Clinica Medica (Malattie Infettive) 18/03/03 h 13.30-15.30 Prof. Caredda Sbob: Mattia Erba EPATITI VIRALI ACUTE. I virus identificati come sicuri agenti d infezioni epatiche sono i seguenti: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HFV(?), ed HGV. Oltre a questi vi sono altri due virus TTV e Sen- A, il cui ruolo nel causare patologia epatica è, quanto meno, controverso, ma probabilmente inesistente. Evoluzione della malattia. Il periodo d incubazione è l intervallo che occorre tra il contatto con il microrganismo e l esordio clinico della malattia, e che può essere molto variabile da una malattia all altra. Nel caso delle epatiti è lungo: per esempio nell epatite A varia da 2 a 6 settimane, ma nell epatite B e C l incubazione può essere anche di 6 mesi. Il periodo di incubazione nelle epatiti decorre per la gran parte in modo del tutto asintomatico, il paziente ha contratto l infezione ma per alcune settimane o addirittura mesi non lamenta alcun sintomo. Solamente verso la fine di questo intervallo il paziente comincia a lamentare una sintomatologia del tutto aspecifica: - inspiegabile astenia - anoressia - nausea - vomito - pirosi gastrica/addominalgie - febbre (37.5-38 ) Essa, tuttavia, se ben considerata e relazionata con alcuni dati anamnestici può suggerire la presenza di un infezione epatica acuta, sospetto che in seguito dovrà essere confortato da dati sierologici e di laboratorio. Il segno cardine della malattia epatite acuta è la comparsa d ittero o del subittero; in realtà in alcune forme l ittero compare in una minoranza dei casi. Per esempio l epatite A se contratta in età infantile non è quasi mai itterica, invece l epatite C è itterica nell adulto soltanto in circa il 25% dei casi. La fase di malattia, il periodo itterico che è il periodo di fase acuta della malattia, ha un andamento variabile ( dalle 2 alle 5 settimane) a seconda del tipo d epatite e di soggetto. In seguito i sintomi cominciano regredire, segno che il paziente sta uscendo dalla malattia. Gli indici di laboratorio che aiutano la diagnosi d epatite acuta sono: 1. Aumento più o meno spiccato delle transaminasi, soprattutto ALT: il valore può variare da 100-200 U/l fino a 1000-2000 a volte anche 5000U/l. 2. Aumento della bilirubina che può essere molto modestamente elevata oppure, nei casi d epatite colestatica, arrivare fino a 50 mg/dl: in questo caso la diagnosi differenziale dovrà essere posta con le altre affezioni che danno un aumento marcato della bilirubina ad esempio un tumore della testa del pancreas, colecistite etc. 3. Aumento di ggt e FA. Nei casi ad evoluzione favorevole gli indici di necrosi epatocitaria o di colestasi vanno gradatamente a migliorare fino a normalizzarsi e il paziente è progressivamente meno itterico. Comincia poi il periodo di convalescenza in cui il paziente si sente progressivamente meglio fino a riprendere le sue normali attività; è un periodo 1
piuttosto lungo, dura qualche settimana e soprattutto si dilata nell anziano dove a volte occorrono parecchie settimane prima che il quadro si risolva completamente. Abbiamo quindi tre forme d epatite: a. Colestatica: in cui abbiamo un aumento molto marcato della bilirubina e in cui il paziente diventa giallo ; b. Anitteriche: in cui non abbiamo la presenza di ittero; c. Fulminante: ricorre con una certa frequenza, soprattutto nei casi di epatite B, ed ha una evoluzione drammatica: esordisce in maniera del tutto improvvisa, portando il paziente all exitus nell arco di pochissimi giorni. L epatite fulminante costituisce oggi l indicazione primaria al trapianto di fegato, in pratica nella lista dei trapianti i soggetti che vanno incontro ad epatiti fulminanti passano al primo posto: proprio perché il quadro è drammatico e comporta una reale profonda perdita di tessuto epatico. Affronteremo ora in maniera dettagliata e separatamente le diverse forme d epatite. Epatite A Agente patogeno. Appartiene alla famiglia delle Picornaviridae, genere Hepatovirus: virus a RNA lineare ad elica singola, di dimensioni molto piccole. Trasmissione. L HAV si trasmette per via oro-fecale, e la fonte d infezione possono essere cibi contaminati o l acqua che se infetta può determinare delle vere e proprie epidemie con centinaia o migliaia di casi [.]