IRCCS - ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI PER OSSERVATORIO PERMANENTE SUI GIOVANI E L ALCOOL. Progetto di ricerca

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1 IRCCS - ISTITUTO DI RICERCHE FARMACOLOGICHE MARIO NEGRI PER OSSERVATORIO PERMANENTE SUI GIOVANI E L ALCOOL Progetto di ricerca MODI E DOSI DI CONSUMO DI ALCOOL E RISCHIO DI CANCRO E ALTRE PATOLOGIE IN ETA ANZIANA: UNA SERIE DI STUDI CASO-CONTROLLO ITALIANI REPORT FINALE DEL PROGETTO

2 Background E noto nella letteratura scientifica che i tumori del cavo orale e della faringe, di esofago (carcinoma a cellule squamose), laringe, fegato, colon-retto e mammella sono associati al consumo di alcol (IARC 2010). Per molti altri tipi di tumori le evidenze non sono chiare e sono tuttora oggetto di discussione. La quantificazione dell associazione tra il consumo di alcool ed il rischio dei tumori alcolcorrelati è particolarmente importante, perché è ancora oggetto di discussione se esistano livelli soglia al di sotto dei quali tale effetto dell alcool non sia evidente (Pelucchi et al., 2011). La Figura 1 mostra i principali risultati delle metanalisi degli studi relativi all associazione tra consumi lievi o moderati di alcool (definiti come un drink al giorno o meno) e il rischio di cancro del tratto digestivo e del laringe (Fedirko et al., 2011; Islami et al., 2011; Islami et al., 2010; Tramacere et al., 2010 (a); Tramacere et al., 2010 (b)). I dati sulla relazione con il cancro della mammella sono invece estratti da una rianalisi collaborativa di 53 studi epidemiologici (Hamajima et al., 2002) e dal grande studio di coorte britannico Million Women Study (Allen et al., 2009).

3 Figura 1. Consumo moderato di alcol e rischio di cancro in sedi anatomiche specifiche (figura tratta da Pelucchi et al., 2011; Nutr Cancer 63:983-90). Stima dei RR per consumi di alcool pari a 1 drink o meno al giorno, rispetto ai non bevitori o ai consumatori occasionali, tranne che per il cancro della mammella. * Stima dei RR per consumi di alcool pari a 14 g/die o meno rispetto ai non bevitori (risultato tratto da Hamajima et al., 2002; Br J Cancer 87: ). # Stima del RR per consumi di alcool pari a 6 drink/settimana o meno, rispetto ai non bevitori (risultato tratto da Allen et al., 2009; J Natl Cancer Inst 101: ). Come si evince dalla figura, il consumo di dosi moderate di alcool (fino ad 1 drink/die), si associa ad un aumento del 20-30% del cancro orale, del faringe e dell esofago (per il carcinoma a cellule squamose). Non emergono invece associazioni di rilievo con il cancro laringeo, colo-

4 rettale o del pancreas. Emerge dagli studi disponibili una correlazione tra il consumo di alcool (a partire da 3-6 drink la settimana) ed il rischio di cancro della mammella. Una recente metanalisi su basse dosi di alcol e tumore della mammella ha stimato un aumento di rischio del 4-5% per consumi fino a un drink al giorno (Seitz et al., 2012). Inoltre, vari aspetti specifici del consumo di alcol in relazione al rischio di cancro necessitano di ulteriori approfondimenti. Tra questi vi è la quantificazione degli effetti sulla salute in età anziana del consumo di alcool lungo tutto l arco della vita. I principali progressi nella comprensione dell effetto degli stili di vita, incluso il consumo di alcool, sul rischio di cancro in età adulta e anziana sono derivati da grandi studi epidemiologici. A partire dagli anni 80, il Dipartimento di Epidemiologia dell IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri ha sviluppato una serie integrata di studi caso-controllo su diversi siti tumorali, che è stata una risorsa estremamente produttiva per la ricerca epidemiologica e la quantificazione del rischio di tumore in Italia. Siamo quindi in condizione di esaminare i principali tipi di cancro su banche dati di grandi dimensioni, e quindi di concentrarci su specifici sottogruppi della popolazione, come gli anziani. Infatti, circa il 50% dei nostri casi e controlli hanno più di 60 anni, e circa un terzo/un quarto (a seconda della sede tumorale) hanno un età compresa tra 70 e 80 anni. Questo progetto si propone di quantificare gli effetti sulla salute in età anziana del consumo di alcool e delle relative caratteristiche d uso, come ad esempio le quantità, i tempi e i modelli di consumo, allo scopo di produrre risultati di interesse generale e facilitare la pianificazione di

5 politiche per la prevenzione, analizzando i database dei nostri studi caso-controllo condotti a partire dai primi anni 90 che dispongono di informazioni dettagliate sulle abitudini di uso di alcool. Obiettivi specifici dello studio sono, relativamente alla popolazione over 60: - Quantificare i rischi relativi di tumore di cavo orale, faringe, esofago, stomaco, colon-retto, colecisti e dotti biliari, pancreas, laringe, mammella, endometrio, ovaio, prostata, vescica, rene e bacino renale, e il rischio relativo di cataratta nella popolazione italiana. - Esaminare il rapporto dose-rischio per vari siti tumorali, con particolare attenzione al consumo moderato di alcool. - Valutare il ruolo dei cambiamenti nel consumo di alcool nel corso della vita, e in particolare della cessazione del consumo a varie età, in relazione al rischio di cancro nei pazienti anziani. - Esaminare il possibile ruolo dei modello di consumo (ovvero, consumare alcool durante i pasti vs fuori dai pasti). - Analizzare eventuali differenze nei rischi alcool-relati tra i soggetti in età e anni. Soggetti e metodi Nell ambito di un progetto collaborativo in corso da diversi anni, ovvero una sorveglianza casocontrollo multicentrica su numerosi tumori dell apparato digerente, dell apparato genito-urinario e dell apparato respiratorio, il Dipartimento di Epidemiologia dell IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, in collaborazione con vari altri centri di riferimento di

