EFFETTO DELLA RIABILITAZIONE RESPIRATORIA SUGLI SCAMBI GASSOSI POLMONARI NEI PAZIENTI BPCO

CORSO DI LAUREA IN FISIOTERAPIA EFFETTO DELLA RIABILITAZIONE RESPIRATORIA SUGLI SCAMBI GASSOSI POLMONARI NEI PAZIENTI BPCO Tesi di Laurea di: Gabriella Borroni Matricola: 762190 Relatore: Dott. Pierachille Santus Anno Accademico 2011/2012

Gabriella BORRONI, Sezione San Paolo, Matr. 762190 EFFETTO DELLA RIABILITAZIONE RESPIRATORIA SUGLI SCAMBI GASSOSI POLMONARI NEI PAZIENTI BPCO. RELATORE Dott. Pierachille Santus INTRODUZIONE. È ormai noto che la riabilitazione respiratoria determina degli effetti positivi nel paziente BPCO, soprattutto in termini di disostruzione e di riallenamento allo sforzo, ma anche in termini di diminuzione della dispnea a riposo e, non meno importante, dal punto di vista della qualità di vita. Se ad oggi è chiaro quale meccanismo fisiopatologico sottenda al miglioramento della tolleranza allo sforzo e della dispnea, meno chiari sono i meccanismi e le modificazioni che hanno luogo nei soggetti BPCO a livello polmonare, in termini di scambi gassosi, dopo programmi di riabilitazione respiratoria. Questo studio si propone quindi di valutare gli effetti della riabilitazione respiratoria sugli scambi gassosi e, in secondo luogo, sui volumi polmonari, oltre alle modificazioni inerenti la gas analisi arteriosa. MATERIALI E METODI. Mediante uno studio prospettico, osservazionale e multicentrico, tuttora in corso, sono stati arruolati 111 pazienti con diagnosi di BPCO (Stadio GOLD I e II 47%; Stadio III e IV 53%). Previa firma del consenso informato, i pazienti hanno seguito un ciclo di riabilitazione respiratoria composto da 15 sedute, con frequenza giornaliera; sono stati valutati, all inizio ed al termine delle sedute, i valori di SBCO, KCO, VA, FEV1, IC, VCmax, TLC, RV, ITGV, SR Tot, pco2, po2, ph e 6 MWD. I dati raccolti sono stati poi analizzati al fine di calcolare la differenza tra i valori post- e preriabilitazione, e la possibile esistenza di correlazioni tra le diverse variabili considerate. RISULTATI. Tra i parametri considerati abbiamo ottenuto un miglioramento significativo per quanto concerne VA (p=0,04), po2 (p=0,02), FEV1 (p=0,01), VCmax (p=0,005), SR Tot % (p=0,03), e la 6MWD (p<0,001). L unica correlazione tra questi valori che è risultata essere statisticamente significativa è stata quella tra VCmax e VA iniziali (p<0,001) e tra VCmax e VA finali (p<0,001). DISCUSSIONE E CONCLUSIONI. I risultati ottenuti ci permettono di confermare il contributo positivo della riabilitazione respiratoria nella gestione dei soggetti affetti da BPCO. In particolare abbiamo rilevato un miglioramento della ventilazione alveolare e della capacità vitale che si associa ad un consensuale miglioramento dell ossigenazione sanguigna arteriosa e della tolleranza allo sforzo. I meccanismi implicati nel favorire questi risultati sembrerebbero passare sia attraverso un miglioramento della forza muscolare sia attraverso un miglioramento della clearance mucociliare. Appare però necessario l utilizzo di altri test fisiopatologici per meglio comprendere i meccanismi polmonari che stanno alla base dei miglioramenti ottenuti con la riabilitazione respiratoria a carico della ventilazione polmonare.

INTRODUZIONE... 1 1 PRESUPPOSTI TEORICI... 2 1.1 BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA... 2 1.1.1 DEFINIZIONE... 2 1.1.2 EPIDEMIOLOGIA E IMPATTO... 2 1.1.3 FATTORI DI RISCHIO E DI PROGRESSIONE... 3 1.1.4 EZIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA... 7 1.1.5 CLINICA E DIAGNOSI... 9 1.1.6 COMORBILITÁ... 12 1.1.7 TERAPIA FARMACOLOGICA... 13 1.2 ALTERAZIONI DELLA VENTILAZIONE... 14 1.2.1 CARATTERISTICHE STATICHE DELL APPARATO RESPIRATORIO E VOLUMI POLMONARI... 14 1.2.2 MECCANISMI DELL OSTRUZIONE AL FLUSSO AEREO ED INTERDIPENDENZA 19 1.2.3 LA DIFFUSIONE ALVEOLO-CAPILLARE... 26 1.3 LA RIABILITAZIONE RESPIRATORIA... 29 1.3.1 RIABILITAZIONE RESPIRATORIA. RAZIONALE E DEFINIZIONE... 29 2 SCOPO DEL LAVORO... 41 2.1 RAZIONALE DELLO STUDIO... 41 2.1.1 DISEGNO DELLO STUDIO... 41 3 OBIETTIVI DELLO STUDIO... 42 3.1 OBIETTIVO PRIMARIO... 42 3.2 OBIETTIVI SECONDARI... 42 4 MATERIALI E METODI... 43 4.1 POPOLAZIONE IN STUDIO... 43 4.1.1 CRITERI DI INCLUSIONE... 43 4.1.2 CRITERI DI ESCLUSIONE... 43 4.1.3 TERAPIE CONCOMITANTI... 44 4.2 DESCRIZIONE DEL LAVORO... 44 4.2.1 INDAGINI ESEGUITE... 44 4.2.2 TRATTAMENTI E POSOLOGIA... 48 4.2.3 ANALISI STATISTICA... 49 5 RISULTATI... 51 6 DISCUSSIONE... 58 7 CONCLUSIONI... 60 BIBLIOGRAFIA... 61

INTRODUZIONE Questo elaborato si propone di valutare quali effetti può determinare la riabilitazione respiratoria nei pazienti con diagnosi di broncopneumopatia cronico-ostruttiva (BPCO), in modo specifico riguardo alla diffusione dei gas a livello della membrana alveolo-capillare e riguardo ai volumi polmonari. Molti studi presenti in letteratura hanno affrontato il tema della riabilitazione respiratoria e dei suoi effetti sulla la qualità di vita, sulla percezione di dispnea e sulla capacità aerobica dei pazienti con BPCO; ad oggi, però, non vi sono evidenze scientifiche definitive riguardo gli effetti della riabilitazione su variabili strettamente fisiologiche, quali appunto la diffusione alveolo-capillare e la ventilazione. È quindi parso di enorme utilità provare a capire e analizzare quali possono essere le variabili fisiologiche che sottendono al miglioramento percepito dai pazienti BPCO sottoposti a trattamento riabilitativo. Nella prima parte dell elaborato (capitolo 1) verranno descritti gli aspetti clinici della patologia, gli aspetti fisiopatologici e i meccanici tipici della BPCO; verranno poi esposti la definizione e il razionale della riabilitazione respiratoria in tutte le sue componenti. In seguito (capitolo 2) si procederà con la descrizione dello studio svolto. Verranno esposti gli obiettivi dello studio (capitolo 3), i materiali e i metodi utilizzati per quanto riguarda l arruolamento dei pazienti, le indagini eseguite, il trattamento riabilitativo proposto e l analisi statistica eseguita (capitolo 4). Verranno poi esposti i risultati ottenuti (capitolo 5) e si procederà infine con la discussione di ciò che emerso dalle analisi e con le conclusioni raggiunte (capitoli 6 e 7). 1

