IM non fatale e CHD fatale) Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

Lo Studio ASCOT 18.000 pazienti R = Randomizzati R 9000 -bloccante ± diuretico 9000 CA ± ACE 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) + 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 500 ipocolesterol emizzante in aperto 4500 4500 500 ipocolesterol emizzante in aperto R R 2250 statina 2250 placebo 8000 ipocolesterolemizzante in aperto 2250 placebo 2250 statina Numeri target dei pazienti. CT: colesterolo totale Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.

ASCOT-LLA: Endpoint Primario (IM non fatale e CHD fatale) Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT: BPLA and LLA combined: Insight into optimal CV prevention (2) Endpoint Rates / 1000 patient years Amlodipine perindopril + atorvastatin Atenolol thiazide + placebo Relative risk reduction Non-fatal MI and fatal CHD 4.8 9.2 48% Fatal and non-fatal stroke 4.6 8.2 44%

SINERGIA FRA STATINA E CALCIO ANTAGONISTA EFFETTO Effetto sinergico della statina con il Caantagonista sul doppio strato lipidico delle membrane delle cellule muscolari lisce. La statina indurrebbe il recupero della funzionalità dei canali del calcio di tipo L, persa durante l attivazione proinfiammatoria della SMC

colesterolo ACE inib. sartani statine Ipertens. art

Circulation 1999; 100: 2131-2134

Effetti differenziali della stimolazione dei recettori AT 1 e AT 2 da parte ell Angiotensina II Recettori AT1 Recettori AT2 Vasocostrizione Regolazione di: Secrez. Aldosterone Sviluppo tissutale fetale Secrez. Vasopressina Crescita e prolif. cellul. Produz. Renale di Renina Compos. matrice extrac. Riassorbimento tubul. Na Differenziazione cellulare Ipertrofia cardiaca Apoptosi Proliferaz. SMC vasale Rimodellamento ventric. Attività noradrenergica perif. sinistro post-infarto Formaz. matrice cellulare Rigeneraz. neuronale Flusso sanguigno renale Vasodilatazione

Concentrazione dei recettori AT1 in normocolesterolemici ed ipercolesterolemici G. Nickenig et al Circulation 1999; 100: 2131 Concentrazione dei recettori AT1 in ipercolesterolemici prima e dopo terapia con statine

G. Nickenig et al Circulation 1999; 100: 2131-2134

IL RISCHIO CARDIO-CEREBRO-VASCOLARE NEL SOGGETTO ANZIANO CONCLUSIONI 1) Nell anziano, la terapia con statine produce gli stessi benefici che produce nel soggetto giovane; 2) Anche nell anziano, come nel soggetto giovane, il problema non è più il colesterolo elevato, bensì il rischio globale elevato; 3) Nell anziano, il profilo del rischio si modifica, passando da un profilo cardiovascolare ad un profilo cerebrovascolare (stroke). CATTEDRA DI GERIATRIA - BARI

2006; 335: 549-559

SPARCL NEJM 2006; 355: 549

SPARCL NEJM 2006; 355: 549

EFFETTO DELLE STATINE SUI VASI CEREBRALI ARTERIA CAPILLARE

DISFUNZIONE ENDOTELIALE Aumento di NO e del circolo cerebrale FISSURAZIONE DELLE PLACCHE Stabilizzazione delle placche vulnerabili STATINE E CEREBRO-VASCULOPATIA PROTEZIONE DALLO STROKE Riduzione di ateroemboli dal ventricolo sin. e dall aorta EMBOLIZZ. ATEROTROMBOTICA Rallentamento progressione delle placche PROGRESSIONE PLACCHE

Prevention of Stroke

STATINE: Quanto e Quando

GLI EQUIVALENTI DI RISCHIO CHD (CHD risk equivalents) 1) ALTRE FORME DI ATEROSCLEROSI: - ARTERIOPATIA PERIFERICA - ANEURISMA DELL AORTA ADDOMINALE, - PLACCHE CAROTIDEE 2) DIABETE NCEP ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496 3) PIU FATTORI DI RISCHIO CHE DETERMINANO UN RISCHIO GLOBALE >20% A 10 ANNI