. Da noi l alimento che più di frequente causa questo tipo d infezione sono le (schifosissime) cozze. Il serbatoio di infezione è rappresentato dai soggetti con malattia acuta, e questo anticipa un concetto di base, e cioè che nel caso di epatite A si guarisce, non esistono portatori cronici o forme croniche: quindi il serbatoio è rappresentato dai soggetti ammalati che soprattutto nella fase preitterica eliminano il virus in grandi quantità con le feci. Epidemiologia. L HAV esiste ovunque ma la malattia si manifesta con una frequenza decisamente diversa nelle varie aree geografiche, colpendo soprattutto i soggetti che vivono nei paesi poveri. Da noi contrarre il virus dell epatite A è un evenienza eccezionale e viene diagnostica soprattutto in soggetti che, da turisti, si sono recati in paesi ad alta endemia e con elevato rischio di infezione. Sempre dal punto di vista epidemiologico, nei paesi a basso livello economico l infezione viene contratta nei primissimi anni di vita, ed è quello che succedeva anche in Italia fino a una trentina di anni fa: praticamente tutti i bambini si infettavano ma pochi ammalavano perché a quell età l infezione è spesso subclinica, asintomatica. Quindi sotto il profilo epidemiologico l epatite A assomiglia molto alla poliomielite, che è anch essa un infezione trasmessa per via oro-fecale e fino a 30-40 anni fa era una malattia che colpiva i bambini. Oggigiorno invece in Europa e Nord America la situazione è decisamente cambiata e l epatite A viene contratta soprattutto dall adulto. Inoltre pur non essendo scomparsa del tutto la malattia, il tasso di incidenza è diminuito, come dimostrano i dati: nell 85 i casi segnalati erano 10/100.000 abitanti, nel 2000 sono stati 3/100.000. Negli stessi anni si è avuta una riduzione rilevante della percentuale di ragazzi che risultavano sieropositivi per la ricerca di Ab antivirus, e che quindi non hanno contratto la malattia. Infatti 30-40 anni fa dopo i 14 anni praticamente tutta la popolazione aveva i propri Ab contro l HAV, perché il virus circolava molto e tutti si infettavano; adesso non è più così e a 14 anni pochi hanno Ab perché pochi hanno fatto l epatite A, in questo modo 2
molti giovani sono esposti al rischio di infezione perché non sono protetti. Quindi l epatite A è divenuta anche da noi una malattia dell età adulta. Eventi virologici e immunologici che conseguono all infezione. Durante il periodo di incubazione il virus è presente nel fegato, si replica ma non c è malattia, soprattutto in questa fase il virus è presente nelle feci in grandi quantità perché viene escreto tramite l emuntorio biliare; la concentrazione fecale del virus va a ridursi gradatamente dopo l esordio della malattia. Nel soggetto, quindi, il periodo di massima infettività è quello che precede l esordio della malattia: da un punto di vista epidemiologico, di conseguenza, non ha più senso isolare il paziente a casa, perché il periodo di massima infettiva è ormai trascorso. Da notare che per un breve periodo il virus può essere ritrovato anche nel sangue. A seguito dell infezione il sistema immunitario produce Ab specifici nei confronti del virus. I primi a comparire sono Ab anti-hav di classe IgM, che scompaiono e non sono più determinabili dopo qualche mese; successivamente compaiono Ab di classe IgG che rimangono poi determinabili per tutta la vita del soggetto e sono protettivi nei confronti dell infezione (sono,infatti, gli stessi Ab la cui produzione viene stimolata con la vaccinazione anti HAV). Per la diagnoasi, è molto importante la ricerca di IgM anti-hav, perché in un soggetto con sintomatologia tipica e transaminasi alte questo marcatore sierologico ci dice che quel soggetto ha un infezione acuta o recente. La ricerca degli Ab anti-hav di classe IgG, invece, non serve a nulla, perché la loro presenza o il titolo elevato indica che c è stata un infezione e nient altro. La loro ricerca serve per due ragioni: per le indagini sieroepidemiologiche (cerco questo Ab nella popolazione, in diverse fasce d età per avere un idea della circolazione dell HAV nella popolazione) e, nel caso di soggetti che per i più svariati motivi si rechino in paesi ad alta endemia, la valutazione del titolo anticorpale specifico contro HAV mi fornisce un indicatore di una precedente infezione o meno, se quindi sia già immune o meno, e, in caso di sieronegatività, costituisce un indicazione per la vaccinazione. Patogenesi. Il meccanismo patogenetico non è chiaro però ci sono evidenze di diverso tipo che suggeriscono complessivamente che l HAV non abbia un attività citopatica diretta, ma che la patogenesi della malattia (e quindi il danno cellulare) sia di tipo immunomediato: cioè una conseguenza dell aggressione del sistema immunitario dovuta alla presenza a