1 PRESUPPOSTI TEORICI 1.1 BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA 1.1.1 DEFINIZIONE La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una patologia delle vie aeree e del parenchima polmonare caratterizzata da una persistente limitazione al flusso aereo, la quale è evolutiva e associata ad una abnorme risposta infiammatoria cronica, da parte delle vie aeree e del parenchima, a particelle nocive e gas. Si tratta di una malattia frequente nella popolazione, ma prevenibile e trattabile 1. La componente ostruttiva è dovuta a bronchiolite ostruttiva (quindi alle alterazioni a carico delle piccole vie aeree) e ad enfisema (quindi alla distruzione parenchimale); l infiammazione cronica, invece, causa cambiamenti strutturali e restringimento delle vie aeree. Il peso con cui le due componenti contribuiscono al quadro patologico variano da individuo a individuo, ma in ogni caso si ha come risultato finale una minor capacità delle vie aeree di mantenersi pervie durante la fase espiratoria 1. A tutto ciò si aggiungono altri segni e sintomi, sia respiratori che sistemici, quali dispnea per sforzi sempre meno importanti, respiro ansimante, tosse, produzione di catarro, infezioni respiratorie ricorrenti, decondizionamento muscolare, stanchezza, perdita di peso e malnutrizione. I pazienti BPCO tendono a ridurre sempre più il livello di attività fisica quotidiana e di partecipazione alla vita sociale, con il conseguente instaurarsi di problematiche emotive, quali depressione, ansia ed isolamento sociale 2. La malattia ha un andamento progressivo, con frequenti esacerbazioni che spesso sono gravi e richiedono l ospedalizzazione 3. 1.1.2 EPIDEMIOLOGIA E IMPATTO La BPCO è una delle principali cause di morbidità, invalidità e morte nei Paesi industrializzati, nonché una malattia che comporta un costo eco- 2

nomico e sociale consistente; la prevalenza e la mortalità per questa malattia sono aumentate negli anni e sono destinate ad aumentare, soprattutto nel sesso femminile, a causa dell incremento dell abitudine tabagica, dell invecchiamento della popolazione mondiale e della riduzione di mortalità per altre cause 1 4 5 6 7. Poiché i dati utilizzati per stimare i livelli di mortalità per BPCO sono ricavati unicamente dalle informazioni riportate sui certificati di morte, è molto probabile che il reale impatto della malattia sia sottostimato, in quanto questa agisce spesso come concausa, e non come causa principale, di morte. Alcuni studi di meta-analisi 8 hanno rilevato una prevalenza di BPCO più elevata nei fumatori e negli ex-fumatori, rispetto ai non fumatori; è più elevata, inoltre, nei soggetti con età superiore a 40 anni e negli uomini rispetto alle donne. Una malattia con un impatto così significativo, non solo dal punto di vista puramente statistico ma anche per quanto riguarda la qualità della vita, non può che comportare costi economici e sociali elevati 9 10 ; a livello mondiale le riacutizzazioni della BPCO rappresentano la spesa maggiore per il sistema sanitario 10. Tutte le stime fatte, inoltre, non considerano il valore economico dell assistenza fornita dai familiari del malato al malato stesso, per cui di fatto sottovalutano il costo reale delle cure domiciliari, che vanno ad incidere sulla produttività lavorativa e domestica: spesso la BPCO, infatti, costringe sia il paziente che i suoi familiari ad abbandonare il lavoro, sottraendo così del capitale umano ai Paesi e alle loro risorse 1. 1.1.3 FATTORI DI RISCHIO E DI PROGRESSIONE La ricerca e gli studi effettuati nel corso degli anni hanno permesso di studiare e identificare i fattori di rischio e di progressione della BPCO. Sebbene l esposizione al fumo di tabacco sia il fattore di rischio primario, non è comunque l unico. Studi condotti hanno dimostrato la possibilità di sviluppo di ostruzione cronica delle vie aeree anche in soggetti non fumatori 11 12. Inoltre l esposizione al fumo di tabacco deve associarsi a fattori genetici per poter 3

provocare BPCO, e ciò è dimostrato dal fatto che non tutte le persone con la medesima storia di fumo sviluppano la malattia. Possiamo suddividere i fattori di rischio in due grandi gruppi: i fattori endogeni, rappresentati dai fattori genetici e fisiologici dell individuo, nonché dalle alterazioni strutturali e funzionali del soggetto, e i fattori esogeni legati all ambiente e alle abitudini comportamentali dell individuo stesso e della collettività 13. - GENI. Ad oggi l unico fattore di rischio genetico ben identificato e documentato è il deficit ereditario grave di alfa-1-antitripsina (AAT) 1 6 14, una proteina sierica normalmente prodotta dal fegato e presente a livello polmonare; il suo ruolo è quello di proteggere il polmone dall azione dannosa dell elastasi neutrofila. Da un punto di vista epidemiologico questo deficit è rilevante solo per una piccola parte della popolazione mondiale. Un altra correlazione gene-bpco è quella che riguarda il gene codificante per la metalloproteinasi 12 (MMP12), la cui espressione porta all instaurarsi di un quadro bronchitico ed enfisematoso 14. - ETÁ E SESSO. L età è normalmente indicata come un fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO, ma non è chiaro se l età correli con la malattia in quanto riflette un accumulo di esposizioni dannose o se è l invecchiamento dell organismo a predisporre alla BPCO; sicuramente con l età si assiste ad una progressiva diminuzione del FEV1 (Forced Expiratory Volume in the 1st second) 4 15, ma perché questo declino funzionale dia patologia deve esserci l azione contemporanea di altri fattori, quali l esposizione a particelle nocive ed inquinanti e un aumentata reattività dell epitelio bronchiale. Sebbene in passato la prevalenza di BPCO e la mortalità ad essa dovuta fossero maggiori nel sesso maschile, studi recenti condotti nei Paesi sviluppati hanno dimostrato una parità di prevalenza e mortalità nei due sessi, probabilmente a causa dell aumento dell abitudine tabagica nelle donne 4 15 16, ma anche di fattori genetici legati al sesso; il numero di donne non fumatrici che sviluppano un ostruzione al flusso aereo è comunque molto alto 12 17 18. In questi studi, inoltre, si è colto come la 4