6 diverse aree d Italia (Aviano, Napoli, Roma, Latina, Genova, Forlì, Catania) raccoglie dati originali al fine di identificare e quantificare i fattori di rischio di cancro. La collezione dei dati, che avviene attraverso la somministrazione di un ampio questionario strutturato, è iniziata nel Per quanto riguarda la popolazione over 60, gli studi in esame coinvolgono un totale di circa 5700 adulti-anziani con vari tipi di tumore, identificati nei principali ospedali e cliniche universitarie nelle aree in cui si svolge lo studio. La prima diagnosi dei casi risale al massimo a 6 mesi prima dell intervista. I casi di oltre 80 anni sono esclusi. I casi sono messi a confronto con gruppi di controllo che, a seconda della sede tumorale investigata, variano da una numerosità simile fino a 5 volte superiore a quella dei casi. Per questa indagine, i controlli sono soggetti tra i 60 e gli 80 anni, ricoverati negli stessi ospedali dei casi per malattie acute, non legate al consumo di alcool e tabacco né alla dieta, e sono stati intervistati utilizzando lo stesso questionario proposto ai casi. In dettaglio, gli studi che sono oggetto di analisi sono composti da: casi di tumore di cavo orale e faringe e 1172 controlli - 59 casi di tumore del nasofaringe e 180 controlli casi di tumore dell esofago e 399 controlli casi di tumore dello stomaco e 312 controlli casi di tumore del colon-retto e 1830 controlli - 62 casi di tumore della colecisti e dotti biliari e 313 controlli

7 - 205 casi di tumore del pancreas e 410 controlli casi di tumore laringeo e 969 controlli casi di tumore della mammella e 1011 controlli casi di tumore dell endometrio e 494 controlli casi di tumore dell ovaio e 996 controlli casi di tumore della prostata e 1020 controlli casi di tumore del rene e bacinetto renale e 880 controlli Inoltre, lo stesso network di studi caso-controllo disponeva di dati sui fattori di rischio di cataratta. Tale studio include 576 casi di cataratta e 1152 controlli over 60. Tutte le interviste sono state condotte in ospedale da un gruppo di intervistatori istruiti centralmente, utilizzando un ampio questionario strutturato. Le informazioni raccolte tramite il questionario includono età, livello di istruzione e altri fattori socioeconomici, altezza e peso a varie età, attività fisica occupazionale e ricreativa in quattro diversi periodi della vita, abitudini al fumo (incluso età di inizio ed eventuale cessazione, durata di fumo, tipi di prodotti fumati e numero di sigarette), storia di tumori nei parenti di primo grado (incluso tipo di tumore ed età alla diagnosi per ogni caso), età alla diagnosi e anamnesi patologica per varie patologie selezionate, uso di aspirina, uso di ormoni, inclusi contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa (con informazioni su età all inizio e durata dell uso), anamnesi ostetricoginecologica dettagliata (incluso età al menarca e alla menopausa, durata dei cicli mestruali,

8 numero di nati e aborti, età e durata dell allattamento per ogni gravidanza). Il questionario include inoltre un ampia sezione sulla dieta, valutata per riproducibilità e validità con risultati soddisfacenti. Una sezione è dedicata alle abitudini del soggetto riguardo al consumo di grassi, e del tipo di grassi usati abitualmente per condire o per cucinare. Il questionario di frequenza alimentare permette inoltre di calcolare l assunzione di energia totale e di vari nutrienti, attraverso tabelle di composizione alimentare periodicamente aggiornate riferite specificamente alla popolazione italiana. Una sezione separata è dedicata alla storia dettagliata di consumo di bevande alcoliche, incluse l età di inizio ed eventuale fine del consumo e il numero di bicchieri alla settimana, separatamente per vino, birra e vari liquori, e le caratteristiche salienti del consumo di alcolici (ai pasti o fuori pasto, con regolarità quotidiana oppure sporadicamente). Di seguito è presentata la card del questionario relativa alla raccolta di informazioni sul consumo di alcool (Figura 2).

9 Figura 2 La completezza e consistenza delle singole interviste è stata controllata centralmente, sia manualmente al momento della codifica, sia informaticamente usando programmi sviluppati ad hoc. Inoltre la consistenza generale dei dati è stata verificata tramite tabelle di frequenza, medie, verifiche di valori estremi, ecc.

10 Per quanto riguarda le analisi statistiche, abbiamo calcolato gli odds ratios (OR) di vari tumori, quali stimatori dei rischi relativi (RR), e i relativi intervalli di confidenza al 95% (95% CI), per mezzo di modelli di regressione logistica multipla, condizionati (per gli studi dove casi e controlli erano appaiati) o non-condizionati (negli studi senza appaiamento di frequenza). Le stime di rischio sono state aggiustate per una serie di covariate, incluse età, anni di istruzione (come proxy dello stato socio-economico), fumo di tabacco, intake di kilocalorie giornaliere (escludendo le kilocalorie derivanti dal consumo di bevande alcoliche) e, negli studi appropriati, centro di studio, sesso e periodo di intervista. Infine, abbiamo considerato i risultati in strati separati rispetto all età dei soggetti, dividendo i giovani anziani (60-69 anni) dagli ultrasettantenni. Risultati Per ognuna delle 14 patologie considerate (13 tipi di tumore e cataratta) abbiamo prodotto una serie di tabelle che presentano in dettaglio le distruzioni di frequenza di casi e controlli e i relativi OR e 95% CI per il consumo di alcool e per numerose caratteristiche specifiche di consumo, tra cui lo stato d uso (mai bevitore, ex-bevitore, bevitore corrente), la quantità e la durata di consumo, il modello d uso (solo ai pasti, solo/anche fuori pasto), gli anni dall ultimo consumo e l età all ultimo consumo di alcool per gli ex-bevitori, e i rischi separati per giovani anziani e ultra-settantenni. Tali tabelle sono presentate in Appendice. I principali risultati del progetto sono stati inoltre sintetizzati in 5 tabelle, descritte e presentate di

11 seguito. La Tabella 1 riporta gli OR e i relativi 95% CI dei 13 tumori considerati nei 60-80enni per i bevitori totali, gli ex-bevitori, i bevitori correnti, e i forti bevitori rispetto ai non-bevitori (in tutta la vita). Gli OR per i bevitori totali vs. non-bevitori erano 1.40 per tumori di cavo orale e faringe, 2.11 di esofago, 1.60 di cistifellea, 1.42 di pancreas, 1.27 di laringe e 0.62 di prostata. Solo l OR per il tumore della prostata risultava significativamente associato (in senso inverso) al consumo di alcool (95% CI: ). Gli OR per gli altri tumori indagati, ovvero quelli di nasofaringe, stomaco, colonretto, mammella, endometrio, ovaio e rene, erano prossimi all unità. Gli OR per i bevitori correnti riproducevano risultati simili, mentre i rischi per gli ex-bevitori erano, per alcuni siti tumorali, più elevati (OR=2.88 per cavo orale e faringe, OR=3.91 per esofago, OR=2.30 per laringe, OR=1.90 per endometrio) rispetto ai bevitori correnti. I forti bevitori, definiti a seconda degli studi come bevitori di 3 o più o ove la numerosità dei soggetti lo permetteva - di 5 o più bicchieri al giorno di alcolici, mostravano rischi significativamente aumentati di tumore di cavo orale e faringe (OR=3.52), esofago (OR=7.27), pancreas (OR=3.68) e laringe (OR=3.30). I rischi di tumore dell intestino e della mammella erano prossimi all unità anche per forti consumi di alcool, rispetto ai non-bevitori. Il rischio di tumori di prostata e rene erano ridotti del 38% (95% CI: -62%, 2%) e del 22% (95% CI: -54%, 33%), rispettivamente, nei forti bevitori.

