SINOSSI DEL PROTOCOLLO Titolo Numero di protocollo Studio multicentrico, in aperto, randomizzato e adattivo di palifosfamide-tris, un nuovo DNA crosslinker, in combinazione con chemioterapia con carboplatino ed etoposide (PaCE) versus la sola chemioterapia con carboplatino ed etoposide (CE) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in fase estensiva naive alla chemioterapia. Studio MATISSE IPM3002 N. IND 61.792 N. EudraCT 2011-006134-17 Fase clinica 3 Obiettivi Farmaci in studio Obiettivo primario: Confrontare l efficacia della palifosfamide-tris in combinazione con la chemioterapia con carboplatino ed etoposide (PaCE) rispetto al solo carboplatino ed etoposide (CE), come provato dalla sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS), in soggetti con carcinoma polmonare a piccole cellule in fase estensiva naive alla chemioterapia (Small Cell Lung Cancer, SCLC). Obiettivi secondari: Valutazione degli endpoint secondari inclusa la sopravvivenza senza progressione (Progression Free Survival, PFS), il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR), la durata della risposta obiettiva, gli effetti sulla qualità della vita (Quality Of Life, QOL) e sui sintomi correlati alla malattia. Valutare i fattori prognostici potenziali per la OS (ovvero, stato di validità, età e sesso). Valutare la sicurezza della chemioterapia PaCE nella popolazione in studio. Raccogliere campioni di tessuto tumorale per analisi future di potenziali biomarcatori che potrebbero essere correlati alla risposta tumorale obiettiva e/o all esito clinico. Palifosfamide (Zymafos TM, ZIO-201), formulazione di trometamina (tris) Carboplatino Etoposide La chemioterapia con palifosfamide-tris più CE (PaCE) e soltanto CE sarà riferita come trattamento dello studio nel presente protocollo. N. di centri Circa 100 centri Numero previsto di soggetti Un massimo di 548 soggetti randomizzati (274 soggetti per braccio). Versione 1.2: 03 FEB 2012 Pagina 1 di 6
Disegno dello studio Popolazione Questo è uno studio multinazionale e multicentrico, controllato randomizzato, in aperto, adattivo, per verificare l efficacia della chemioterapia PaCE rispetto alla sola CE, in soggetti con SCLC in fase estensiva naive alla chemioterapia. I soggetti idonei saranno stratificati in base a età, sesso e stato di validità (0-1 rispetto a 2) su scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere la chemioterapia PaCE o CE. Il disegno dello studio utilizza un approccio sequenziale del gruppo adattivo con rivalutazione della dimensione campione per l analisi ad interim. L analisi ad interim sarà eseguita dopo che saranno stati osservati 125 decessi. Gli endpoint secondari includono ORR, PFS, durata della risposta e cambiamenti di QOL e sintomi correlati alla malattia. Gli endpoint legati al tumore saranno valutati in base ai Criteri di valutazione della riposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) linee guida v1.1. La sicurezza dei trattamenti dello studio sarà valutata dalla frequenza e dalla gravità degli eventi avversi così come stabiliti nei Criteri terminologici comuni per eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) v4.03 dell Istituto Nazionale Tumori (National Cancer Institute, NCI). Per fornire una conferma iniziale di sicurezza, l analisi prematura dei soli dati sulla sicurezza verrà eseguita quando saranno stati seguiti 20 soggetti per 2 cicli di chemioterapia (previsti quando 50 soggetti saranno stati randomizzati). Un Comitato di controllo dei dati (Data Monitoring Committee, DMC) indipendente sarà convocato per valutare la sicurezza e l efficacia degli interventi in studio e per monitorare l andamento complessivo della sperimentazione clinica. Criteri di inclusione: 1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età 18 anni. 2. Diagnosi istologica o citologica del carcinoma polmonare a piccole cellule in fase estensiva. (Nota: si definisce malattia in fase estensiva la malattia estesa oltre l area dell emitorace omolaterale, del mediastino e dell area sopraclaveare omolaterale, inclusi versamenti pleurali o pericardici maligni o metastasi ematogene). 3. Nessuna chemioterapia pregressa, terapia adiuvante o radioterapia per carcinoma polmonare. Eccezione: la radioterapia pregressa per metastasi al cervello è consentita, a condizione che il paziente si sia ripreso dalla tossicità legata a trattamenti acuti. 4. Malattia misurabile o non misurabile in base a RECIST v1.1 (Appendice 1). 5. Stato di validità 0, 1 o 2 secondo la scala ECOG (Appendice 2). 6. Midollo osseo, fegato e funzione renali adeguati come stabilito dai seguenti requisiti di laboratorio: a. emoglobina 10,0 g/dl; b. conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, Versione 1.2: 03 FEB 2012 Pagina 2 di 6