presenza di malattia nei genitori si rispecchi nei figli, soprattutto nei casi in cui la madre è una fumatrice o presenta un quadro di BPCO 19 : le figlie femmine di madri fumatrici o malate hanno una maggiore probabilità di sviluppare a loro volta un quadro di BPCO in giovane età 19 20 21 22. - FUMO DI TABACCO E ALTRI INQUINANTI. Sebbene negli ultimi anni sia aumentato il numero di studi che valutano la prevalenza di BPCO nei non fumatori, l inalazione, nel corso degli anni, di fumo di tabacco e gas inquinanti è senza dubbio uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di BPCO; le particelle inquinanti derivanti dalla combustione di tabacco o altri materiali innescano una serie di risposte non solo a livello delle vie respiratorie, ma anche a livello sistemico. Tra le particelle solide comunemente inalate troviamo il solfato d ammonio, il ferro e l arsenico (inalazioni che, purtroppo, rimangono frequenti soprattutto in ambienti lavorativi); tra i gas invece abbiamo SO2, NO2, proveniente dalla combustione dei derivati del petrolio e altri gas naturali e l O3, originato soprattutto dai gas di scarico degli autoveicoli 13. Il ruolo giocato dai gas derivanti dalla combustione delle biomasse è maggiore nei Paesi in via di sviluppo, mentre l abitudine tabagica è tipica dei Paesi più ricchi e sviluppati 13 15 23. I soggetti fumatori, così come i soggetti esposti passivamente al fumo di sigaretta, presentano una maggior prevalenza e una comparsa precoce di sintomi respiratori quali tosse e produzione di escreato, nonché una più rapida diminuzione del valore di FEV1 e un maggior tasso di mortalità per BPCO rispetto ai non fumatori 1 6 15 20. Uno degli studi più importanti sull argomento è quello condotto da Fletcher e Peto 24, i quali dimostrarono una netta e più rapida diminuzione del FEV1 nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il valore del FEV1 tende a diminuire fisiologicamente con l avanzare dell età, a causa delle fisiologiche modificazioni delle strutture elastiche e parenchimali del polmone; nei soggetti fumatori questa diminuzione risulta essere precoce ed accelerata, mentre tende a riacquistare ritmi più fisiologici con la cessazione dell esposizione alle particelle nocive 4 19. La precocità e la rapidità del processo di flusso-limitazione so- 5

no direttamente proporzionali al numero di sigarette fumate e alla precocità di assunzione dell abitudine al fumo. A livello delle vie aeree, tra gli effetti causati da fumo e gas inquinanti, troviamo l aumento della responsività bronchiale e delle cellule infiammatorie, quali cellule polimorfonucleate, eosinofili, macrofagi, mastociti, linfociti CD4 e CD8, nonché la presenza di due importanti citochine, quali TNFα (Tumor Necrosis Factor α) e Interleuchina 1β, le quali svolgono un ruolo essenziale nell attivazione di una risposa immunitaria cellulomediata nello sviluppo di bronchite cronica e di enfisema 25. Il fumo di tabacco svolge anche un ruolo importante nello sviluppo di comorbilità, quali malattie cardiovascolari, diabete, osteoporosi, diminuzione del BMI per perdita sia di massa grassa che di massa magra, gastrite e ulcera peptica, ansia 26. - CRESCITA E SVILUPPO POLMONARE. La crescita polmonare è influenzata da processi ed eventi che si verificano nelle varie fasi della vita di un individuo. Esiste una correlazione tra alcuni parametri ed eventi, rilevati e circoscritti soprattutto alla fase prenatale e alla prima infanzia, e una funzionalità polmonare alterata. Svanes e colleghi 27 hanno dimostrato l esistenza di quelli che vengono chiamati fattori di svantaggio legati all infanzia, ovvero asma materna e asma paterna, asma in età infantile, abitudine tabagica da parte della madre e infezioni respiratorie contratte in età infantile. Lo studio condotto ha dimostrato una correlazione tra i fattori sopraindicati e una diminuzione del valore di FEV1. Un altro parametro che si correla ad una percentuale di FEV1 minore del predetto è il basso peso alla nascita 28 29 ; secondo alcuni studi i bambini sottopeso alla nascita vanno incontro, durante la prima infanzia, ad infezioni delle basse vie respiratorie, esponendo quindi i polmoni ad insulti e danneggiamenti. Un altra possibile spiegazione è legata invece al processo di sviluppo delle vie aeree, il quale si completa durante la vita intrauterina: una carenza di ossigeno e nutrienti al feto porta l organismo di quest ultimo ad adattare i pattern ormonali e metabolici, rallentando e limitando il processo di sviluppo di organi interni quali pancreas, cuore, fegato e polmoni. Anche una 6

nascita prematura, soprattutto nei casi in cui la madre sia fumatrice, espone il bambino ad un maggior rischio di sviluppare BPCO nel corso dell età giovanile o adulta 30. - ASMA E IPERREATTIVITA BRONCHIALE. L asma, così come l atopia e un iperresponsività bronchiale aspecifica, rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di BPCO; i soggetti con asma e/o atopia risultano essere maggiormente esposti al rischio di sviluppare alterazioni della struttura del parenchima polmonare, nonché della funzionalità polmonare e respiratoria, e quindi di presentare quadri clinici di enfisema, bronchite cronica e riduzione significativa del valore di FEV1. La probabilità che venga diagnosticata la BPCO in soggetti asmatici può essere fino a dodici volte più alta che nei non asmatici 31 32, indipendentemente dal sesso e dall abitudine tabagica. - BRONCHITE CRONICA. Indipendentemente dall abitudine tabagica, lo sviluppo di bronchite cronica con produzione di catarro predispone i soggetti malati ad una forte diminuzione del FEV1 e ad una maggiore probabilità di ricovero per BPCO 33 34. Bronchite cronica e BPCO sono caratterizzate da alti livelli di CRP e IL-8 nel sangue, i quali sono segno di un processo infiammatorio in atto 35. - STATO SOCIO-ECONOMICO. La povertà e un basso livello di istruzione risultano essere due fattori di rischio per lo sviluppo di BPCO 1 36 37, anche se non sono ancora ben chiari i meccanismi che legano i due fattori alla malattia. Quello che è certo è che un basso livello di istruzione, così come un basso reddito percepito, si accompagnano a valori minori di FEV1 e FVC, sia nelle donne che negli uomini, senza che l abitudine tabagica giochi un ruolo rilevante. 1.1.4 EZIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA Le alterazioni anatomo-patologiche che caratterizzano la BPCO possono essere riscontrate a livello delle vie aeree, del parenchima polmonare e dei vasi polmonari; tra le alterazioni troviamo l infiammazione cronica, con aumentata produzione di cellule e mediatori infiammatori e iperproduzione di muco, e sovvertimento strutturale e cellulare del parenchima cellulare, ovve- 7