12 Tabella 1. Odds ratios di vari tumori (e intervalli di confidenza al 95%) nei 60-80enni in relazione allo stato di consumo di alcol. Sito di tumore Casi:Controlli Bevitori totali Ex-bevitori Bevitori correnti Forti bevitori a Cavo orale e faringe 443: ( ) 2.88 ( ) 1.26 ( ) 3.52 ( ) Nasofaringe 59: ( ) 0.80 ( ) 0.91 ( ) 0.92 ( ) Esofago 163: ( ) 3.91 ( ) 1.91 ( ) 7.27 ( ) Stomaco 133: ( ) 1.16 ( ) 1.05 ( ) 0.90 ( ) Colonretto 1171: ( ) 1.03 ( ) 1.10 ( ) 1.11 ( ) Cistifellea 62: ( ) 1.53 ( ) 1.61 ( ) 1.35 ( ) Pancreas 205: ( ) 1.54 ( ) 1.40 ( ) 3.68 ( ) Laringe 423: ( ) 2.30 ( ) 1.18 ( ) 3.30 ( ) Mammella 921: ( ) 1.06 ( ) 1.01 ( ) 0.99 ( ) Endometrio 247: ( ) 1.90 ( ) 1.03 ( ) 1.72 ( ) Ovaio 392: ( ) 1.38 ( ) 1.10 ( ) 0.90 ( ) Prostata 1075: ( ) 0.53 ( ) 0.63 ( ) 0.62 ( ) Rene 444: ( ) 0.93 ( ) 0.84 ( ) 0.78 ( ) Categoria di riferimento: non-bevitori lungo tutta la vita. a Nei bevitori correnti. Definito come consumo di 5 bicchieri/die, eccetto per i tumori di cistifellea, mammella, endometrio ed ovaio, dove i forti bevitori erano definiti come consumo di 3 bicchieri/die. La Tabella 2 mostra gli OR e i relativi 95% CI di una selezione di tumori (potenzialmente associati positivamente o negativamente al consumo di alcool) secondo i livelli di consumo correnti, confrontati con i non bevitori lungo tutta la vita. Non sono emerse associazioni significative con nessun tumore per consumi da lievi a moderati (ovvero, meno di 3 bicchieri al giorno) di alcool. Gli OR per consumi da moderati a forti (3-<5 bicchieri al giorno) mostravano un aumento di rischio statisticamente non-significativo - di tumori dell esofago (OR=1.53) e pancreas (OR=1.98), mentre non emergeva nessuna associazione di rilievo con i tumori di cavo orale e faringe (OR=1.12), colon retto (OR=0.90), laringe (OR= 1.09), mammella (OR=0.99 per consumi 3 bicchieri al giorno) e rene (OR=0.92). Come descritto sopra, i rischi di tumore di

13 cavo orale e faringe, esofago, pancreas e laringe erano fortemente aumentati per consumi molto elevati di alcool, ovvero dai 5 bicchieri al giorno in su. Tabella 2. Odds ratios di tumori selezionati (e intervalli di confidenza al 95%) nei 60-80enni in relazione al livello di consumo di alcol. Sito di tumore Non-bevitori Bevitori occasionali (<1 Bevitori di 1-<3 bicchiere/die Bevitori di 3-<5 bicchiere/die Bevitori di 5 bicchiere/die bicchiere/die) Cavo orale e faringe 1 (rif) 1.01 ( ) 1.24 ( ) 1.12 ( ) 3.52 ( ) Esofago a 1 (rif) 1.35 ( ) 1.53 ( ) 7.27 ( ) Colonretto 1 (rif) 1.14 ( ) 1.14 ( ) 0.90 ( ) 1.11 ( ) Pancreas 1 (rif) 1.02 ( ) 1.41 ( ) 1.98 ( ) 3.68 ( ) Laringe 1 (rif) 0.77 ( ) 1.00 ( ) 1.09 ( ) 3.30 ( ) Mammella b 1 (rif) 1.05 ( ) 1.00 ( ) 0.99 ( ) Rene 1 (rif) 0.92 ( ) 0.79 ( ) 0.92 ( ) 0.78 ( ) a Per il tumore dell esofago, vista la numerosità limitata, i bevitori occasionali e di 1-<3 drinks/die sono stati considerati insieme. b Per il tumore della mammella, il forte consumo è stato definito come 3 drinks/die. La Tabella 3 riporta gli OR di tumori selezionati secondo il tempo dalla cessazione del consumo di alcool, utilizzando due modelli statistici: il primo è quello già descritto sopra nei metodi (OR1), il secondo è lo stesso modello con l aggiunta di un termine di aggiustamento per quantità di consumo di alcool (OR2). Come categoria di riferimento, in questo caso, sono stati scelti i bevitori correnti. Per la maggior parte dei tumori, i rischi negli ex-bevitori non mostrano trend chiari di diminuzione di rischio con il passare del tempo dalla cessazione dell uso di alcool. Cionondimeno, gli OR calano da 2.81 dopo 3-9 anni a 1.54 dopo 10 o più anni dalla cessazione del consumo per il tumore di cavo orale e faringe, da 2.79 a 1.14 per il tumore dell esofago e da