livello epatico dell HAV. Questo spiega anche come mai il virus si possa replicare per qualche settimana a livello epatico senza alcuna evidenza di malattia. La malattia, infatti, compare quando il sistema immunitario ha montato una risposta anticorpale specifica, in questo modo è in grado di riconoscere gli epatociti infettati e distruggerli, provocando la fase acuta. Evoluzione della malattia. Nei testi si è sempre riportato che l evoluzione fulminante dell epatite A era dell ordine di 1 caso su 1000, questo dato oggi deve essere corretto. Qualche decennio fa, infatti, l infezione era contratta soprattutto dai bambini ed evolveva per lo più in maniera asintomatica, quindi un caso d epatite fulminante era del tutto eccezionale. Adesso non è più così, perché è cambiata l età del contagio, per cui anche le forme fulminanti sono aumentate come incidenza. _ Differenza tra il decorso sintomatico in età diverse della vita: nei bambini le forme acute e quindi diagnosticate sono una piccola percentuale (4-16%), invece l infezione contratta dall adulto è molto spesso sintomatica (75-95%), va quindi da sé che anche la forma fulminante avrà un incidenza più elevata. In conclusione possiamo affermare che lo stesso patogeno può produrre un quadro clinico differente secondo l età del soggetto. 3
Salvo le infezioni a decorso fulminante, tuttavia, d epatite A si guarisce: non esistono né l infezione né il portatore cronico. Profilassi. Essendo una malattia a trasmissione oro-fecale, il primo step è rappresentato da un miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie. Per la profilassi specifica sono invece a disposizione delle Ig umane normali [differenza tra Ig umane normali e specifiche, che sono utilizzate nella B: le Ig normali sono prodotte da donatori di plasma provenienti dalla popolazione normale, in cui il titolo anticorpale specifico per HAV non è molto elevato, le Ig specifiche vengono invece da donatori di plasma che hanno un elevato titolo d anticorpi, come per esempio tutti i soggetti vaccinati. Quindi i soggetti da cui vengono estratte Ig normali sono soggetti che in passato hanno avuto l infezione e hanno in circolo oltre a tutti i loro Ab (es. contro morbillo etc.) anche quelli contro l HAV, che hanno però un titolo ridotto; invece i soggetti da cui estraggo le Ig specifiche sono soggetti selezionati, perché hanno titoli elevati di Ab anti-hav, e sono individui con una storia recente di infezione o si sono recentemente sottoposti ad una vaccinazione (per intenderci nell arco di 3 mesi, altrimenti il titolo scende)]. Oggi l immunizzazione passiva non è molto utilizzata, dal momento che abbiamo a disposizione il vaccino (vaccino a virus inattivato). Chi deve essere vaccinato? Nei paesi poveri bisognerebbe vaccinare tutti i neonati, il problema è che il vaccino costa e quindi non possono comprare questo vaccino dovendo fronteggiare altre malattie più gravi; da noi invece è opportuna la vaccinazione in soggetti sieronegativi che siano a rischio di contrarre l infezione (per es. coloro che si recano in paesi ad alta endemia, personale medico?). Nella profilassi post-esposizione può essere utile la somministrazione di Ig normali e l inoculo del vaccino. Epatite B Agente patogeno. L HBV è un virus a DNA ad elica doppia, appartiene alla famiglia Hepadnaviridae, gruppo Orthohepadnavirus: è una piccola famiglia che comprende oltre al virus dell epatite B umana, anche altri virus che causano malattia in altri animali (es. anatra di Pechino). Struttura antigenica. La struttura antigenica dell HBV è piuttosto complessa, ma conoscerla è indispensabile per poter fare diagnosi d epatite virale di tipo B. Il virus è presente in circolo sottoforma di particelle costituite all esterno da Ag di superficie (HBsAG) e prendono il nome di particelle di Dane. L HBsAg è prodotto dal virus in grosse quantità che nel sangue si riuniscono in forme tubulari o corpuscolare, e queste particelle sono poi utilizzate per produrre il vaccino anti-hbv. All interno del virus abbiamo invece l antigene E (HBeAg), l antigene del core (HBcAg), oltre all HBV-DNA ed una DNA polimerasi virus specifica. Nei confronti di questi Ag vengono prodotti Ab specifici: gli Ab anti-hbsag sono protettivi contro l infezione, quindi sono quelli la cui produzione è stimolata dalla vaccinazione; abbiamo poi Ab anti-hbeag. Nei confronti dell HBcAg vengono prodotti Ag specifici di classe IgM e IgG. Ci sono altri due Ag, chiamati pre-s1 e pre-s2 dal momento che la loro produzione è controllata da porzioni gnomiche adiacenti alla regione S che codifica per l HBsAg, nei confronti dei quali sono prodotti Ab specifici anti-pres1 ed anti-pres2: questi due Ag s ipotizza che siano il recettore che permette l ingresso dell HBV negli epatociti. Hanno quindi un ruolo importante nella patogenesi dell infezione, così com è importante ricordare la produzione di questi Ab nel momento in cui affronteremo il meccanismo di guarigione o cronicizzazione dell infezione. 4