ro enfisema. Il quadro che si crea non è altro che il risultato dei tentativi di protezione e riparazione operati dall organismo per far fronte allo stress ossidativo conseguente agli insulti provocati dall inalazione di particelle tossiche; esso permane pressoché inalterato nonostante la cessazione dell abitudine al fumo. Le alterazioni sono alla base dell ostruzione al flusso aereo e determinano una riduzione del FEV1 (il volume d aria che può essere espirato da un soggetto durante il primo secondo di espirazione forzata) e del rapporto tra FEV1 e capacità vitale forzata (FVC); questi valori vengono poi utilizzati, secondo le linee guida GOLD e le linee guida dell ATS, per stabilire il livello di gravità della malattia. Se quanto scritto appena sopra rappresenta il quadro fisiopatologico generico dell apparato respiratorio di un soggetto con BPCO, si possono riscontrare delle differenze a seconda che si parli di grandi o piccole vie aeree (con diametro maggiore di 4 mm o compreso tra 2 e 4 mm). L inalazione di fumo di sigaretta e altri inquinanti determina la produzione di ROS (Reactive Oxigenative Species), con conseguente squilibrio tra sostanze ossidanti ed antiossidanti, oltre che tra proteasi e antiproteasi; la conseguenza di questo squilibrio fa sì che i ROS possano determinare effetti negativi in modo pressoché indisturbato. A livello delle vie aeree di maggior calibro, l essudato infiammatorio è composto prevalentemente da elementi mononucleati, quali plasmacellule, macrofagi e linfociti CD8 + ; per quanto riguarda le alterazioni cellulari, invece, si riscontra una metaplasia squamosa dell epitelio bronchiale, con diminuzione del numero di cellule di Clara (le quali normalmente producono antiproteasi e una componente del surfattante) e aumento del numero di cellule caliciformi mucipare. La conseguenza di questa metaplasia è un aumento della produzione di muco e di granulociti neutrofili, mentre la riduzione delle cellule di Clara fa sì che lo squilibrio proteasi/antiproteasi sia a favore delle prime e che, per inefficacia del surfattante, le vie aeree siano instabili, e collabiscano quindi più precocemente durante la fase espiratoria. Nelle vie aeree di piccolo calibro si può riscontrare una modificazione della struttura delle pareti, il cui spessore risulta aumentato a causa del maggior trofismo della muscolatura liscia, della fibrosi peribronchiolare e 8

della formazione di essudato infiammatorio, il quale tende ad accumularsi in quelli che prendono il nome di follicoli linfoidi. Sempre a questo livello si ha una produzione di fattori di crescita, quali il TGF-β (Transforing Growth Factor β) e il CTGF (Connettive Tissue Growth Factor) che stimolano il deposito di collagene. Inizialmente le vie aeree mettono in atto una prima difesa, definita innata, costituita dal sistema mucociliare e dalla barriera epiteliale delle vie aeree, i quali vengono sostenuti da una risposta infiammatoria aspecifica. L attivazione di neutrofili e mastociti stimola la secrezione di muco, che è poi alla base della bronchite cronica. Per quanto riguarda le proteasi prodotte, invece, le principali sono: l elastasi neutrofila, la MMP1 e la MMP9. La prima, che viene normalmente inibita da α1-at, favorisce l aumento della secrezione di muco da parte delle cellule caliciformi e delle ghiandole sottomucosali, l aumento di IL-8 e la proliferazione delle cellule epiteliali; MMP1 e 9 invece generano sostanze che promuovono il reclutamento dei macrofagi. In conclusione, le alterazioni fisiopatologiche portano ad una ipersecrezione di muco, ad un inspessimento delle pareti delle vie aeree, con conseguente diminuzione del lume, e ad una perdita di stabilità e forza di ritorno elastico del parenchima polmonare, inducendo ad un quadro in cui si possono riscontrare, in misura più o meno predominante, la bronchite cronica e l enfisema. La conseguenza finale è un intrappolamento dell aria all interno degli alveoli e una diminuzione del FEV1 1 25 38 39 40 41. Con il peggioramento della malattia si assiste ad una sempre maggiore probabilità di comparsa di effetti sistemici, come alterazioni degli scambi gassosi e della funzionalità cardiaca, perdita della forza e del tessuto dei muscoli scheletrici, cachessia, cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, osteoporosi, diabete, sindrome metabolica, ansia e depressione. 1.1.5 CLINICA E DIAGNOSI La diagnosi clinica di BPCO viene fatta, secondo le linee guida GOLD e dell ATS, basandosi sui valori percentuali di FEV1/FVC (indice di Tiffeneau) e FEV1 ottenuti mediante spirometria post-broncodilatatore. Si parla di ostru- 9

zione al flusso aereo nei casi in cui il primo valore risulti essere <70% del valore predetto sulla base di variabili quali l età, il sesso, il peso, l altezza e l etnia; il valore di FEV1% permette invece di stabilire il livello di gravità della malattia. I gradi di severità stabiliti sono quattro (Tabella 1): STADIO GRADO FEV1 I Lieve FEV1 80% del predetto II Moderato 50% FEV1 < 80% III Grave 30% FEV1 < 50% IV Molto grave FEV1 < 30% Tabella 1 Stadiazione della malattia secondo le linee GOLD 1. Sebbene questo sia il criterio diagnostico tuttora utilizzato, molte sono le critiche, in quanto vari studi hanno dimostrato la tendenza a sovrastimare i casi di BPCO nei soggetti più anziani e, viceversa, a sottostimarla nei soggetti più giovani 42 43 44. La diagnosi clinica di BPCO dovrebbe essere considerata per tutti quei soggetti che presentano sintomi quali dispnea, tosse cronica e/o espettorazione e/o una storia di esposizione ai fattori di rischio per la malattia. Tosse cronica e produzione di espettorato possono precedere di anni lo sviluppo dell ostruzione bronchiale, mentre in altri casi quest ultima può essere presente senza che si manifestino sintomi. La storia clinica può essere divisa in tre fasi 13 : FASE PAUCISINTOMATICA, definita anche preclinica. In questa fase i sintomi sono presenti, ma sono aspecifici e reversibili. Soprattutto nel caso dei soggetti fumatori è difficile stabilire se si tratti di sintomi di malattia o di semplice effetto collaterale del fumo. Se presente, l espettorato è biancastro e mucoso, mai purulento, possono manifestarsi sibili espiratori (weezing), ma la dispnea non è generalmente presente in questa fase. Le lievi alterazioni funzionali riscontrabili possono rappresentare sia un iniziale ostruzione delle piccole vie aeree che un aumentata reattività dell albero bronchiale a stimoli aspecifici. Sebbene la maggior parte dei volumi polmonari e dei flussi espiratori forzati si mantenga costante, può essere apprezzato un iniziale aumento del volume residuo, a segnalare un ostruzione delle piccole vie aeree. 10