ANC) 1.500/mm 3 ; c. conta piastrinica 100.000/mm 3 ; d. bilirubina totale 1,5 x limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, ULN). Per pazienti affetti dal morbo di Gilbert, bilirubina totale 3 x ULN; e. ALT e AST 2,5 x ULN. Per pazienti con metastasi al fegato documentate, ALT e AST 5 ULN; f. rapporto normalizzato internazionale (International Normalized Ratio, INR) 1,5, se non anticoagulato terapeuticamente. I soggetti anticoagulati terapeuticamente possono essere inclusi a condizione che il regime di anticoagulazione sia stabile e monitorato di frequente; g. tasso di filtrazione glomerulare stimato (estimated Glomerular Filtration Rate, egfr) 60 ml/minuto/1,73 m 2 come stabilito dall equazione Modifica della dieta nelle malattie renali (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD) (Appendice 3); nei casi in cui l equazione MDRD non è adeguata, è possibile sostituire una clearance della creatinina nell urina di 24 ore, previa approvazione del responsabile del monitoraggio medico. 7. I soggetti maschi e femmine in età fertile dovranno acconsentire a utilizzare un doppio metodo contraccettivo a partire dalla visita screening per i 21 giorni successivi all ultima dose del farmaco in studio. 8. Consenso informato scritto conforme al Comitato di valutazione della sperimentazione sugli esseri umani (Comitato Etico Indipendente/IRB) avente giurisdizione sul centro. Criteri di esclusione: 1. Esposizione a qualsiasi agente sperimentale nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. 2. Metastasi sintomatiche al cervello non precedentemente trattate (non irradiate). Non è richiesto alcun trattamento pregresso per le metastasi non sintomatiche al cervello. Metastasi sintomatiche al cervello precedentemente trattate sono consentite. 3. Allergie note a qualsiasi dei farmaci in studio o degli eccipienti. 4. Gravidanza in corso (confermata da un test positivo di gravidanza sul siero) o in allattamento. 5. Condizione patologica concorrente instabile o clinicamente significativa, disturbo psichiatrico o situazione sociale che potrebbe, secondo lo sperimentatore, compromettere la sicurezza del soggetto e/o la sua conformità al protocollo. 6. Infezione acuta clinicamente significante, richiedente una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale nei 7 giorni precedenti la randomizzazione. (Terapia soppressiva per infezioni croniche consentita, ad esempio: i soggetti affetti da HIV/AIDS con adeguata terapia antivirale per controllare la carica virale sono ammessi. I soggetti affetti da epatite virale con carica virale Versione 1.2: 03 FEB 2012 Pagina 3 di 6
controllata sono ammessi durante la terapia antivirale soppressiva). 7. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa a 28 giorni dalla randomizzazione. 8. Presenza di o anamnesi di qualsiasi disturbo o lesione al tratto urinario (renale o post-renale) che potrebbe, secondo l investigatore, rendere il soggetto più sensibile a insufficienze renali acute. 9. Altre malignità diverse dal carcinoma polmonare a piccole cellule nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di carcinomi cervicali in sede, tumori non melanomatosi della cute o della vescica, superficiali (Ta, Tis o T1) trattate con successo senza alcuna prova di malattia ricorrente o residua. (Eccezione: i soggetti con anamnesi di malignità diverse dal SCLC potranno essere arruolati dopo una consultazione con il responsabile del monitoraggio medico, a condizione che la prognosi del paziente sia meglio definita da ES-SCLC). Trattamento sperimentale: chemioterapia con palifosfamide-tris, carboplatino ed etoposide (PaCE) Materiale di base: chemioterapia con carboplatino ed etoposide (CE) Durata del trattamento Durata dello studio Fornitura: palifosfamide-tris verrà fornito dallo sponsor in forma di polvere contenuta in fiale di vetro monouso. Salvo diversamente concordato con lo sponsor, carboplatino ed etoposide saranno ottenuti da ciascun centro sperimentale come prodotti disponibili in commercio. Dosaggio e Calendario: (130 mg/m 2 /giorno) ed etoposide (100 mg/m 2 /giorno) somministrati per infusione endovenosa (e.v.) nei Giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo da 21 giorni. Il carboplatino [area target sottesa alla curva di concentrazione/tempo (Area Under the Concentration time curve, AUC) 4 mg/ml/min] sarà somministrato per infusione e.v. il Giorno 1 di ciascun ciclo da 21 giorni. La dose di carboplatino non dovrà eccedere i 600 mg per infusione. Fornitura: salvo diversamente concordato con lo sponsor, carboplatino ed etoposide saranno ottenuti da ciascun centro sperimentale come prodotti disponibili in commercio. Dosaggio e