Il dolore neuropatico centrale Dolore nella Sclerosi Multipla Gianluigi Mancardi Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Università di Genova Peschiera del Garda, 28 Febbraio 2009
I linfociti attivati infiltrano il SNC e producono TNF-alfa, IFN-gamma, linfotossina alfa, IL-2, causando danni, specie assonali.
M. : colorazione Woelke-Heidenhain
Black et al, J Neuropath Exp Neurol, 2007
Le lesioni corticali Wegner et al 2006
La complessità della SM: dalle lesioni focali alla sofferenza diffusa Lassmann et al 2007
Dolore e SM: prevalenza Il sintomo dolore è presente in circa il 30-75% delle persone con SM
Dolore e SM: prevalenza Autore n % Clifford et al (1984) 317 29 Svendsen et al (2003) 771 79 Beiske et al (2004) 142 73.9 Solaro et al (2004) 1672 42.8 Osterberg et al (2005) 364 57.5 Ehde et al (2006) 180 66 Hadjimichael et al (2007) 10176 74.5 Grasso et al (2008) 128 47%
Dolore e SM:correlazioni Dolore nel 42.8% dei casi di SM Il dolore correla con l età, l EDSS e la durata della malattia, non con il sesso. Piu frequente nel decorso SP o PP rispetto ai casi a RR Solaro et al 2004
Dolore e SM:correlazioni Beiske et al (2004; n=142): nessuna relazione con sesso, età, disabilità, decorso clinico e durata malattia Osterberg et al (2005; n=364): non relazione con età, durata malattia e disabilità Ehde et al (2006; n=180): relazione con EDSS, condizioni generali di salute piu compromesse, problemi psicologici Hadjimichael et al (2007;n=10176): piu frequente nel sesso femminile, relazione con disabilità, decorso clinico a RR e depressione
Dolore e SM:qualità di vita Archibald et al (1994;n= 85) riporta problematiche psicologiche e sociali Svendsen et al (2005; n=498) riporta bassi punteggi al SF- 36 che misura la qualità della vita. Non relazione con EDSS. Il dolore di per sè e non la disabilità contribuisce a una bassa qualità della vita Khan e Pallant(2007;n=94) evidenziano problemi psicologici e bassa qualità di vita Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta una evidente relazione fra dolore qualità di vita, rapporti sociali e attività lavorativa
Health related quality of life, SF-36 Svendsen et al, Pain, 2007
Dolore e SM:intensità del dolore Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta: Dolore moderato (frequentemente interferisce con le attività, piu volte a settimana) nel 17.2% dei casi esaminati Dolore grave (ogni giorno interferisce con le attività) nel 10.6% dei casi esaminati Dolore totalmente disabilitante (impedisce giornalmente di compiere le usuali attività) nel 2.6% dei casi esaminati
Dolore e SM Dolore nel 42.8% dei casi di SM Dolore disestesico 18.1% Nevralgia trigeminale: 2% Segno di Lhermitte 9% Dolore dorso lombare (back pain) 16.4% Spasmi tonici 11% Solaro et al 2004
Dolore e SM:tipo di dolore Osterberg et al (2005; n=364): 57% con dolore; 23.6% con dolore neuropatico e 20.9% con dolore nocicettivo Svendesen et al (2005; n=498): il 58% dei pazienti con dolore aveva un dolore neuropatico Khan e Pallant (2007;n=94): 64% avevano dolore. Il 60% di questi aveva dolore neuropatico disestesico
Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Dolore disestesico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione
Dolore neuropatico nella SM Piu frequentemente localizzato agli arti inferiori e distalmente (dolore disestesico agli arti inferiori). Raramente puo essere sintomo di esordio (Marchettini et al 2006). In genere all esame neurologico si evidenziano turbe sensitive. Frequenti (ma non costanti) i classici segni del dolore neuropatico (iperalgesia e allodinia).