Trasmissione. Le modalità di trasmissione del virus sono molteplici: 1. parenterale: -classica: tramite trasfusione di sangue o emoderivati (ma oggi da n o i è praticamente scomparsa) o con l utilizzo di siringhe infette tra i tossicodipendenti; -inapparente: tramite strumentario opportunamente sterilizzato; 2. sessuale: l epatite B è riconosciuta come malattia sessualmente trasmissibile, con rapporti sessuali sia omo che etero non protetti con soggetti a rischio; 3. materno-fetale: in certe aree geografiche, in cui le madri portatrici sono il 20-30% della popolazione, questa modalità di trasmissione ha notevole rilevanza, poiché l infezione trasmessa in epoca perinatale ha come conseguenza il risultare quasi sempre un infezione di tipo cronico. Da noi invece è ed è sempre stata una modalità di trasmissione molto rara, infatti alla nascita il figlio di una donna sieropositiva viene immediatamente trattato con una dose di Ig specifiche e la prima dose del vaccino (la trasmissione non è intrauterina, come per l HIV, ma avviene durante il travaglio). Il serbatoio d infezione è rappresentato dai portatori cronici, che spesso ignorano di esserlo e possono trasmetterlo. Epidemiologia In Italia la situazione epidemiologica è nettamente migliorata negli ultimi 10-15 anni. Si calcola che solo il 2% circa della popolazione sia portatore cronico (dato statistico del quale bisogna precisare che c è una disparità tra le regioni settentrionali e quelle meridionali, dove la media è notevolmente superiore), contro il 3-3,5% di 10 anni fa. Il miglioramento è evidente anche quando si vada a valutare il tasso d incidenza della malattia: se nel 1985 si avevano 12 casi d epatite B acuta 100000 abitanti, nel 2000 si è passati ad un tasso di 2/100000. Questo miglioramento è dovuto a diverse ragioni. Innanzitutto alla modificazione delle abitudini sessuali dei giovani (anche a seguito della campagna nazionale indirizzata alla prevenzione dell AIDS, che ha modalità di trasmissione analoga), ma anche al fatto che in alcune regioni la vaccinazione anti-hbv era gratuita per i soggetti appartenenti a categorie a rischio. Oggi invece la legislazione nei confronti dell HBV è cambiata, infatti dal 1991 è obbligatoria ed è associata alle altre vaccinazioni obbligatorie (antipolio, anti-difterica, anti-tetanica). Dal 1991 sono stati vaccinati tutti i neonati ma per i primi 12 anni la vaccinazione è stata estesa anche ai bambini che compivano 12 anni. Quest anno arrivano avere 12 anni i neonati del 1991, così si conclude la vaccinazione dei dodicenni. Eventi virologici e immunologici che conseguono all infezione. L incubazione dura dalle 4 settimane ai 6 mesi. Nella fase d esordio della malattia è presente nel sangue l HBsAg, HbeAg e l HBV-DNA ad indicare che il virus, per settimane o addirittura mesi prima dell esordio, si replica nel fegato ed è presente nel sangue ma il soggetto non presenta malattia. Questo andrebbe a significare che anche l HBV non è direttamente citopatico. Nel soggetto destinato a guarire già dopo una settimana l HBV-DNA non è più determinabile, l HBeAg rimane determinabile per circa 4-5 settimane dopodiché scompare, invece l HBsAg rimane determinabile fino a 2-3 mesi (raramente fino a 5) prima di scomparire. 5
Due settimane dopo la scomparsa dell HBeAg compaiono Ab anti-hbeag. Dopo qualche settimana o mese dalla scomparsa dell HBsAg compaiono Ab anti-hbsag che sono specifici e protettivi. Gli Ab anti-hbcag di classe IgM sono già presenti all esordio della malattia e rimangono determinabili per qualche settimana o mese; all esordio sono presenti anche Ab anti-hbcag di classe IgG che rimangono determinabili per tutta la vita del soggetto. Quindi dal punto di vista diagnostico, per avere la certezza che il soggetto abbia un epatite acuta di tipo B devo andare a ricercare le IgM anti-hbcag : se sono presenti vuol dire che il mio paziente ha un infezione acuta o recente. Gli Ab anti-hbsag sono infatti specifici ma sono presenti nel soggetto per tutta la vita del soggetto a seguito dell infezione