PROVE-IT

Trial PROVE-IT Pazienti 4162 Età 58+11 Patologia infarto, angina Follow up (mesi) 24 (18-36) Colesterolo totale <240 mg/dl Colesterolo tot. medio 180 mg/dl Colesterolo LDL medio 106 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg 95 mg/dl 62 mg/dl

Trial PROVE-IT Hazard Ratio -16% Cannon CP et al NEJM 2004; 350: 1495-1504

GESTIONE CLINICA DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE E DEL DOLORE NEUROPATICO NEL PAZIENTE DIABETICO Sorrento, 4-6 ottobre 2007 DALL EBM ALLE GUIDELEINES DELLA PRATICA CLINICA: QUANTO SIAMO LONTANI DAL GOLD STANDARD PROF. ANTONIO CAPURSO Cattedra di Geriatria e Gerontologia Università degli Studi di Bari

Riduzione di differenti end-point nei trials con statine. Meta-analisi di 90.056 pazienti da 14 studi randomizzati controllati Endpoint Eventi (%) RR (IC) Trattamento (n=45.054) Controllo (n=45.002) IM non fatale 2.001 (4,4%) 2.769 (6,2%) 0,74 (0,70-0,79) Morte per malattia coronarica 1.548 (3,4%) 1.960 (4,4%) 0,81 (0,75-0,87) Qualsiasi evento coronarico maggiore 3.337 (7,4%) 4.420 (9,8%) 0,77 (0,74-0,80) By-pass aorto coronarico 713 (1,6%) 1.006 (2,2%) 0,75 (0,69-0,82) Angioplastica coronarica 510 (1,1%) 658 (1,5%) 0,79 (0,69-0,90) Non specificato 1.397 (3,1%) 1.770 (3,9%) 0,76 (0,69-0,84) Qualsiasi rivascolarizz. coronarica 2.620 (5,8%) 3.434 (7,6%) 0,76 (0,73-0,80) Ictus emorragico 105 (0,2%) 99 (0,2%) 1,05 (0,78-1,41) Presunto ictus ischemico 1.235 (2,8%) 1.518 (3,4%) 0,81 (0,74-0,89) Qualsiasi ictus 1.340 (3,0%) 1.617 (3,7%) 0,83 (0,78-0,88) Qualsiasi evento vascolare maggiore 5.354 (14,1%) 7.994 (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) Trattamento meglio 0,5 1,0 1,5 Effetto p<0,0001 Controllo meglio Cholesterol treatment trialists, Lancet 2005

Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote Am Heart J 2006; 151: 273-81

re statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastati simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote Am Heart J 2006; 151: 273-81

BMJ 2003; 326: 1423 QUANTIFYING EFFECT OF STATINS ON LOW DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL, ISCHAEMIC HEART DISEASE, AND STROKE: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS MR Law, NJ Wald, AR Rudnicka 1) Meta-analisi di 164 trials randomizzati a breve termine di 6 statine contro placebo per valutare la riduzione del rischio CHD per riduzionedi 1 mmol/l di colesterolo 1) Meta-analisi di 58 trials randomizzati di 6 statine per valutare la riduzione degli eventi CHD in proporzione alla entità della riduzione del LDL-colesterolo

% risk reduction IHD RISK REDUCTION FOR 1 mmol/l REDUCTION OF LDL-CHOLESTEROL 33% O O 36% 30 20 11% 24% O 10 O 1 2 3-5 years treatment thereafter Law MR et al BMJ 2003; 326: 1423

% events reduction IHD % EVENT REDUCTION BY LDL-CHOLESTEROL REDUCTION 60 51% O 61% O 40 20 20% O 31% O 0.5 1.0 1.6 LDL-cholesterol reduction Law MR et al BMJ 2003; 326: 1423 1.8 mmol/l