DOLORE DISESTESICO ARTI INFERIORI Sindrome dolorosa piu comune Dolore subcontinuo, descritto come fastidio, sensazione di pesantezza o bruciore. Associato spesso a deficit sensitivo
Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Dolore disestesico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione
NEVRALGIA TRIGEMINALE Dolore parossistico al volto, presenza di punti trigger, assenza (frequentemente) di deficit sensitivi Età di insorgenza piu precoce rispetto alla forma idiopatica (< 50aa, De Simone et al 2005) Prevalenza: 2% circa dei casi con SM (Hooge et al 1995) Il 2-4% dei casi con nevralgia trigeminale hanno una SM (Jensen et al 1982)
A Gass et al: Neurology, 49(4), 1997:1142-1144 Trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis: Lesion localization with magnetic resonance imaging.
I potenziali evocati trigeminali precoci si ottengono 1) stimolando il n infraorbitario (il piu' facile) tramite 2 aghi isolati eccetto che in punta 2) Registrando dallo scalpo delle onde precoci (far field) Leandri et al. Early evoked potentials detected from the scalp of man following infraorbital nerve stimulation. Electroenceph. clin. Neurophysiol. 1985, 62: 99-107.
M. Leandri, 2005 TEPs nella sclerosi multipla (con o senza nevralgia trigeminale)
Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Dolore disestesico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione
Dolore in corso di neurite ottica Spesso precede il calo visivo Aumenta coi movimenti oculari Piu frequente nei casi con interessamento del segmento orbitale del ON (Fazzone et al 2003) Causato, forse, dallo stiramento delle meningi che ricoprono il ON
Optic Neuritis T1 post-contrast with fat saturation
Optic Neuritis Coronal T2 with fat/sat
Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Dolore disestesico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione
Spinal Cord MRI in MS No cord swelling Unequivocal hyperintense T2 or Gd enhancing; focal lesions (not diffuse) 3 mm in size < 2 vertebral segments long Occupying only part of cord cross-section
Segno di Lhermitte Molto caratteristico della SM ma non totalmente specifico
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Dolore acuto radicolare Raro, dovuto a una placca midollare, specie a livello lombare (Ramirez-Lassepas1992)
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DOLORE NOCICETTIVO Risposta appropriata a stimoli dolorosi Espressione della fisiologica attivazione dei nocicettori
SPASMI TONICI DOLOROSI Sia in flessione che in estensione, in genere descritti come crampi, spesso scatenati dal movimento o da stimoli sensitivi; frequente insorgenza notturna; associati a spasticità. Circa l 11% dei casi con SM (Solaro et al 2004) Il dolore origina dai muscoli, anche se la lesione trigger è nel SNC
Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione
Dolore lombo-sacrale (low back pain) Dovuto a incorretta postura e alla patologica andatura
Dolore lombo-sacrale (low back pain) Altri tipi di dolore, frequenti, articolari o muscolari, dovuti ad abnormi posture o all uso inappropriato di ausili o presidi o all uso prolungato della carrozzina
Il dolore neuropatico nella pratica clinica Il dolore neuropatico e associato a numerose comorbidità, come i disturbi del sonno e dell umore
Depressione e Sclerosi Multipla LA DEPRESSIONE E UNA REAZIONE NEI CONFRONTI DI UNA MALATTIA CRONICA CON CARATTERISTICHE PARTICOLARI E IN GRADO DI CAUSARE IMPORTANTE DISABILITA O LA DEPRESSIONE E UNA CONSEGUENZA DIRETTA DI FENOMENI BIOLOGICI e NEUROPATOLOGICI PROPRI DELLA SCLEROSI MULTIPLA
Criteri Diagnostici per un Episodio Depressivo Maggiore (DSM-IV) Presenza di 5 dei seguenti sintomi per almeno 2 settimane 1) Umore depresso per la maggior parte del giorno/quasi ogni giorno 2) Perdita del piacere o dell interesse nelle usuali attività 3) Perdita o aumento di peso 4) Problemi di sonno (insonnia ipersonnia) 5) Rallentamento psicomotorio /agitazione psicomotoria 6) Fatica 7) Sentimenti di colpa o autosvalutazione 8) Difficoltà di concentrazione 9) Idee di suicidio Tra i 5 sintomi devono essere presenti l umore triste, depresso e/o perdita di interesse e piacere per le usuali attività