FASE CONCLAMATA, nella quale i sintomi sono presenti in modo ben identificabile. Il passaggio dalla fase preclinica a quella conclamata non è obbligato e può richiedere tempi diversi da individuo a individuo. Nella maggior parte dei soggetti si può parlare di bronchite cronica o di enfisema, e la dispnea può iniziare a manifestarsi per sforzi sempre meno pesanti. In questa fase l espettorato tende ad essere purulento e di colorazione giallo-verdastra, ad indicare l aumento di mediatori della flogosi e l inizio di una riacutizzazione batterica. È in questa fase che il soggetto inizia a rivolgersi al medico. L ostruzione delle vie aeree è costantemente presente, ma l entità della limitazione funzionale può essere estremamente variabile. Nel caso in cui la compliance (ovvero la capacità del polmone di espandersi) sia alterata in seguito ad una maggiore distruzione parenchimale si può osservare un picco di flusso relativamente elevato, a cui fa seguito una notevole riduzione dei flussi espiratori forzati. FASE DELLE COMPLICANZE. Si raggiunge questa fase quando compare uno stato di ipossiemia anche a riposo (po2 < 60 mmhg), ovvero quando si è in presenza di insufficienza respiratoria cronica. In questa fase la dispnea può essere presente per sforzi sempre più modesti, in alcuni casi addirittura a riposo, mentre tosse ed espettorato, anche se presenti, non correlano alla gravità della malattia; le riacutizzazioni, oltre ad essere più frequenti, diventano di sempre maggior durata e gravità. A livello polmonare si possono aggiungere complicanze quali ipercapnia cronica e cuore polmonare, mentre tra gli effetti sistemici possiamo trovare perdita di massa magra e grassa, cachessia, osteoporosi, depressione e ansia. Con l avanzare della malattia, la qualità della vita del paziente con BPCO peggiora sempre più, poiché i sintomi limitano sempre più lo svolgimento delle normali abitudini e attività quotidiane, portando all instaurarsi di quadri di depressione e, nei casi più gravi, di isolamento sociale. 11

1.1.6 COMORBILITÁ Molti studi sono stati e vengono tuttora effettuati per capire la relazione esistente tra la BPCO e altre malattie che si manifestano nel paziente con BPCO 1 45. Poiché questa malattia si sviluppa spesso in soggetti anziani e con una storia di fumo alle spalle, molti sono portati a pensare che la presenza di comorbilità sia attribuibile principalmente a questi fattori. Tra le comorbilità riscontrate più frequentemente in soggetti con BPCO ospedalizzati troviamo ipertensione arteriosa, problemi cardiaci, diabete, polmonite, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio e ictus. Molto spesso, queste comorbilità oltre ad essere causa del ricovero in ospedale, sono anche causa di morte. Alla base delle disfunzioni cardiache potrebbe esserci un forte ruolo giocato dai farmaci β-bloccanti e dai broncodilatatori, assunti da soggetti a rischio. Lo sviluppo di polmonite, che può essere dovuto anche all assunzione di farmaci come salmeterolo e fluticasone, aumenta l importanza dei sintomi della BPCO; la polmonite stessa, inoltre, si manifesta in forma più grave che in altri soggetti, la durata della permanenza in ospedale è maggiore, così come è maggiore il rischio di morte. Anche il cancro al polmone risulta essere una delle più comuni cause di morte in pazienti con BPCO. La disfunzione muscoloscheletrica riscontrabile nel paziente BPCO può essere influenzata da diverse cause, come l inattività fisica, l uso cronico di farmaci corticosteroidi, lo stato di infiammazione sistemica e lo stress ossidativo. Inoltre è stato riscontrato che nei pazienti con BPCO si verifica un cambiamento negli enzimi normalmente deputati all attività aerobica e un atrofia delle fibre muscolari, che portano il paziente a non essere in grado di sostenere un attività fisica prolungata o ripetitiva, andando rapidamente incontro ad affaticamento. Anche l osteoporosi è una comorbilità molto frequente nei pazienti con BPCO, a causa di molti fattori quali l età, l attività fisica limitata, un basso valore di BMI, il fumo, l ipogonadismo, uno scarso tenore nutrizionale, l uso cronico di corticosteroidi; il riscontro di fratture vertebrali è maggiore in donne in età post-menopausa con una storia di fumo alle spalle. 12

Un altra patologia correlata alla BPCO è il diabete mellito e anche in questo caso il fumo costituisce un fattore di rischio comune. La mortalità di pazienti con BPCO e alterazioni del controllo glicemico risulta essere significativamente più elevata. 1.1.7 TERAPIA FARMACOLOGICA La terapia farmacologica 1 6 per la BPCO ha come obiettivi la riduzione dei sintomi, la riduzione di frequenza e gravità delle riacutizzazioni, il miglioramento dello stato di salute e la tolleranza allo sforzo. Ad oggi, però, nessun farmaco è in grado di modificare e/o fermare il declino della funzionalità polmonare. Il trattamento farmacologico migliore varia da paziente a paziente e il medico che lo prescrive deve tener conto di vari fattori tra cui il quadro fisiopatologico del paziente, la disponibilità del farmaco, il suo costo, le capacità del paziente di assumere correttamente la terapia (questo riguarda soprattutto la modalità di somministrazione del farmaco). Tra i farmaci di elezione troviamo: - Broncodilatatori. Sono farmaci che agiscono sul tono della muscolatura liscia bronchiale, determinando un aumento del FEV1 e di altri parametri spirometrici. Una delle classi di broncodilatatori più utilizzate è quella dei β2-agonisti i quali stimolano i recettori β2-adrenergici, determinando il rilascio della muscolatura liscia delle vie aeree; agli effetti positivi, ovvero incremento del FEV1, diminuzione dell iperinsufflazione dinamica e miglioramento della prestazione fisica, però, possono affiancarsi effetti collaterali, come tachicardia sinusale a riposo, eccessivo tremore a riposo, ipopotassiemia e lievi diminuzioni della po2. Altra classe di broncodilatatori usati spesso sono gli anticolinergici, che bloccano l effetto dell acetilcolina sui recettori muscarinici, diminuendo il tono della muscolatura liscia. L uso dei farmaci anticolinergici porta ad una riduzione delle riacutizzazioni e dei ricoveri ospedalieri, un miglioramento dei sintomi e dello stato di salute, nonché un aumento dell efficacia della riabilitazione respiratoria. Gli effetti collaterali sono meno gravi di quelli portati dai β2-agonisti; in questo 13

