OPDIVO. (nivolumab) Concentrato per soluzione per infusione. Guida alla gestione delle reazioni avverse immunocorrelate

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1 OPDIVO (nivolumab) Concentrato per soluzione per infusione Guida alla gestione delle reazioni avverse immunocorrelate Indicazioni terapeutiche Melanoma 1 OPDIVO in monoterapia o in combinazione con ipilimumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti. Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) per la combinazione nivolumab con ipilimumab è stata stabilita solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD L1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) 1 OPDIVO è indicato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, dopo una precedente chemioterapia negli adulti. Carcinoma a cellule renali (RCC) OPDIVO è indicato in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia negli adulti. Importanti informazioni sulla sicurezza L intento della presente guida è quello di fornire informazioni sulla gestione delle reazioni avverse importanti, che sono state identificate nel corso della terapia con nivolumab in monoterapia o in combinazione con ipilimumab nel trattamento del melanoma, o nivolumab in monoterapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e per il carcinoma a cellule renali, ivi compresi polmonite, colite, epatite, nefrite o disfunzione renale, endocrinopatie, rash, reazioni da infusione e altre reazioni avverse immunocorrelate. A tutti i pazienti che ricevono il trattamento con nivolumab in monoterapia o in combinazione con ipilimumab deve essere consegnata una Scheda di Allerta per il Paziente, che li educhi sui sintomi delle reazioni avverse immunocorrelate e sulla necessità di segnalarli immediatamente al medico curante. Inoltre, i medici curanti devono raccomandare ai pazienti di portare sempre con sé la Scheda di Allerta e di esibirla a tutti gli operatori sanitari coinvolti nel trattamento. Per ottenere la Scheda di Allerta per il Paziente, rivolgersi al nostro servizio di Medical Information al numero , o via a medicalinformation.italia@bms.com, oppure all Informatore Medico Scientifico BMS di zona. Per ulteriori informazioni, si prega di fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di OPDIVO Quando Nivolumab è utilizzato in combinazione con ipilimumab, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di YERVOY prima di iniziare il trattamento. tquesto medicinale è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di Segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: Le reazioni avverse possono essere segnalate anche all Ufficio Farmacovigilanza di Bristol-Myers Squibb al numero di telefono 06/ o all indirizzo safety_italy@bms.com (pregasi notare il trattino basso). 1

2 Consulti le seguenti sezioni per sapere di più sulla gestione delle reazioni avverse immunocorrelate: Cos è nivolumab?... Riconoscere e gestire le reazioni avverse associate alla terapia..... Polmonite immunocorrelata.... Colite immunocorrelata Epatite immunocorrelata... Nefrite o disfunzione renale immunocorrelata Endocrinopatie immunocorrelate.... Rash immunocorrelato.... Altre reazioni avverse immunocorrelate.... Reazioni all infusione Modifiche del trattamento a seguito di reazioni avverse immunocorrelate... Pagina 4 Pagina 5 Pagina 6 Pagina 8 Pagina 10 Pagina 12 Pagina 14 Pagina 17 Pagina 19 Pagina 20 Pagina