Calendario: L etoposide (100 mg/m 2 /giorno) sarà somministrato per infusione e.v. nei Giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo da 21 giorni. Il carboplatino (target a AUC 5 mg/ml/min) verrà somministrato per infusione e.v. il Giorno 1 di ciascun ciclo da 21 giorni. La dose di carboplatino non dovrà eccedere i 750 mg per infusione. Se i requisiti per il ritiro dal trattamento non saranno soddisfatti (Sezione 8.3), i soggetti riceveranno un minimo di 4 e un massimo di 6 cicli del trattamento dello studio. La durata prevista dello studio, dalla registrazione dei soggetti al completamento del periodo di follow-up di sopravvivenza, è di circa 3 anni, inclusi 2 anni per l arruolamento e 1 anno per ulteriore follow-up Versione 1.2: 03 FEB 2012 Pagina 4 di 6
o fino a quando si sarà documentato il numero stabilito di decessi. Valutazioni di sicurezza Valutazioni di efficacia Valutazioni farmacodinamiche Considerazioni/Analisi statistiche La sicurezza sarà monitorata dal Comitato di controllo dei dati (DMC). I parametri di sicurezza includeranno eventi avversi gravi (EAG), eventi avversi (EA), esami obiettivi, elettrocardiogrammi (ECG), parametri vitali, esami clinici di laboratorio, anamnesi e farmaci pregressi/concomitanti. Saranno raccolte informazioni riguardo al follow-up di sopravvivenza per tutti i soggetti fino all osservazione del numero stabilito di decessi o fino a 1 anno in seguito al completamento dell arruolamento, in base all evento che si verificherà più tardi. I soggetti saranno valutati per risposta obiettiva al tumore e sopravvivenza senza progressione, secondo le linee guida RECIST v1.1 (Appendice 1) 1. QOL e sintomi correlati alla malattia saranno valutati tramite convalidati questionari autosomministrati (EQ-5D-3L e QLQ-LC13). Saranno prelevati campioni di tessuto tumorale archiviati per l analisi futura di potenziali biomarcatori che potrebbero correlarsi con la risposta oggettiva al tumore e/o l esito clinico, quale l espressione del gene MDR1 (Multidrug resistance-1). Lo studio è disegnato principalmente per valutare l efficacia della chemioterapia PaCE rispetto a CE in base a OS. Sarà richiesto un campione massimo di 548 soggetti (274 soggetti per braccio) per rilevare una differenza tra i bracci in studio, supponendo che: la OS media per il braccio PaCE sarà di 11,2 mesi; la OS media per il braccio CE è di 8,4 mesi. Viene programmata un analisi ad interim in seguito a 125 decessi, per valutare l attività preliminare (per futilità, ricalcolo dimensioni campioni, calcolo adattivo). Verrà eseguita l analisi principale dell endpoint principale (OS) per includere i tre fattori di stratificazione (età, sesso e stato di validità ECOG). Sarà impiegato il test inverso normale (Inverse Normal test, INM) per mantenere un errore tipo 1 unidirezionale al 2,5% per testare l ipotesi nulla H 0 : rapporto di rischio 1. Simulazioni stimano che sarà necessario osservare una media di 271 decessi per raggiungere l 87%. In base al numero di eventi richiesto, il campione previsto consisterà di 464 soggetti. Lo studio registrerà un totale di 548 soggetti (274 per braccio). L analisi finale verrà eseguita quando si raggiungerà il numero di eventi stabilito. I risultati delle analisi sull efficacia e sulla sicurezza eseguite verranno presentate nella relazione finale dello studio clinico. Sarà possibile continuare a raccogliere dati aggiuntivi di follow-up di sopravvivenza, anche dopo l analisi e sommarli in un addendum alla relazione finale sullo studio clinico. Versione 1.2: 03 FEB 2012 Pagina 5 di 6
ZIOPHARM Oncology, Inc. CALENDARIO DELLE PROCEDURE E DELLE VALUTAZIONI DELLO STUDIO Procedura Screening ( 21 giorni prima della 1a dose) Giorno 1 22 Ciclo 1-6 Giorno 2 e 3 Giorno 8 (± 1 giorno) Ciclo 1 Giorno 15 (± 1 giorno) Ciclo 2, 4 e 6) (Giorno 18 ± 3) Valutazione di sicurezza posttrattamento (21 ± 3 giorni dopo l ultima dose) Follow-up di sopravvivenza Consenso informato e anamnesi X Esame obiettivo e stato di validità (Performance X X X Status, PS) ECOG Parametri vitali X X X X Altezza e peso X X X Esami del sangue X X X X X Test di coagulazione X X X Analisi del siero X X X X X Analisi delle urine X X X X X Test di gravidanza X X X Elettrocardiogramma a 12 derivazioni X X X Monitoraggio degli eventi avversi X X Farmaci concomitanti X X X Qualità della vita/sintomi correlati alla malattia X X X < X > Valutazioni radiografiche/valutazione del X X < X > tumore Somministrazione palifosfamide-tris X X Somministrazione etoposide X X Somministrazione carboplatino X Follow-up di sopravvivenza X Presentazione dei campioni di tessuto tumorale Da sottoporre in qualsiasi momento durante lo studio. Versione 1.2: 03 FEB 2012 Pagina 6 di 6