o di vaccinazione. Discorso opposto vale per l HBV-DNA che è estremamente specifico ma rimane determinabile per un intervallo di tempo decisamente breve, non è infatti infrequente che quando il soggetto viene portato all osservazione del medico questo marcatore ormai non sia più determinabile. La positività dell HBsAg di per sé non dice che questo soggetto ha un epatite acuta, proprio perché ci sono i portatori cronici di HBV, ma neanche la negatività può escludere del tutto che quel soggetto abbia un epatite acuta perché ci sono soggetti che arrivano tardi all osservazione del medico, quando ormai hanno eliminato l HBsAg: quindi se noi escludiamo la diagnosi d epatite acuta di tipo B, perché non c è l HBsAg, talora commettiamo un errore. Dunque il marcatore di infezione acuta sono gli Ab anti-hbeag di classe IgM. Soggetto destinato a non guarire. In questo soggetto l HBsAg rimane determinabile per sempre; per anni rimangono determinabili anche l HBeAg (che poi scompare per lasciare il suo specifico Ab) e l HBV-DNA che è un marcatore diretto dell attività riproduttiva del virus. Quindi per definire la guarigione di un paziente, devo osservare la scomparsa dell HBsAg e la comparsa egli Ab anti-hbcag; invece per porre diagnosi di forma cronica bisogna aspettare almeno 6 mesi (meglio 12) dopo la malattia acuta, se a quel punto il soggetto è ancora HBsAg positivo vuol dire che ci troviamo di fronte ad una forma cronica. La diagnosi di guarigione o cronicizzazione della malattia viene quindi posta in base alla scomparsa o permanenza dell HBsAg. La determinazione dell HBV-DNA viene fatta in un secondo momento nei soggetti che non hanno eliminato l HBsAg per valutare la resistenza virale etc. Patogenesi. La patogenesi non è chiara, anche per questa forma ci sono molti indizi che suggeriscono che il virus non ha un attività citopatica diretta e che la necrosi epatocitaria sia secondaria alla risposta immunitaria. Evoluzione. Meccanismi di guarigione. A seguito di un infezione acuta il virus si replica l interno degli epatociti, per settimane o mesi prima di dare una forma clinicamente manifesta, a seguito della replicazione virale verranno espressi sulle membrane epatocitarie alcuni Ag specifici, i più importanti sono l HBeAg e l HBcAg: il sistema immunitario riconosce in questo modo gli epatociti infetti proprio per la presenza di questi Ag. Nei casi ad evoluzione favorevole, la risposta cellulo-mediata così montata andrà a provocare la necrosi e l eliminazione degli epatociti infetti. Ovviamente la necrosi di cellule infette potrebbe determinare la migrazione dei virioni in altre cellule fino ad ora non infettate, perché questo non succeda la risposta umorale deve essere in grado di inattivare tutti i virioni: per fare ciò il soggetto deve essere in grado di produrre Ab anti- HBsAg ed anti-pres1 ed anti-pres2. Questi Ab vanno a bloccare dei recettori specifici che permettono l ingresso del virione nella cellula. Se tutto funziona il soggetto guarirà, perché ha eliminato tutti gli epatociti infettati e tutti i vironi, al contrario andremo incontro ad una forma cronica. 6
La storia naturale della malattia. Su 100 soggetti con malattia acuta: 65 svilupperanno una forma subclinica; 25 sviluppano una forma acuta; 1 avrà un epatite fulminante; 10 non riescono ad eliminare il virus e diventano portatori cronici. Di questo 10% che evolve in una forma cronica, la maggior parte proviene da soggetti che hanno avuto un infezione subclinica: la forma clinicamente manifesta infatti è quasi sempre seguita dalla guarigione (meno del 2% sviluppa una forma cronica), perché in questi pazienti il sistema immunitario ha svolto il proprio compito, cosa che non è accaduta nei soggetti che sviluppano una forma subclinica che quindi li espone maggiormente al rischio di cronicizzazione.non si sa con precisione che percentuale di soggetti con epatite subclinica sviluppa una forma cronica, ciò che è risaputo è che la quasi totalità dei portatori cronici non ricorda di aver avuto un epatite acuta. Buona parte dei portatori di un infezione cronica (tra il 70-90%) sono soggetti che non hanno alcuna evidenza né biochimica né clinica né patologica di malattia: sono i cosiddetti portatori cronici asintomatici. Una minoranza (10-30%) ha un infezione cronica che li accompagna ad un qualche grado di malattia, d epatite cronica. Una parte di coloro che hanno una malattia cronica svilupperà la cirrosi ed una parte di questi è a rischio di HCC. Profilassi. Ig specifiche, vaccinazione. Nel