14 1.87 a 0.51 per il tumore del pancreas. Per il tumore del rene, si osserva un aumento di rischio negli ex-bevitori da 10 o più anni (OR=1.97, 95% CI: ) rispetto ai bevitori correnti. Tabella 3. Odds ratios di tumori selezionati (e intervalli di confidenza al 95%) nei 60-80enni in relazione al tempo dalla cessazione del consumo di alcol. Sito di tumore Bevitori correnti Ex-bevitori da 1-2 anni Ex-bevitori da 3-9 anni Ex-bevitori da 10 anni Cavo orale e faringe, OR1 1 (rif) 1.92 ( ) 3.34 ( ) 2.08 ( ) Cavo orale e faringe, OR2 1 (rif) 1.33 ( ) 2.81 ( ) 1.54 ( ) Esofago, OR1 1 (rif) 1.46 ( ) 3.17 ( ) 1.52 ( ) Esofago, OR2 1 (rif) 0.85 ( ) 2.79 ( ) 1.14 ( ) Colonretto, OR1 1 (rif) 1.18 ( ) 0.82 ( ) 0.98 ( ) Colonretto, OR2 1 (rif) 1.25 ( ) 0.82 ( ) 0.99 ( ) Pancreas, OR1 1 (rif) 1.99 ( ) 2.10 ( ) 0.63 ( ) Pancreas, OR2 1 (rif) 1.97 ( ) 1.87 ( ) 0.51 ( ) Laringe, OR1 1 (rif) 2.25 ( ) 1.81 ( ) 1.91 ( ) Laringe, OR2 1 (rif) 1.43 ( ) 1.59 ( ) 1.48 ( ) Mammella, OR1 1 (rif) 1.08 ( ) 0.91 ( ) 1.05 ( ) Mammella, OR2 1 (rif) 1.09 ( ) 0.94 ( ) 1.04 ( ) Rene, OR1 1 (rif) 0.12 ( ) 1.02 ( ) 2.00 ( ) Rene, OR2 1 (rif) 0.12 ( ) 1.04 ( ) 1.97 ( ) La Tabella 4 mostra altri risultati relativi agli ex-bevitori, considerando l età anagrafica alla cessazione dell uso di alcool in relazione al rischio di cancro. La categoria di riferimento è composta dai bevitori correnti. Anche in queste analisi aggiustate anche per quantità di consumo di alcool - non si rilevano trend evidenti nei rischi ad eccezione di un rischio di tumore

15 al rene quasi 5 volte più elevato in chi aveva smesso di consumare alcool prima dei 50 anni di età (rispetto ai bevitori correnti). Tabella 4. Odds ratios di tumori selezionati (e intervalli di confidenza al 95%) nei 60-80enni in relazione all età alla cessazione del consumo di alcol. Sito di tumore Bevitori correnti Ex-bevitori, cessazione a 60 anni Ex-bevitori, cessazione a anni Ex-bevitori, cessazione a <50 anni Cavo orale e faringe 1 (rif) 1.66 ( ) 2.38 ( ) 1.42 ( ) Esofago 1 (rif) 1.52 ( ) 1.68 ( ) 1.40 ( ) Colonretto 1 (rif) 1.01 ( ) 0.93 ( ) 0.96 ( ) Pancreas 1 (rif) 1.24 ( ) 1.44 ( ) 0.51 ( ) Laringe 1 (rif) 1.98 ( ) 1.61 ( ) 0.68 ( ) Mammella 1 (rif) 0.93 ( ) 1.25 ( ) 0.73 ( ) Rene 1 (rif) 0.71 ( ) 1.08 ( ) 4.94 ( ) Infine, la Tabella 5 mostra i rischi di tumore per ex-bevitori e bevitori correnti, rispetto ai non bevitori di alcool (in tutta la vita), nei sottogruppi di età e anni. I rischi di tumore di cavo orale, faringe, esofago e pancreas erano in qualche misura più alti per i bevitori correnti ultra-settantenni rispetto ai 60-69enni, mentre gli OR di tumore del colon retto, della mammella e del rene erano del tutto simili nelle due classi di età. In ogni caso, in tutti i tumori indagati i risultati erano statisticamente non-eterogenei rispetto all età dei soggetti.

16 Tabella 5. Odds ratios di vari tumori (e intervalli di confidenza al 95%) nei e nei 70-79enni in relazione allo stato di consumo di alcol. Sito di tumore Non bevitori Ex-bevitori Bevitori correnti Cavo orale e faringe Età anni 1 (rif) 2.71 ( ) 1.05 ( ) Età anni 1 (rif) 3.09 ( ) 1.86 ( ) Esofago Età anni 1 (rif) 3.14 ( ) 1.34 ( ) Età anni 1 (rif) 4.45 ( ) 4.17 ( ) Colonretto Età anni 1 (rif) 0.99 ( ) 1.07 ( ) Età anni 1 (rif) 1.11 ( ) 1.15 ( ) Pancreas Età anni 1 (rif) 1.06 ( ) 1.07 ( ) Età anni 1 (rif) 2.06 ( ) 1.89 ( ) Laringe Età anni 1 (rif) 2.66 ( ) 1.66 ( ) Età anni 1 (rif) 2.62 ( ) 0.95 ( ) Mammella Età anni 1 (rif) 1.08 ( ) 1.06 ( ) Età anni 1 (rif) 1.06 ( ) 0.89 ( ) Rene Età anni 1 (rif) 0.98 ( ) 0.81 ( ) Età anni 1 (rif) 0.93 ( ) 0.92 ( ) Interpretazione e discussione dei risultati Questo studio sul consumo di alcool in relazione a vari tumori nei giovani anziani (60-69enni) e negli ultra-settantenni ha confermato un forte aumento di rischio di cancro di cavo orale e faringe, esofago, pancreas e laringe a livelli molto elevati di consumo di alcool (ovvero, 5 o più bicchieri al giorno). Per consumi lievi o moderati di alcool negli anziani, ovvero fino a meno di 3 bicchieri al giorno, non sono emerse associazioni con la maggior parte dei tumori esaminati. A

17 questi livelli di consumo, i rischi di tumore dell alto apparato digerente erano aumentati del 20-30% circa, ma la numerosità limitata di casi e controlli non permetteva inferenze rilevanti. L associazione tra alcool e rischio di tumori del colon retto e della mammella è nota. Tuttavia, in questo studio condotto in una popolazione italiana ultra-sessantenne, che include oltre 1100 casi di tumore del colonretto e oltre 900 casi di tumore della mammella, non sono emersi aumenti di rischio di questi tumori nei bevitori, nemmeno a livelli elevati di consumo di alcool. Diversamente dalla cessazione del fumo di tabacco, che comporta benefici rilevanti in termini di riduzione dei rischi di vari tumori già nel breve periodo, la cessazione del consumo di alcool non diminuisce a breve termine il rischio dei tumori alcool-relati. Infatti, una diminuzione dei rischi emerge, semmai, dopo almeno 10 anni dalla cessazione del consumo di alcol. Indipendentemente dall età, a livello globale la frazione attribuibile all alcol dei tumori (che potrebbe essere eliminata, eliminando il consumo dell alcol stesso), è stimata in casi e decessi, pari al 3,5% ed al 3,6% del totale, rispettivamente (Boffetta et al., 2006). Qualora il consumo di alcool si mantenesse nei limiti fissati dall European Code Against Cancer (Boyle et al., 2003) (20 g/die per gli uomini, e 10 g/die per le donne) si eviterebbe il 90% dei cancri e delle morti per cancro alcool-associate negli uomini, ed il 50% dei cancri nelle donne, e cioè 330/360,000 casi di cancro e 200/220,000 morti per cancro. I risultati di questa indagine nella popolazione over-60, indicando una generale assenza di rischio per basse dosi di consumo di alcool e un aumento di rischio a livelli elevati di consumo,

18 aderiscono e supportano ulteriormente le indicazioni dello European Code Against Cancer (Boyle et al., 2003).