BMJ 2003; 326: 1423 QUANTIFYING EFFECT OF STATINS ON LOW DENSITY LIPOPROTEIEN CHOLESTEROL, ISCHAEMIC HEART DISEASE, AND STROKE: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS MR Law, NJ Wald, AR Rudnicka STROKE Riduzione dello stroke rate in 58 trials 1 mmol di riduzione di LDL-colesterolo: - 10% stroke 1.8 mmol riduzione di LDL-colesterolo: - 17% stroke

Management della dislipidemia come fattore di rischio SOLO il 15% dei pazienti con rischio >20% assume statine Circa il 70% dei pazienti assume meno di una cpr al giorno Di Martino et al., Eur J Clin Pharmacol (2005) 61: 225-230

PREVENZIONE SECONDARIA - TARGET LDL-C EUROASPIRE European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events EUROASPIRE I (1997) Trattati con statine 32% Target colesterolemia50% C-TOT > 220 mg/dl 50% EUROASPIRE II (2000) Trattati con statine 63% Target LDL-C 30%

STATINE: Quanto e Quando

STATINE: Quanto e Quando

JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496

ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496

GLI EQUIVALENTI DI RISCHIO CHD (CHD risk equivalents) 1) ALTRE FORME DI ATEROSCLEROSI: - ARTERIOPATIA PERIFERICA - ANEURISMA DELL AORTA ADDOMINALE, - PLACCHE CAROTIDEE 2) DIABETE NCEP ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496 3) PIU FATTORI DI RISCHIO CHE DETERMINANO UN RISCHIO GLOBALE >20% A 10 ANNI

PROVE-IT

Trial PROVE-IT Pazienti 4162 Età 58+11 Patologia infarto, angina Follow up (mesi) 24 (18-36) Colesterolo totale <240 mg/dl Colesterolo tot. medio 180 mg/dl Colesterolo LDL medio 106 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg 95 mg/dl 62 mg/dl

Trial PROVE-IT Hazard Ratio -16% Cannon CP et al NEJM 2004; 350: 1495-1504

TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435

TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435 Pazienti 10.001 Età 35 75 anni Patologia infarto, angina Follow up medio 4.9 anni Colesterolo tot. medio 175 + 24 mg/dl Colesterolo LDL medio 98 + 18 mg/dl Atorvastatina Atorvastatina 10 mg 80 mg 101 mg/dl 77 mg/dl

J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435

STUDIO TNT CONCLUSIONI L impiego di 80 mg di atorvastatina per ridurre il colesterolo-ldl da 101 mg/dl a 77 mgdl in 1000 soggetti con CHD previene l insorgenza di 34 nuovi eventi cardiovascolare in un arco di tempo di 5 anni J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352: 1425-1435

Colesterolo e Statine: The lower, the better

STATINE: Quanto e Quando

Circulation 2004; 110: 674-678

ARMIDA Circulation 2004; 110: 674-678 PAZIENTI ARRUOLATI 153 76 77 Atorva 40 mg Placebo Angioplastica 12% CK-MB 35% 20% troponina 48% 22% mioglobina 51%

Circulation 2006; 114: 1455-1461

ARMIDA 3 PAZIENTI ARRUOLATI 200 101 99 Atorva 40 mg Placebo Intervento chir. Circulation 2006; 114: 1455-1461 Fibrill. Atriale In ospedale 35% p= 0.003 57%

Circulation 2006; 114: 1455-1461

Circulation 2006; 114: 1455-1461

2007; 147: 1-9

4S WOSCOPS CARE Post-CABG AFCAPS/ TexCAPS LIPID GISSI Prevention LIPS HPS PROSPER ALLHAT LLT ASCOT LLA ALERT CARDS 90.056 participants in 14 RCT (1993-2003) Lancet 2005; 366: 1267 78

ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: 2486-2496