caso si possono presentare secchezza delle fauci e un lieve incremento di eventi cardiovascolari. - Corticosteroidi. Un trattamento regolare con questi farmaci determina una riduzione della sintomatologia, un miglioramento della funzionalità polmonare e della qualità della vita, riducendo il numero di riacutizzazioni. I corticosteroidi non modificano il declino a lungo termine del FEV1, né riducono la mortalità nei pazienti con BPCO; ciò che determinano è una riduzione dell infiammazione. Tra gli effetti collaterali possono esserci candidosi orale, voce rauca, ecchimosi, maggior rischio di polmonite e diminuzione della densità ossea. All uso di questi farmaci possono associarsi altre terapie farmacologiche: - Vaccini. Quelli anti-influenzali possono ridurre il rischio di malattie gravi e morte. Uno dei vaccini raccomandati in pazienti con età superiore a 65 anni è quello polisaccaridico pneumococcico, che ha dimostrato di ridurre l incidenza di polmonite acquisita in comunità. - Terapia di aumento della alfa1-antitripsina. È raccomandata per i pazienti con BPCO da deficit di alfa1-antitripsina. - Antibiotici. Il loro utilizzo è indicato unicamente per il trattamento delle riacutizzazioni della BPCO con sovrainfezioni da agenti patogeni. - Agenti mucolitici e agenti antiossidanti. Di fatto i benefici ottenuti dall impiego di questi farmaci sono scarsi, quindi non se ne raccomanda l utilizzo. 1.2 ALTERAZIONI DELLA VENTILAZIONE 1.2.1 CARATTERISTICHE STATICHE DELL APPARATO RESPIRATORIO E VOLUMI POLMONARI Una ventilazione adeguata dipende dalla capacità dei polmoni di espandersi normalmente. La capacità del polmone di espandersi è definita compliance; se un polmone è altamente compliante tende a dilatarsi facilmente, mentre se lo è in minor misura necessita di un maggior lavoro da parte dei muscoli inspiratori. La proprietà inversa della compliance è l elastanza, o 14

elasticità, ovvero la capacità di riassumere facilmente, dopo una dilatazione, la forma originaria. Queste due proprietà non sempre si eguagliano nel polmone: in caso di enfisema, ad esempio, si verifica la distruzione dell elastina, per cui il polmone ha un elevata compliance ma perde elasticità, e non riesce a tornare alla posizione di riposo di fine espirazione. In caso di BPCO, inoltre, ad una diminuzione dell elasticità si aggiunge una minor compliance, a causa della diminuzione delle cellule di Clara deputate alla produzione di surfattante; gli alveoli e le vie respiratorie tendono quindi a collabire in modo rapido e poco elastico, ostacolando il flusso espiratorio che risulta essere già inficiato da un minor calibro delle vie aeree. Se l elasticità è la proprietà necessaria per generare un flusso espiratorio a riposo, complianza ed elasticità sono fondamentali per poter regolare i volumi polmonari e mantenere, grazie anche alla forza di interdipendenza, la pervietà delle vie aeree e dei vasi polmonari 46. La misurazione dei volumi polmonari consente di evidenziare l esistenza di problematiche ventilatorie; durante l esecuzione delle prove di funzionalità respiratoria (PFR), i volumi polmonari vengono visualizzati lungo un diagramma, dove si hanno sull asse verticale i volumi e sull asse orizzontale il tempo (Figura 1): Volume corrente (Tidal Volume - Vt) 3. È il volume di aria mobilizzato alla bocca durante un espirazione tranquilla; in media è di 500 ml. Volume di Riserva Inspiratoria (VRI). È il volume compreso tra la fine di un inspirazione tranquilla e un inspirazione massimale; in media è di 3000 ml. Volume di Riserva Espiratoria (VRE). È il volume compreso tra la fine di un espirazione tranquilla e un espirazione massimale; è in media di 1100 ml. Capacità Vitale (CV). È il massimo volume di aria mobilizzabile alla bocca da un soggetto tra la posizione di completa inspirazione e quella di completa espirazione (o viceversa); è data dalla somma di Vt, VRI e VRE, quindi 4600 ml. Capacità Inspiratoria (CI, in inglese IC). È il volume di aria mobilizzato dalla posizione di fine espirazione tranquilla a riposo e un inspirazione 15

massimale. Poiché è data dalla somma di Vt e VRI, ammonta a 3500 ml. Capacità Vitale Forzata (CVF, in inglese FVC). È il volume di aria che un soggetto riesce a esalare in una espirazione massimale completa eseguita nel più breve tempo possibile con una manovra esplosiva; in un soggetto sano questa capacità coincide con la CV, mentre in un soggetto con BPCO tende ad essere fortemente diminuita. Volume residuo (VR, in inglese RV). È il volume di aria che rimane nel polmone alla fine di una espirazione massimale, in quanto il liquido pleurico fa sì che il polmone rimanga adeso alla gabbia toracica e non collabisca mai. In un soggetto sano, a riposo, ammonta a circa 1200 ml, ed è determinato dalle proprietà elastiche del polmone. Con l invecchiamento, ancor di più in caso di enfisema, il VR aumenta, poiché il ritorno elastico del polmone diminuisce e le vie aeree collabiscono a volumi polmonari più elevati in espirazione. Capacità Funzionale Residua (CFR, in inglese FRC). È il volume di aria che rimane nel polmone al termine di una espirazione tranquilla, ed è quindi data dalla somma del VRE e del VR (2300 ml nel soggetto sano). Capacità Polmonare Totale (CPT, in inglese TLC). È il massimo volume di aria che i polmoni possono contenere; è data dalla somma della CV e del VR. In un soggetto standard (maschio, altezza 1,70 m, peso 70 kg) è di circa 5800 ml. 16