Depressione e dolore La depressione abbassa la soglia del dolore con una aumentata attenzione al sè Depressione come reazione al dolore cronico Dolore cronico e depressione sono manifestazioni correlate da comuni meccanismi
Dolore e terapia Non piu di un terzo dei pazienti con SM e dolore sono trattati (Beiske et al 2004, Solaro et al 2007). Risultati modesti delle terapie e presenza di effetti collaterali
Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Dolore disestesico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione
Nevralgia trigeminale Carbamazepina Lamotrigina Dintoina Amitriptilina Baclofen Acido Valproico Topiramato Gabapentin
Nevralgia trigeminale:terapia chirurgica Decompressione microvascolare (?) Blocco periferico Termorizotomia tradizionale Termorizotomia con controllo dei PET Rizotomia chimica Rizotomia compressiva Radiochirurgia con Gamma kinfe
Termorizotomia guidata dai TEPs: esempio di neurofisiologia interventistica Superfici registranti stimolo Da: M. Leandri, 2005
Il dolore neuropatico Antiepilettici tradizionali e antidepressivi vengono spesso utilizzati nella terapia del dolore neuropatico, spesso con risultati modesti
CARBAMAZEPINA Determina un blocco dei canali del sodio frequency-dependent e voltage-dependent Effetti collaterali:a parte i noti (anemia aplasica,agranulocitosi, reazioni dermatologiche) nei pazienti con SM turbe della coordinazione, della andatura, rallentamento psicomotorio e disturbi della oculomozione Metabolismo epatico Dosaggio: 600-1600 mg al giorno
LAMOTRIGINA Blocco dei canali del sodio voltagedependent e diminuito rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori Effetti collaterali: importanti reazioni dermatologiche, disturbi della coordinazione e della oculomozione (sopradosaggio) Metabolismo epatico Dosaggio: 50-500 mg al giorno
GABAPENTIN Meccanismi di azione (molti sconosciuti) aumenta la sintesi del GABA si lega a subunità dei canali del Ca ++ voltage-sensitive inibisce i canali del Na + voltage-activated aumenta la concentrazione di serotonina nel sangue Effetti collaterali Sonolenza, vertigini, turbe coordinazione motoria Metabolismo: 100% escreto a livello renale Dosaggio: 300-2400 mg al giorno
Principali trattamenti farmacologici Farmaci antidepressivi Antidepressivi triciclici Inibitori selettivi del re-uptake di serotonina
Antidepressivi Meccanismo d azione plurimo Aumento della trasmissione noradrenergica e serotoninergica a livello centrale Blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendenti Blocco dei recettori NMDA Aumento dell effetto degli oppiacei
Nota 4 AIFA Gabapentin e Pregabalin Dolore post ictus o da lesione midollare SM: diagnosi secondo i criteri internazionali Impiego in pazienti nei quali l impiego degli antidepressivi triciclici e della carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace
Il dolore nocicettivo Il dolore nocicettivo è spesso ben controllato con farmaci analgesici quali FANS, Cox-2, oppioidi
Il potenziale terapeutico della cannabis Zajcek et al 2003, Lancet, 630 pazienti trattati con estratto orale di cannabis, tetraidrocannabinolo e placebo. Miglioramento del dolore: Si/No Estratto di cannabis: 57% Si - 43% No THC: 50% Si /-50% No Placebo: 37% Si - 63% No p=0.003
Il potenziale terapeutico della cannabis Rog et al 2005, Neurology. 66 casi. Studio randomizzato controllato vs placebo. Spray orale (THC e cannabidiolo) NRS 0-10 Differenza significativa ma alcuni effetti collaterali
Il potenziale terapeutico della cannabis Iskedjian et al: Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis related pain. Current Medical Research and Opinion, 23, 17, 2007 Review di 18 articoli: 6 considerati adeguati. Cannabinoidi superiori al placebo (p=0.03)
Conclusioni 1 Il dolore e frequente nella SM. Frequentemente trascurato. Il dolore sia neuropatico che nocicettivo sono spesso presenti contemporaneamente. La terapia non e in genere facile, richiede tempo e attenzione, necessario evitare effetti collaterali che possono peggiorare alcuni sintomi
Conclusioni 2 Necessario migliorare le nostre conoscenze sulle cause del dolore nella SM Necessario avere delle scale di valutazione adeguate Necessario avere evidenze certe, mediante studi randomizzati controllati, della efficacia dei farmaci