19 Bibliografia essenziale - Allen NE, Beral V, Casabonne D, Kan SW, Reeves GK, Brown A, Green J. Moderate alcohol intake and cancer incidence in women. J Natl Cancer Inst 2009;101: Bagnardi V, Blangiardo M, La Vecchia C, Corrao G. A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. Br J Cancer 2001;85: Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Tramacere I, Islami F, Fedirko V, Scotti L, Jenab M, Turati F, Pasquali E, Pelucchi C, Bellocco R, Negri E, Corrao G, Rehm J, Boffetta P, La Vecchia C. Light alcohol drinking and cancer: a meta-analysis. Ann Oncol. 2013;24: Boffetta P, Hashibe M. Alcohol and cancer. Lancet Oncol. 2006;7: Boffetta P, Hashibe M, La Vecchia C, Zatonski W, Rehm J. The burden of cancer attributable to alcohol drinking. Int J Cancer 2006;119: Boyle P, Autier P, Bartelink H, et al. European Code Against Cancer and scientific justification: third version (2003). Ann Oncol 2003;14: Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Negri E, Straif K, Romieu I, La Vecchia C, Boffetta P, Jenab M. A meta-analysis of alcohol drinking and colorectal cancer risk: a dose-response analysis of published studies. Ann Oncol 2011;22: Hamajima N, Hirose K, Tajima K, et al. Alcohol, tobacco and breast cancer--collaborative reanalysis of individual data from 53 epidemiological studies, including 58,515 women with breast cancer and 95,067 women without the disease. Br J Cancer 2002;87:

20 - Hashibe M, Brennan P, Benhamou S, et al. Alcohol drinking in never users of tobacco, cigarette smoking in never drinkers, and the risk of head and neck cancer: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. J Natl Cancer Inst. 2007;99: Hashibe M, Brennan P, Chuang SC, et al. Interaction between tobacco and alcohol use and the risk of head and neck cancer: pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18: IARC. Alcohol Consumption and Ethyl Carbamate. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 96. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, Islami F, Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V, Jenab M, Scotti L, Rota M, Corrao G, Garavello W, Schuz J, Straif K, Negri E, Boffetta P, La Vecchia C. Alcohol drinking and esophageal squamous cell carcinoma with focus on light-drinkers and never-smokers - A systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2011;129: Islami F, Tramacere I, Rota M, Bagnardi V, Fedirko V, Scotti L, Garavello W, Jenab M, Corrao G, Straif K, Negri E, Boffetta P, La Vecchia C. Alcohol drinking and laryngeal cancer: overall and dose-risk relation--a systematic review and meta-analysis. Oral Oncol 2010;46:

21 - Marron M, Boffetta P, Zhang ZF, et al. Cessation of alcohol drinking, tobacco smoking and the reversal of head and neck cancer risk. Int J Epidemiol. 2010;39: Michaud DS, Vrieling A, Jiao L, et al. Alcohol intake and pancreatic cancer: a pooled analysis from the pancreatic cancer cohort consortium (PanScan). Cancer Causes Control 2010;21: Pelucchi C, Tramacere I, Boffetta P, Negri E, La Vecchia C. Alcohol consumption and cancer risk. Nutr Cancer 2011;63: Seitz HK, Pelucchi C, Bagnardi V, La Vecchia C. Epidemiology and pathophysiology of alcohol and breast cancer: Update Alcohol Alcohol. 2012;47: Tramacere I, Negri E, Bagnardi V, Garavello W, Rota M, Scotti L, Islami F, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C. A meta-analysis of alcohol drinking and oral and pharyngeal cancers. Part 1: overall results and dose-risk relation. Oral Oncol 2010;46: (a) - Tramacere I, Scotti L, Jenab M, Bagnardi V, Bellocco R, Rota M, Corrao G, Bravi F, Boffetta P, La Vecchia C. Alcohol drinking and pancreatic cancer risk: a meta-analysis of the dose-risk relation. Int J Cancer 2010;126: (b) - Turati F, Garavello W, Tramacere I, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Corrao G, Boffetta P, La Vecchia C, Negri E. A meta-analysis of alcohol drinking and oral and pharyngeal cancers. Part 2: results by subsites. Oral Oncol 2010;46:720-6.

22 Timetable dello sviluppo dei lavori 7 aprile 2014 Fase della ricerca Scadenza obiettivo Status 1. Definizione operativa degli obiettivi, organizzazione del gruppo di lavoro, etc. Maggio 2013 Completata 2. Analisi preliminare della bibliografia Maggio 2013 Completata 3. Creazione e validazione dei database per le analisi 4. Analisi statistiche dei dati e preparazione delle tabelle descrittive dei principali risultati della ricerca (prima release) 5. Sintesi dei principali risultati e preparazione delle tabelle definitive, interpretazione dei risultati 6. Stesura di articoli di ricerca: tumori dell apparato digerente 7. Stesura di articoli di ricerca: tumore della mammella 8. Stesura di articoli di ricerca: tumori dell apparato uro-genitale Luglio 2013 Ottobre 2013 Novembre 2013 Febbraio 2014 Aprile Stesura di articoli di ricerca: cataratta Relazione finale sui risultati del progetto Marzo 2014 Completata Completata Completata In corso In corso Completata

23 Appendice 1 Tumore del cavo orale e faringe Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of oral and pharyngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=443) Controls (n=1172) Drinking status Never drinkers 36 (8.1) 203 (17.3) 1 (reference) Ever drinkers 407 (91.9) 969 (82.7) 1.40 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 66 (14.9) 82 (7.0) 2.88 ( ) Current drinkers 341 (77.0) 887 (75.7) 1.26 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 35 (7.9) 169 (14.4) 1.01 ( ) 1-<3 drinks/day 100 (22.7) 395 (33.7) 1.24 ( ) 3-<5 drinks/day 53 (12.1) 194 (16.5) 1.12 ( ) 5 drinks/day 150 (34.1) 129 (11.0) 3.52 ( ) Drinking pattern b At meals only 176 (40.4) 716 (62.2) 1.09 ( ) Only/also out of meals 158 (36.2) 150 (13.0) 2.82 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 20 (4.7) 53 (5.0) 1.49 ( ) years 54 (12.7) 133 (12.6) 1.56 ( ) 40 years 315 (74.1) 670 (63.3) 1.64 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values.