neonato da madre HBV positiva si fa una dose di Ig specifiche entro 24 h (ma anche 12h) dalla nascita e prima che venga dimesso la prima dose di vaccino, in questo modo si previene la trasmissione verticale dell infezione. Le Ig specifiche sono utilizzate nella profilassi post esposizione: quindi non solo nel neonato da madre affetta ma anche nel caso di puntura accidentale on ago infetto. NB. Non aspettate che compaia ittero per fare diagnosi di epatite acuta: ci sono diversi casi anitterici. Epatite D Agente patogeno. E causata da un virus che non è stato ancora classificato, le caratteristiche biologiche che lo accomunano a delle piante, il genoma è costituito da una molecola di RNA circolare. E un virus semplice e una delle peculiarità di questo virus è che come rivestimento esterno utilizza l HBsAg: ciò determina il fatto che non ci può essere un epatite D se contemporaneamente non è presente una infezione da HBV sia essa acuta o cronica. All interno del nucleo è contenuto il genoma e l Ag virus specifico (HDAg). Quindi il sistema Ag-Ab che ci serve per fare diagnosi di questa malattia si basa sulla reazione contro l HDAg con la produzione di Ab specifici di classe IgM e IgG: sono questi gli Ab e gli Ag che andremo a ricercare per accertare o escludere un infezione epatica di tipo D. Trasmissione. Le modalità di trasmissione non possono che essere molto simili a quelle dell HBV, quindi la via parenterale. E un virus oggi diffuso tra i tossicodipendenti, fino ad una ventina d anni fa era ancora molto diffuso tra la popolazione generale, soprattutto in alcune aree geografiche, attualmente molto meno. Il serbatoio d infezione è rappresentato soprattutto dai soggetti con infezione cronica, anche il soggetto con infezione acuta ovviamente può rappresentare una fonte di contagio ma è un evenienza molto rara e limitata ad alcune categorie a rischio. La trasmissione di questo virus è molto importante perché influenza anche il decorso della malattia. Può avvenire in contemporanea o in un periodo molto ravvicinato con 7
l HBV (coinfezione HBV-HDV), oppure in momento successivo in un paziente portatore cronico di HBV (sovrainfezione da HDV in portatore cronico di HBV). Evoluzione. L evoluzione della malattia è diversa in un caso e nell altro. Nel caso della coinfezione la malattia che si sviluppa è un epatite grave, severa, talora con evoluzione fulminante (che è più frequente in questo caso che in un infezione singola), ed è anche più frequente lo sviluppo di un epatite bifasica in cui il soggetto durante la malattia ha due distinte fasi di necrosi e quindi due picchi di transaminasi, il tutto nell arco di 3-4 settimane. La frequenza di cronicizzazione di questa forma d epatite non è elevata, è simile a quella dell epatite acuta di tipo B ( ca 2%), perchè i soggetti che riescono ad eliminare l HBV eliminano anche l HDV. Invece nel caso di sovrainfezione nel portatore cronico di HBV, l infezione spesso provoca una malattia acuta grave, con una possibile evoluzione fulminante, ma in questi soggetti la frequenza di cronicizzazione è molto elevata, il portatore cronico d epatite B che si sovrainfettta con l HDV ha buone probabilità di divenire anche portatore cronico anche di HDV. Patogenesi. La patogenesi non è conosciuta Eventi virologici e immunologici che conseguono all infezione. Coinfezione dal punto di vista virologico: si sommano i marcatori virologici e sierologici dell epatite B acuta e quelli specifici dell infezione di tipo D. All esordio della malattia può essere determinabile, ma non lo è sempre, l HDAg, il genoma virale e gli Ab specifici (prima o dopo). Dal punto di vista diagnostico, l HDAg è raramente determinabile anche all esordio della malattia (se non è presente nella prima settimana di malattia non si troverà mai), gli Ab specifici di classe IgM o IgG possono essere già presenti all esordio della malattia, ma non sempre lo sono. Quindi di fronte ad un sospetto diagnostico (epatite HBsAg positiva grave, con andamento bifasico, soggetto tossicodipendente), se il soggetto è risultato negativo nei confronti dell HDV sia nella ricerca dell Ag che degli Ab, bisogna ritestare il soggetto una settimana dopo non per l Ag ma certamente per gli Ab. Profilassi Nei confronti di questa infezione non c è vaccino, non c è quindi modo di proteggere il portatore cronico di HBV; ovviamente la vaccinazione contro l HBV protegge anche nei confronti dell HDV. Epatite C Agente patogeno. Appartiene alla famiglia delle Flaviviridae, specie HCV. Esistono 