Figura 1 Curva volume-tempo [da Fisiologia. Un approccio integrato 47 ]. La ventilazione a riposo è determinata dalle variazioni di pressione all interno della gabbia toracica; l aria, come tutti i fluidi, tende a spostarsi da zone a maggior pressione verso zone a pressione minore; l atto inspiratorio è sempre attivo, ovvero avviene grazie alla contrazione attiva dei muscoli inspiratori (diaframma e intercostali esterni), i quali vengono attivati secondo gli impulsi provenienti dai centri bulbari del respiro. La contrazione determina un aumento del volume toracico e, grazie all interdipendenza e alla coesione dei foglietti pleurici, anche del volume polmonare. Secondo la legge di Boyle, ad un aumento del volume deve conseguire una proporzionale diminuzione della pressione, e questo è ciò che accade; la pressione intratoracica diminuisce, determinando così l ingresso di aria nei polmoni. Mentre l aria entra negli alveoli, la pressione aumenta gradualmente fino a quando la gabbia toracica smette di espandersi. A questo punto il flusso d aria prosegue per qualche secondo, fino a che la pressione intratoracica non eguaglia quella atmosferica. Al termine dell inspirazione, i motoneuroni somatici cessano di stimolare i muscoli inspiratori, che si rilasciano. Il fisiologico ritorno elastico del polmone, associato al ritorno alla posizione di riposo muscolare, determina una spinta sull aria, che viene pompata fuori dagli alveoli, fino a che non viene raggiunta la capacità funzionale residua. Questo è infatti il punto in cui la tendenza del polmone a collabire per elasticità viene eguaglia- 17

ta dalla tendenza della gabbia toracica ad espandersi, e viene raggiunto l equilibrio 47 (Figura 2). Figura 2 Curve pressione-volume statiche del polmone (L) e della gabbia toracica (CW) (linee continue) rapportate alle pressioni generate dai muscoli inspiratori ed espiratori durante sforzi massimali (MIP e MEP) (linee tratteggiate). Sull asse verticale c è il volume polmonare espresso in % della capacità vitale (CV) e sull asse orizzontale c è la pressione transpolmonare (Ptp) [da Handbook of Physiology 48 ] La condizione di riposo ventilatorio di un soggetto dipende dal rapporto esistente fra l elasticità polmonare e l elasticità della parete toracica; questa relazione è ben rappresentata dalla curva pressione-volume (P-V) dell apparato respiratorio, che mostra come l equilibrio delle due forze implicate, in un soggetto sano, venga raggiunto intorno al 35% della CPT. Nella BPCO, a causa delle alterazioni anatomiche del parenchima, si registra uno spostamento della curva P-V verso destra, con conseguente aumento del gas intrapolmonare a qualsiasi volume esso venga considerato (Figura 3). 18

Figura 3 Effetti dello spostamento della curva pressione-volume in condizioni normali (linea continua) a sinistra come nella BPCO (linea tratteggiata) sui volumi polmonari [da Handbook of Physiology 48 ]. Il volume di aria che rimane nei polmoni è il VR. Nei soggetti anziani o con enfisema il ritorno elastico del polmone è fortemente diminuito, a causa della distruzione del parenchima e della perdita di elastina, quindi la forza che determina l espulsione di aria viene meno. Ne consegue un aumento del VR, poiché a riposo i muscoli espiratori non vengono attivati e non viene quindi generata una forza tale da determinare un adeguata variazione di pressione per poter espellere l aria dagli alveoli; si ha quella che viene chiamata iperinsufflazione statica. 1.2.2 MECCANISMI DELL OSTRUZIONE AL FLUSSO AEREO ED INTERDIPENDENZA Il flusso di aria durante l espirazione è dato dal rapporto tra la differenza di pressione tra gli alveoli e la bocca e la resistenza delle vie aeree; considerando una espirazione passiva, in cui cioè non vi sia intervento dei muscoli espiratori, la pressione che genera il flusso d aria è totalmente fornita dalla forza di retrazione elastica del polmone 49. Una diminuzione di questa forza determina automaticamente una diminuzione del flusso aereo, nonostante la possibile integrità anatomica delle vie aeree. Una delle caratteristiche 19

dell enfisema è proprio la perdita della forza di retrazione, a cui conseguono la perdita di trazione radiale sulle pareti dei bronchioli e il loro collabimento durante un atto espiratorio rapido e forzato: si ha quella che viene chiamata ostruzione al flusso aereo da cause estrinseche. Esistono altre condizioni patologiche caratterizzate da una riduzione del calibro del lume bronchiale, come avviene ad esempio nella bronchite cronica, e da una conservazione della forza di retrazione elastica del polmone, per il cui il flusso aereo espiratorio risulta essere ridotto a causa della resistenza: si parla, in questi casi, di ostruzione da cause intrinseche. Nella grande maggioranza dei casi di BPCO si ha una combinazione di queste due condizioni fisiopatologiche. Le pareti bronchiali sono connesse, grazie al tessuto connettivo peribronchiale, all impalcatura connettivale del parenchima polmonare il quale, a sua volta, si continua nel tessuto connettivo periferico della pleura viscerale 50. Questa continuità anatomica fa sì che le variazioni di pressione intrapleurica vengano trasmesse da una struttura a quelle ad essa adiacenti; questo fenomeno, che prende il nome di interdipendenza, permette a tutte le varie regioni del polmone e dei bronchi di riespandersi in modo consensuale; le forze che mantengono dilatate le pareti bronchiali, quindi, si distribuiscono sia in senso radiale che longitudinale. Il fenomeno dell interdipendenza fa sì che esista fisiologicamente una certa relazione fra i volumi polmonari e le resistenze delle vie aeree 51. Nel soggetto con BPCO la relazione tra volume polmonare e resistenza risulta essere alterata, poiché il calibro delle vie aeree aumenta meno di quanto si espandono i polmoni; questo fenomeno può essere presente sia in quanto conseguenza di una ridotta forza di trazione radiale sulle vie aeree, sia nel caso in cui si abbia rigidità delle parete bronchiali. A causa di questo fenomeno, la forza necessaria per generare un flusso d aria in ingresso aumenta notevolmente rispetto ad una condizione normale; un soggetto con BPCO, però, spesso non è in grado di sviluppare tale forza, quindi si vengono a creare delle zone di ipoperfusione. 20

1.2.2.1 IPERINSUFFLAZIONE POLMONARE DINAMICA E FLUSSO- LIMITAZIONE ESPIRATORIA (FLE) Uno strumento che permette di valutare unicamente le proprietà meccaniche del parenchima polmonare e delle vie aeree è la curva flusso-volume. Questa si ottiene mediante l esecuzione di una manovra di espirazione forzata partendo da CPT e arrivando sino a volume residuo, seguita poi da una inspirazione forzata fino a capacità polmonare totale. Per convenzione si pongono il volume polmonare sull asse delle ascisse e i flussi sull asse delle ordinate, ottenendo in questo modo una curva tipica e riproducibile per ogni soggetto. Come accennato prima, la peculiarità di questa curva è che riflette, soprattutto per quanto riguarda la parte espiratoria che segue il picco di flusso, unicamente le proprietà meccaniche del polmone, indipendentemente dalla forza muscolare massima generabile dal soggetto 52. Questa curva, inoltre, permette di definire la disponibilità di flussi e di volume polmonare di un soggetto, determinandone la riserva ventilatoria. Quando un soggetto sano respira tranquillamente, stando a riposo, la riserva di volumi e di flussi inspiratori ed espiratori sono ampie (figura 4); in questo modo, in caso di necessità il volume corrente può aumentare utilizzando parti sempre maggiori di volume di riserva espiratoria (VRE) e, nell ambito della capacità inspiratoria, di volume di riserva inspiratoria (VRI). È ciò che accade, ad esempio, durante l esercizio. Analogamente, grazie ad una maggiore attività dei muscoli inspiratori ed espiratori anche i flussi aumentano notevolmente, consentendo, per un dato Vt, l incremento della frequenza respiratoria. Vi è un ampia possibilità di aumento della ventilazione al minuto, senza che vi sia un aumento del volume polmonare a fine espirazione, ovvero della capacità funzionale residua (Figura 5). 21