24 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of oral and pharyngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=443) Controls (n=1172) Time since last drinking b Current drinkers 341 (77.0) 887 (75.7) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 37 (8.4) 41 (3.5) 2.66 ( ) Ex drinkers since 10 years 26 (5.9) 35 (3.0) 2.03 ( ) Never drinkers 36 (8.1) 203 (17.3) 0.79 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 341 (77.0) 887 (75.7) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 27 (6.1) 36 (3.1) 2.13 ( ) Ex drinkers stopped at years 29 (6.6) 28 (2.4) 3.15 ( ) Ex drinkers stopped before 50 years 7 (1.6) 12 (1.0) 1.44 ( ) Never drinkers 36 (8.1) 203 (17.3) 0.79 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of oral and pharyngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=443) Controls (n=1172) Drinking status Age years n=329 n=837 Never drinkers 25 (7.6) 136 (16.2) 1 (reference) Ex drinkers 48 (14.6) 56 (6.7) 2.71 ( ) Current drinkers 256 (77.8) 645 (77.1) 1.05 ( ) Age years n=114 n=335 Never drinkers 11 (9.6) 67 (20.0) 1 (reference) Ex drinkers 18 (15.8) 26 (7.8) 3.09 ( ) Current drinkers 85 (74.6) 242 (72.2) 1.86 ( )

25 2 Tumore del nasofaringe Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of nasopharyngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=59) Controls (n=180) Drinking status Never drinkers 4 (6.8) 10 (5.6) 1 (reference) Ever drinkers 55 (93.2) 170 (94.4) 0.90 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 3 (5.1) 11 (6.1) 0.80 ( ) Current drinkers 52 (88.1) 159 (88.3) 0.91 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <3 drinks/day 24 (41.4) 84 (46.7) 0.81 ( ) 3-<5 drinks/day 14 (24.1) 39 (21.7) 1.03 ( ) 5 drinks/day 13 (22.4) 36 (20.0) 0.92 ( ) Drinking pattern b At meals only 33 (55.9) 94 (52.8) 0.97 ( ) Only/also out of meals 19 (32.2) 63 (35.4) 0.77 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <40 years 13 (22.8) 34 (19.4) 1.06 ( ) 40 years 40 (70.2) 131 (74.9) 0.80 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Tables 2 and 3: numbers are too small to conduct the analyses.

26 3 Tumore dell esofago Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of esophageal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=163) Controls (n=399) Drinking status Never drinkers 3 (1.8) 24 (6.0) 1 (reference) Ever drinkers 160 (98.2) 375 (94.0) 2.11 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 22 (13.5) 32 (8.0) 3.91 ( ) Current drinkers 138 (84.7) 343 (86.0) 1.91 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level <3 drinks/day 27 (16.6) 157 (39.4) 1.35 ( ) 3-<5 drinks/day 21 (12.9) 101 (25.3) 1.53 ( ) 5 drinks/day 90 (55.2) 85 (21.3) 7.27 ( ) Drinking pattern b At meals only 51 (31.5) 236 (59.1) 1.31 ( ) Only/also out of meals 86 (53.1) 107 (26.8) 3.87 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 13 (8.1) 17 (4.3) 4.35 ( ) years 22 (13.7) 44 (11.1) 2.72 ( ) 40 years 123 (76.4) 310 (78.5) 1.83 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values.

27 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of esophageal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=163) Controls (n=399) Time since last drinking b Current drinkers 138 (84.7) 343 (86.0) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 12 (7.4) 13 (3.3) 2.62 ( ) Ex drinkers since 10 years 9 (5.6) 19 (4.8) 1.49 ( ) Never drinkers 3 (1.8) 24 (6.0) 0.54 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 138 (84.7) 343 (86.0) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 6 (3.7) 11 (2.8) 1.89 ( ) Ex drinkers stopped at years 11 (6.8) 13 (3.3) 2.19 ( ) Ex drinkers stopped before 50 years 4 (2.5) 8 (2.0) 1.67 ( ) Never drinkers 3 (1.8) 24 (6.0) 0.53 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of esophageal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=163) Controls (n=399) Drinking status Age years n=119 n=288 Never drinkers 2 (1.7) 13 (4.5) 1 (reference) Ex drinkers 19 (16.0) 24 (8.3) 3.14 ( ) Current drinkers 98 (82.3) 251 (87.2) 1.34 ( ) Age years n=44 n=111 Never drinkers 1 (2.3) 11 (9.9) 1 (reference) Ex drinkers 3 (6.8) 8 (7.2) 4.45 ( ) Current drinkers 40 (90.9) 92 (82.9) 4.17 ( )

28 4 Tumore dello stomaco Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of gastric cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=133) Controls (n=312) Drinking status Never drinkers 17 (12.8) 52 (16.7) 1 (reference) Ever drinkers 116 (87.2) 260 (83.3) 1.06 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 11 (8.3) 26 (8.3) 1.16 ( ) Current drinkers 105 (78.9) 234 (75.0) 1.05 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 31 (23.3) 53 (17.0) 1.58 ( ) 1-<3 drinks/day 44 (33.1) 123 (39.5) 0.77 ( ) 3-<5 drinks/day 23 (17.3) 43 (13.8) 0.98 ( ) 5 drinks/day 7 (5.3) 14 (4.5) 0.90 ( ) Drinking pattern b At meals only 76 (61.3) 191 (63.3) 0.95 ( ) Only/also out of meals 20 (16.1) 33 (10.9) 1.45 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 14 (12.2) 14 (5.3) 2.78 ( ) years 15 (13.0) 30 (11.4) 1.14 ( ) 40 years 69 (60.0) 167 (63.5) 0.93 ( ) b The sum does not add up to the total because of missing values.