6 genotipi (o tipi maggiori) indicati con numeri da 1 a 6, e più di 50 sottotipi (all interno di ogni tipo esistono più sottotipi) questi vengono indicati con un numero e una lettera minuscola (es. 1a, 3c etc.). E un virus ad RNA ad elica singola, la sua peculiarità è la variabilità del suo genoma. I tipi e sottotipi hanno una diversa distribuzione geografica. Sulla base dell analisi della distribuzione e dei diversi tipi isolati si è calcolato quando sono avvenute le differenziazioni genomiche maggiori, pare 1000-2000 anni fa e con ogni probabilità il primo focolaio di infezione fu l Africa. Le aree di più recente introduzione di questo virus sono le nostre, in cui possiamo notare una minore variabilità dei sottotipi: l introduzione più recente ha, infatti, concesso meno tempo ai genotipi maggiori per differenziarsi in sottotipi nuovi. 8
Il virus si replica soprattutto a livello epatico (negli epatociti) tuttavia ci sono evidenze che lo possa fare anche all interno delle cellule mononucleate. Ogni giorno un portatore cronico di HCV produce più di un miliardo di virus (più di quanti virioni produca un soggetto HIV positivo) la cui emivita è breve: quindi ho un ricambio e riproduzione continua di questo virus. Eventi virologici ed immunologici che conseguono all infezione. Quali sono le conseguenze di questa elevata replicazione? Non dobbiamo dimenticare che l HCV è un virus ad RNA e come tale è incapace di riparare il proprio genoma in seguito ad errori di replicazione: quindi ho delle mutazioni nella sequenza del genoma, che determinano una variabilità spiccatissima. Come conseguenza di ciò in un singolo individuo circolano diverse popolazioni virali, non un unico ceppo, e in alcune situazioni può avvenire che una di queste popolazioni, per diverse ragioni, diventi prevalente. E questo il caso dei soggetti che vengono trattati con IFN. Nel soggetto che ha un infezione cronica, invece, il ceppo primario nel corso degli anni ha subito moltissime mutazioni, e i ceppi che riscontriamo o emergono dopo anni sono certamente differenti da quello che ha causato l infezione. Se prendiamo un identico virus e infettiamo 5 scimpanzé diversi, dopo 20 anni, valutando le popolazioni di HCV troveremo diversi ceppi, selezionati da diverse e molteplici mutazioni: ogni singolo scimpanzé ha modellato in modo unico la popolazione virale. E quindi una situazione completamente diversa dall infezione da parte dell HBV: il portatore cronico di HBV si porta quel determinato tipo di virus fino alla morte. Nel portatore cronico di HCV, invece, ho un continuo cambiamento della popolazione virale; questo serve al virus e spiega la frequente cronicizzazione dell infezione: il tasso di cronicizzazione sale infatti a circa l 80-85%. Inoltre sono possibili reinfezioni con ceppi virali che sono non tanto dissimili l uno dall altro, questo è stato dimostrato nello scimpanzé ed anche nel tossicodipendente che andava incontro a più di un episodio epatitico acuto causato da ceppi geneticamente diversi l uno dall altro: tutto ciò dimostra che la prima infezione non protegge da quelle causate da virus variati. Quella dell enorme variabilità genetica è una delle ragioni che rendono meno efficace la terapia dell epatite cronica con IFN, e da ultimo rende anche conto delle difficoltà nel preparare vaccini che siano poi efficaci nei confronti di tutti i ceppi virali. D: Ma nel caso del tossicodipendente le plurime infezioni sono date dal virus di cui è portatore o dal fatto che si reinfetta con ceppi provenienti da altre fonti, ad es. altri tossici? R: No il tossico si reinfettta. Tipicamente il tossicodipendente fa prima un epatite B, poi un epatite C e guarisce, poi dopo poco fa un altra epatite acuta e se si facesse la mappatura del nuovo virus si vedrebbe che è simili ma non identico a quello dell infezione precedente, che non lo ha protetto nei confronti delle successive. Epidemiologia L infezione cronica incorre in circa il 3% della popolazione mondiale e 1-2% nella popolazione dell Europa occidentale. In numeri si traduce in circa 3 milioni di cittadini con un infezione cronica da HCV negli USA, in Italia più di un milione di soggetti. In alcune aree geografiche la prevalenza d infezioni croniche (numero di soggetti) è molto maggiore. Ci sono aree geografiche di iperendemia: Egitto, Giappone, Taiwan ed anche l Italia. I soggetti che hanno un infezione cronica in Italia e in Egitto sono soprattutto anziani, e, per quanto riguarda l Italia, soprattutto donne un po avanti negli anni (70-75 anni). Ciò è dovuto, in Egitto, ad una terapia di massa contro la schistosomiasi che diversi anni fa venne fatta senza l utilizzo di materiale sterile o monouso. In Italia invece la ragione di ciò è che fino a 20-30 anni fa ai pazienti ritenuti noiosi e tendenzialmente ipocondriaci (donne per la maggior parte), erano prescritte delle cure 9