Figura 4 Curva flusso-volume. Il flusso espiratorio e quello inspiratorio (sull asse delle ordinate) sono posti in relazione con il volume espirato e successivamente inspirato (sull asse delle ascisse) durante la respirazione a volume corrente (linea tratteggiata) e durante una manovra, espiratoria ed inspiratoria, massimale (linea continua) in un soggetto sano [da Handbook of Physiology 48 ]. Figura 5 In corso di esercizio fisico incrementale il soggetto normale dispone di quattro gradi di libertà (frecce) per aumentare Vt e flussi (linea tratteggiata spessa) grazie alla cospicua riserva funzionale inspiratoria ed espiratoria in volume e flusso di cui dispone. Per sforzi da lievi a moderati CFR tende a ridursi a spese di VRE e, di conseguenza, CI tende ad aumentare. [da Handbook of Physiology 48 ]. 22

1.2.2.1.1 Ostruzione e flusso-limitazione espiratoria (FLE) Nei soggetti con BPCO l aspetto maggiormente rilevante è l ostruzione ai flussi aerei massimali, soprattutto per quanto riguarda quello espiratorio. Un incremento dei flussi, però, è ancora possibile, in quanto questi vengono generati dalla differenza tra la pressione alveolare e la pressione atmosferica; attivando i muscoli espiratori la pressione pleurica aumenta e, insieme ad essa, aumenta la pressione alveolare (Figura 6). Figura 6 In presenza di ostruzione al flusso la curva flusso-volume massimale (linea continua spessa) dimostra flussi inspiratori ed espiratori ridotti rispetto alla condizione di normalità (linea continua sottile) in rapporto ai corrispondenti volumi polmonari. Tuttavia, in corso di esercizio fisico incrementale Vt e i flussi possono aumentare, almeno inizialmente, senza alcun incremento di CFR e riduzione di CI (linea tratteggiata spessa) [da Handbook of Physiology 48 ]. Quando si parla di limitazione del flusso, si definisce una particolare condizione in cui i flussi utilizzati sono già massimali e quindi non incrementabili attraverso l attività muscolare; il fenomeno della limitazione si osserva unicamente durante la fase espiratoria, in quanto la riserva fisiologica di flusso espiratorio è minore (Figura 7). 23

Figura 7 Se i flussi espiratori sono massimali in corso di respirazione tranquilla, se cioè la curva flussovolume corrente (linea tratteggiata) si sovrappone durante l espirazione alla curva flusso-volume massimale (linea continua spessa), è presente FLE. Il soggetto dispone dunque di un solo grado di libertà (freccia) per aumentare Vt e simultaneamente i flussi espiratori e inspiratori (linea tratteggiata spessa). In corso di esercizio fisico si osservano frattanto un aumento di CFR e una speculare riduzione di CI [da Handbook of Physiology 48 ]. La forza di retrazione elastica che genera il flusso espiratorio dipende dal volume del polmone e aumenta solo con l incremento del volume polmonare, non con lo sforzo espiratorio. Nel caso in cui sia presente FLE, per poter disporre di una maggiore ventilazione al minuto, quindi quando i flussi inspiratori ed espiratori necessari sono più elevati la sola possibilità che rimane al soggetto è quella di respirare a volumi polmonari più alti, determinando un inevitabile e progressivo aumento della capacità funzionale residua 53. La FLE viene raggiunta fisiologicamente in tutti i soggetti nel corso di una manovra di capacità vitale forzata espiratoria (CVF) eseguita correttamente 49 ; mentre in un soggetto sano la FLE si verifica solo in questa circostanza, in un soggetto con BPCO la limitazione può verificarsi inizialmente nel corso dell esercizio fisico, durante il quale sono necessari ventilazione al minuto e flussi espiratori più elevati, e successivamente, quando la malattia diventa grave ed avanzata, anche a riposo, prima in decubito supino, e in seguito anche in stazione seduta o eretta 54. 24

1.2.2.1.2 Iperinsufflazione dinamica e sue conseguenze Quando è presente FLE, per poter completare una normale espirazione un soggetto ha bisogno di un tempo espiratorio che, per un dato volume corrente, deve essere tanto più lungo quanto più basso è il valore del flusso espiratorio possibile per quel soggetto. In queste circostanze, soprattutto quando il tempo espiratorio risulta essere ridotto, ad esempio durante l attività fisica, l inspirazione successiva inizierà partendo da un volume polmonare di fine espirazione maggiore del volume residuo, e questo fenomeno determina iperinsufflazione dinamica 55, per cui la CFR risulta essere maggiormente aumentata a dispetto del VR. In condizioni di limitazione del flusso espiratorio, l utilizzo della muscolatura espiratoria, oltre a non comportare un aumento del flusso, tende a favorire un ulteriore compressione dinamica delle vie aeree intratoraciche distali rispetto al segmento responsabile della limitazione, a causa dell aumento della pressione pleurica. È questo uno dei meccanismi che si ritengono associati all aumento della sensazione di dispnea avvertita dai pazienti con BPCO 56. Alla base del fenomeno di iperinflazione dinamica, tuttavia, possono esserci altri meccanismi, diversi dalla FLE e questi possono agire sia in modo passivo che attivo. Ad esempio, una diminuzione dell elastanza polmonare, e quindi un associato aumento della compliance polmonare e/o un aumento della resistenza al flusso nelle vie aeree, determinando un aumento della costante tempo (che deriva dal prodotto di compliance e resistenze), può impedire una completa espirazione fino a volume di rilasciamento se, prima dell inspirazione seguente, il tempo espiratorio non è lungo a sufficienza o addirittura risulta essere ridotto a causa di un aumento della frequenza respiratoria. Tra i meccanismi attivi alla base dell iperinflazione dinamica troviamo anche la contrazione muscolare, che rallenta il flusso espiratorio. Sebbene l iperinflazione dinamica possa comportare delle modificazioni di natura fisiopatologica in parte positive, quali l aumento del calibro delle vie aeree e la conseguente diminuzione della resistenza al flusso e il miglioramento dell entità e della distribuzione della ventilazione, molteplici sono gli aspetti negativi che l accompagnano; instaurandosi progressivamente nel tempo, l iperinflazione dinamica determina un rimodellamento strutturale, e 25