29 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of gastric cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=133) Controls (n=312) Time since last drinking b Current drinkers 105 (78.9) 234 (75.0) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 6 (4.5) 16 (5.1) 1.02 ( ) Ex drinkers since 10 years 4 (3.0) 9 (2.9) 1.15 ( ) Never drinkers 17 (12.8) 52 (16.7) 0.95 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 105 (78.9) 234 (75.0) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 5 (3.8) 14 (4.5) 0.99 ( ) Ex drinkers stopped before 60 years 5 (3.8) 11 (3.5) 1.16 ( ) Never drinkers 17 (12.8) 52 (16.7) 0.95 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of gastric cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=133) Controls (n=312) Drinking status Age years n=86 n=201 Never drinkers 14 (16.3) 31 (15.4) 1 (reference) Ex drinkers 9 (10.5) 18 (9.0) 0.90 ( ) Current drinkers 63 (73.3) 152 (75.6) 0.66 ( ) Age years n=47 n=111 Never drinkers 3 (6.4) 21 (18.9) 1 (reference) Ex drinkers 2 (4.3) 8 (7.2) 1.90 ( ) Current drinkers 42 (89.4) 82 (73.9) 3.66 ( )

30 5 Tumore del colonretto Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of colorectal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=1171) Controls (n=1830) Drinking status Never drinkers 179 (15.3) 327 (17.9) 1 (reference) Ever drinkers 992 (84.7) 1503 (82.1) 1.09 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 85 (7.3) 139 (7.6) 1.03 ( ) Current drinkers 907 (77.5) 1364 (74.5) 1.10 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 158 (13.5) 237 (13.0) 1.14 ( ) 1-<3 drinks/day 426 (36.4) 618 (33.8) 1.14 ( ) 3-<5 drinks/day 187 (16.0) 321 (17.6) 0.90 ( ) 5 drinks/day 136 (11.6) 187 (10.2) 1.11 ( ) Drinking pattern b At meals only 768 (65.9) 1148 (62.9) 1.10 ( ) Only/also out of meals 133 (11.4) 212 (11.6) 0.98 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 57 (5.0) 88 (4.9) 1.13 ( ) years 141 (12.3) 230 (12.7) 1.05 ( ) 40 years 771 (67.2) 1163 (64.3) 1.08 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values.

31 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of colorectal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=1171) Controls (n=1830) Time since last drinking b Current drinkers 907 (77.6) 1364 (74.8) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 49 (4.2) 77 (4.2) 0.95 ( ) Ex drinkers since 10 years 34 (2.9) 56 (3.1) 0.98 ( ) Never drinkers 179 (15.3) 327 (17.9) 0.91 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 907 (77.6) 1364 (74.8) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 42 (3.6) 61 (3.3) 0.98 ( ) Ex drinkers stopped at years 30 (2.6) 53 (2.9) 0.93 ( ) Ex drinkers stopped before 50 years 11 (0.9) 19 (1.0) 0.97 ( ) Never drinkers 179 (15.3) 327 (17.9) 0.91 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of colorectal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=1171) Controls (n=1830) Drinking status Age years n=822 n=1356 Never drinkers 123 (15.0) 243 (17.9) 1 (reference) Ex drinkers 55 (6.7) 99 (7.3) 0.99 ( ) Current drinkers 644 (78.3) 1014 (74.8) 1.07 ( ) Age years n=349 n=474 Never drinkers 56 (16.0) 84 (17.7) 1 (reference) Ex drinkers 30 (8.6) 40 (8.4) 1.11 ( ) Current drinkers 263 (75.4) 350 (73.8) 1.15 ( )

32 6 Tumore della colecisti Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of gallbladder cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=62) Controls (n=313) Drinking status Never drinkers 10 (16.1) 64 (20.4) 1 (reference) Ever drinkers 52 (83.9) 249 (79.6) 1.60 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 5 (8.1) 28 (8.9) 1.53 ( ) Current drinkers 47 (75.8) 221 (70.6) 1.61 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 12 (19.3) 59 (18.9) 1.57 ( ) 1-<3 drinks/day 28 (45.2) 120 (38.5) 1.73 ( ) 3 drinks/day 7 (11.3) 41 (13.1) 1.35 ( ) Drinking pattern b At meals only 37 (60.7) 186 (60.4) 1.46 ( ) Only/also out of meals 9 (14.7) 30 (9.7) 2.36 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 3 (5.1) 22 (7.8) 1.32 ( ) years 9 (15.3) 28 (9.9) 2.65 ( ) 40 years 37 (62.7) 169 (59.7) 1.87 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values.

33 Table 2: the number of ex-drinkers was too small to conduct the analyses. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of gallbladder cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=62) Controls (n=313) Drinking status Age years n=42 n=208 Never drinkers 7 (16.7) 39 (18.7) 1 (reference) Ex drinkers 4 (9.5) 18 (8.7) 1.53 ( ) Current drinkers 31 (73.8) 151 (72.6) 1.18 ( ) Age years n=20 n=105 Never drinkers 3 (15.0) 25 (23.8) 1 (reference) Ex drinkers 1 (5.0) 10 (9.5) 1.50 ( ) Current drinkers 16 (80.0) 70 (66.7) 3.19 ( )

34 7 Tumore del pancreas Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of pancreatic cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=205) Controls (n=410) Drinking status Never drinkers 24 (11.7) 59 (14.4) 1 (reference) Ever drinkers 181 (88.3) 351 (85.6) 1.42 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 19 (9.3) 30 (7.3) 1.54 ( ) Current drinkers 162 (79.0) 321 (78.3) 1.40 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 25 (12.3) 66 (16.1) 1.02 ( ) 1-<3 drinks/day 61 (30.0) 142 (34.6) 1.41 ( ) 3-<5 drinks/day 41 (20.2) 79 (19.3) 1.98 ( ) 5 drinks/day 33 (16.3) 34 (8.3) 3.68 ( ) Drinking pattern b At meals only 112 (57.4) 246 (60.4) 1.27 ( ) Only/also out of meals 40 (20.5) 72 (17.7) 1.47 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 11 (5.8) 15 (3.8) 1.58 ( ) years 23 (12.1) 41 (10.3) 1.54 ( ) 40 years 132 (69.5) 284 (71.2) 1.27 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values.