ricostituenti (in realtà prive di alcuna efficacia) sotto forma d iniezioni, queste iniezioni venivano fatte da infermiere che giravano di casa in casa senza l utilizzo di siringhe monouso: da qui origina il fatto che esaminando le percentuali tra i portatori cronici di HCV la prevalenza tra le donne settantacinquenni femmine è molto maggiore rispetto a quella dei coetanei di sesso opposto. Quindi da noi oggi le infezioni croniche le si vede o in soggetti ad elevato rischio di infezione o in soggetti in là con gli anni o in soggetti che hanno contratto l infezione con trasfusioni in epoche precedenti lo screening dei donatori. Trasmissione. Le modalità di trasmissione non sono del tutto chiare: 1.Di sicuro si trasmette con grande efficacia attraverso la via parenterale, in passato era molto frequente anche la diffusione attraverso le donazioni di sangue, oggi grazie alla ricerca di Ab specifici nel sangue dei donatori è possibile fare uno screening ed escludere i soggetti infetti. Nelle aree geografiche dove questo screening non viene eseguito, l epatite C posttrasfusionale è ancora oggi una malattia molto frequente. In Italia la trasmissione tramite emoderivati è virtualmente eliminata, il rischio di infezione per tramite della trasfusione è molto basso(è sempre possibile che il donatore vada a donare il sangue in un periodo di tempo in cui è infetto ma non ha ancora prodotto gli Ab specifici) e quindi la principale modalità di trasmissione è rappresentata dalla tossicodipendenza: la percentuale dei tossicodipendenti HCV positivi, infatti, oscilla tra il 50-95% e solitamente questi soggetti contraggono l infezione nei primi mesi. Altre modalità di trasmissione sono il piercing, tatuaggi, scarificazioni cutanee rituali (?), morsicature (ma non è frequente ma va?) o la puntura accidentale (dal pz al medico, ma anche dal medico al pz). Rischio di trasmissione del virus con singola iniezione da ago certamente contaminato: HCV 2-8% HBV 30% HIV 0.3% 2.Il rischio di trasmissione per via sessuale esiste soprattutto nei rapporti di tipo omosessuale, ma è certamente inferiore a quello di HBV ed HIV (l HBV è quello che per via sessuale si trasmette con maggiore facilità). 3.La trasmissione materno fetale da noi ha un rischio basso (5%), aumento nelle donne che abbiano una confezione HCV-HIV; non è chiaro se la trasmissione verticale avvenga in utero o in epoca perinatale; comunque non vi sono ancora evidenze tali da escludere le madri HCV positive dal parto vaginale o dall allattamento al seno, nonostante sia ritenuti fattori di rischio. Evoluzione L incubazione della malattia va da 2 a 26 settimane; i sintomi prodromici (astenia, anoressia,nausea, etc) non sono frequenti, l ittero compare in una minoranza dei casi (15-20%): l epatite C è spesso una malattia subclinica. L evoluzione fulminante è molto rara. Quindi la malattia acuta di per sé ha un impatto minore rispetto alle altre forme; ma le sequele sono molto maggiori, in quanto l incidenza di cronicizzazione è più elevata. Il decorso acuto, sintomatico, quando presente ha una durata da 2 a 12 settimane e la durata è maggiore qualora sia contratta dal soggetto adulto o anziano; nei casi che guariranno avremo normalizzazione delle transaminasi, scompare l HCV-RNA nel sangue e decremento del titolo di Ab anti-hcv. 10
Nel soggetto che va incontro ad un evoluzione cronica, avremo una persistenza dell HCV-RNA per più di 6-12 mesi, quest eventualità occorre nell 80-85% di soggetti che sono venuti a contatto con il virus in modo differente dalla trasfusione. Per concludere la diagnosi di epatite C nel soggetto immunocompetente si basa sulla sintomatologia, quadro clinico, biochimico, analisi epidemiologica (comportamenti a rischio), accompagnati dalla ricerca di Ab anti-hcv. All esordio della malattia gli Ab sono presenti solo nel 50-70% dei casi, perciò è consigliabile ripeterli dopo 3-6 settimane. La ricerca dell HCV-RNA non viene eseguita di routine, ma è utilizzata come test di screening. P.S. So di essere in ritardo mostruoso con la sbobinatura: purtroppo la registrazione non era delle migliori e ho dovuto ricostruire alcune parti. Comunque eccola! 11