35 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of pancreatic cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=205) Controls (n=410) Time since last drinking b Current drinkers 162 (79.0) 321 (78.3) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 13 (6.3) 14 (3.4) 2.05 ( ) Ex drinkers since 10 years 6 (2.9) 13 (3.2) 0.63 ( ) Never drinkers 24 (11.7) 59 (14.4) 0.70 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 162 (79.0) 321 (78.3) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 11 (5.4) 17 (4.2) 1.32 ( ) Ex drinkers stopped at years 5 (2.4) 6 (1.5) 1.51 ( ) Ex drinkers stopped before 50 years 3 (1.5) 4 (1.0) 0.78 ( ) Never drinkers 24 (11.7) 59 (14.4) 0.71 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of pancreatic cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=205) Controls (n=410) Drinking status Age years n=122 n=244 Never drinkers 15 (12.3) 32 (13.1) 1 (reference) Ex drinkers 9 (7.4) 16 (6.6) 1.06 ( ) Current drinkers 98 (80.3) 196 (80.3) 1.07 ( ) Age years n=83 n=166 Never drinkers 9 (10.8) 27 (16.3) 1 (reference) Ex drinkers 10 (12.1) 14 (8.4) 2.06 ( ) Current drinkers 64 (77.1) 125 (75.3) 1.89 ( )

36 8 Tumore del laringe Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of laryngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=423) Controls (n=969) Drinking status Never drinkers 23 (5.4) 102 (10.5) 1 (reference) Ever drinkers 400 (94.6) 867 (89.5) 1.27 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 45 (10.6) 67 (6.9) 2.30 ( ) Current drinkers 355 (83.9) 800 (82.6) 1.18 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 22 (5.2) 122 (12.6) 0.77 ( ) 1-<3 drinks/day 88 (20.8) 313 (32.3) 1.00 ( ) 3-<5 drinks/day 72 (17.1) 205 (21.2) 1.09 ( ) 5 drinks/day 172 (40.8) 159 (16.4) 3.30 ( ) Drinking pattern b At meals only 177 (42.5) 555 (58.4) 1.04 ( ) Only/also out of meals 171 (41.1) 227 (23.9) 1.84 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 19 (4.8) 56 (6.1) 0.98 ( ) years 51 (12.9) 110 (11.9) 1.51 ( ) 40 years 302 (76.5) 655 (70.9) 1.16 ( ) b The sum does not add up to the total because of missing values.

37 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of laryngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in subjects aged 60 years or over. Italy, Cases (n=423) Controls (n=969) Time since last drinking b Current drinkers 355 (84.5) 800 (82.9) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 22 (5.2) 32 (3.3) 1.98 ( ) Ex drinkers since 10 years 20 (4.8) 31 (3.2) 1.88 ( ) Never drinkers 23 (5.5) 102 (10.6) 0.84 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 355 (84.5) 800 (82.9) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 23 (5.5) 27 (2.8) 2.58 ( ) Ex drinkers stopped at years 11 (2.6) 18 (1.9) 1.95 ( ) Ex drinkers stopped before 50 years 8 (1.9) 18 (1.9) 1.04 ( ) Never drinkers 23 (5.5) 102 (10.6) 0.84 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of laryngeal cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in subjects aged and 70 years or more. Italy, Cases (n=423) Controls (n=969) Drinking status Age years n=278 n=658 Never drinkers 11 (4.0) 63 (9.6) 1 (reference) Ex drinkers 26 (9.3) 48 (7.3) 2.66 ( ) Current drinkers 241 (86.7) 547 (83.1) 1.66 ( ) Age years n=145 n=311 Never drinkers 12 (8.3) 39 (12.5) 1 (reference) Ex drinkers 19 (13.1) 19 (6.1) 2.62 ( ) Current drinkers 114 (78.6) 253 (81.4) 0.95 ( )

38 9 Tumore della mammella Table 1. Frequency distribution, odds ratios (OR) of breast cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) according to alcohol drinking in women aged 60 years or over. Italy, Cases (n=921) Controls (n=1011) Drinking status Never drinkers 263 (28.6) 305 (30.2) 1 (reference) Ever drinkers 658 (71.4) 706 (69.8) 1.02 ( ) Ever drinker status Ex drinkers 80 (8.7) 81 (8.0) 1.06 ( ) Current drinkers 578 (62.8) 625 (61.8) 1.01 ( ) Analyses in current drinkers Drinking level b <1 drink/day 168 (18.2) 168 (16.6) 1.05 ( ) 1-<3 drinks/day 342 (37.1) 380 (37.6) 1.00 ( ) 3 drinks/day 68 (7.4) 76 (7.5) 0.99 ( ) Drinking pattern b At meals only 541 (58.9) 583 (57.9) 1.02 ( ) Only/also out of meals 34 (3.7) 38 (3.8) 0.93 ( ) Analyses in ever drinkers Drinking duration b <30 years 66 (7.3) 55 (5.5) 1.23 ( ) years 141 (15.6) 106 (10.6) 1.39 ( ) 40 years 436 (48.1) 532 (53.3) 0.91 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values.

39 Table 2. Frequency distribution, odds ratios (OR) of breast cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for stopping alcohol drinking, in women aged 60 years or over. Italy, Cases (n=921) Controls (n=1011) Time since last drinking b Current drinkers 578 (63.0) 625 (61.9) 1 (reference) Ex drinkers since 1-9 years 41 (4.5) 43 (4.3) 0.99 ( ) Ex drinkers since 10 years 35 (3.8) 36 (3.6) 1.07 ( ) Never drinkers 263 (28.7) 305 (30.2) 0.99 ( ) Age at stopping drinking b Current drinkers 578 (63.0) 625 (61.9) 1 (reference) Ex drinkers stopped at 60 years 28 (3.1) 33 (3.3) 0.93 ( ) Ex drinkers stopped at years 37 (4.0) 30 (3.0) 1.28 ( ) Ex drinkers stopped before 50 years 11 (1.2) 16 (1.6) 0.74 ( ) Never drinkers 263 (28.7) 305 (30.2) 0.99 ( ) b The sum does not add up to the total because of a few missing values. Table 3. Frequency distribution, odds ratios (OR) of breast cancer and corresponding 95% confidence intervals (CI) for alcohol drinking, in women aged 60 years or over, in strata of age and HRT use. Italy, Cases (n=921) Controls (n=1011) Drinking status Women, age years n=733 n=775 Never drinkers 213 (29.1) 244 (31.5) 1 (reference) Ex drinkers 64 (8.7) 65 (8.4) 1.08 ( ) Current drinkers 456 (62.2) 466 (60.1) 1.06 ( ) Women, age years n=188 n=236 Never drinkers 50 (26.6) 61 (25.8) 1 (reference) Ex drinkers 16 (8.5) 16 (6.8) 1.06 ( ) Current drinkers 122 (64.9) 159 (67.4) 0.89 ( ) Never used HRT n=816 n=912 Never drinkers 235 (28.8) 277 (30.4) 1 (reference) Ex drinkers 68 (8.3) 75 (8.2) 1.00 ( ) Current drinkers 513 (62.9) 560 (61.4) 1.03 ( ) Ever used HRT n=105 n=99 Never drinkers 28 (26.7) 28 (28.3) 1 (reference) Ex drinkers 12 (11.4) 6 (6.1) 2.66 ( ) Current drinkers 65 (61.9) 65 (65.7) 0.94 ( )