3 Cos è Nivolumab? 1 Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb), che si lega al recettore programmed death 1 [morte programmata 1] (PD 1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell attività delle cellule T, che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari. L interazione di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l antigene e possono essere espressi dalle cellule tumorali o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione di citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle cellule T, ivi comprese le risposte anti-tumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2. 1 L inibizione mediata dalla combinazione di nivolumab (anti PD 1) e ipilimumab (anti CTLA 4) migliora le risposte tumorali nel melanoma metastatico. Reazioni avverse comuni 1 In base ai dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di varie neoplasie (CA209066, CA209037, CA (soltanto gruppo in monoterapia ), CA209017, CA209057, CA e CA209025), le reazioni avverse più frequenti ( 10%) sono state affaticamento (34%), rash (19%), prurito (14%), diarrea (13%), nausea (13%) e diminuzione dell appetito (10%). La maggioranza delle reazioni avverse è stata da lieve a moderata (grado 1 o 2). In base ai dati aggregati di nivolumab in combinazione con ipilimumab nel melanoma (CA [gruppo in terapia di combinazione], CA209069, e CA coorte 8), le reazioni avverse più frequenti ( 10%) sono state rash (51%), affaticamento (43%), diarrea (42%), prurito (35%), nausea (25%), piressia (19%), diminuzione dell appetito (15%), ipotiroidismo (15%), vomito (14%), colite (14%), dolore addominale (13%), artralgia (11%), e mal di testa (11%). La maggioranza delle reazioni avverse è stata da lieve a moderata (grado 1 o 2). CA Studio di fase III randomizzato, in aperto, condotto su pazienti in progressione di malattia durante o dopo terapia con ipilimumab e, se positivi per la mutazione BRAF V600, in progressione anche durante o dopo la terapia con inibitore della chinasi BRAF. Complessivamente, 405 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab (n = 272) somministrato per via endovenosa in 60 minuti alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o chemioterapia (n = 133) consistente, a scelta dello sperimentatore, in dacarbazina (1000 mg/ m 2 ogni 3 settimane) o carboplatino (AUC 6 ogni 3 settimane) e paclitaxel (175 mg/m 2 ogni 3 settimane). CA Studio di fase III, randomizzato in doppio cieco, che ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) precedentemente non trattati, con melanoma BRAF wild-type confermato in stadio III o IV e performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Complessivamente, 418 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab (n = 210) somministrato per via endovenosa in 60 minuti alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o dacarbazina (n = 208) alla dose di 1000 mg/m 2 ogni 3 settimane. CA Studio di fase III randomizzato, in aperto (CA209017) condotto su pazienti con NSCLC squamoso metastatico (di età pari o superiore ai 18 anni) in progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a due farmaci a base di platino e con un performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Un totale di 272 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 3 mg/kg (n = 135) somministrato per via endovenosa in 60 minuti ogni 2 settimane o docetaxel (n = 137) 75 mg/m 2 ogni 3 settimane. CA Studio a braccio singolo in aperto, condotto su 117 pazienti con NSCLC squamoso metastatico o localmente avanzato in progressione dopo due o più linee di terapia. CA Studio di fase III randomizzato, in aperto (CA209057), che ha incluso pazienti (di età pari o superiore ai 18 anni) in progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a due farmaci a base di platino e con un performance status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Un totale di 582 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 3 mg/kg (n = 292) somministrato per via endovenosa in 60 minuti ogni 2 settimane o docetaxel (n = 290) 75 mg/m 2 ogni 3 settimane. CA Studio di fase III randomizzato in doppio cieco che ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore ai 18 anni) con melanoma confermato non resecabile di Stadio III o IV, indipendentemente dall espressione di PD-L1. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati pazienti a cui non era stata precedentemente somministrata una terapia antitumorale sistemica per il trattamento del melanoma non resecabile o metastatico. Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in associazione a ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316), o ipilimumab in monoterapia (n = 315). CA Studio di fase III randomizzato, in aperto, che ha incluso pazienti (di età pari o superiore ai 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato in progressione di malattia durante o dopo 1 o 2 precedenti regimi di terapia angiogenica e non più di 3 precedenti terapie sistemiche in totale. Un totale di 821 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 3 mg/kg (n=410) somministrato per via endovenosa in 60 minuti ogni 2 settimane o everolimus (n=411) 10 mg/die, somministrato per via orale. CA Studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato la sicurezza e l efficacia di nivolumab in combinazione con ipilimumab paragonato alla monoterapia con ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico). Riconoscere e gestire le reazioni avverse associate alla terapia Nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab è associato a reazioni avverse immunocorrelate 1 L identificazione precoce delle reazioni avverse e il loro trattamento tempestivo costituiscono un aspetto fondamentale dell uso appropriato di nivolumab o di nivolumab in combinazione con ipilimumab I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo la somministrazione dell ultima dose) poiché una reazione avversa a nivolumab o a nivolumab in combinazione con ipilimumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua sospensione 1 Se si ricorre all immunosoppressione con corticosteroidi, dopo il miglioramento, è opportuno effettuare una riduzione graduale della terapia corticosteroidea in un periodo di almeno 1 mese 1 Una rapida riduzione della dose di corticosteroidi può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa 1 Se si verifica un peggioramento o non si osserva alcun miglioramento nonostante l uso dei corticosteroidi, deve essere aggiunta una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea 1 Al fine di prevenire lo sviluppo di infezioni opportunistiche, nei pazienti che ricevono terapia immunosoppressiva deve essere impiegata la profilassi antibiotica 1 Il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab non deve essere ripreso mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva 1 Quando nivolumab è somministrato in combinazione con ipilimumab, se viene sospeso uno dei due medicinali deve essere sospeso anche l altro. Il trattamento con nivolumab in monoterapia od in combinazione con ipilimumab può essere ripreso, sulla base di una valutazione individuale del paziente. Il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotto definitivamente in caso di 1 : Qualsiasi reazione avversa grave (grado 3) immunocorrelata ricorrente Qualsiasi reazione avversa immunocorrelata potenzialmente letale (grado 4) Reazioni avverse immunocorrelate di grado 2 o 3 che persistono nonostante le modifiche al trattamento Impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg di prednisone (8 mg di metilprednisolone) o equivalente al giorno 4 5

4 Polmonite immunocorrelata 1 Durante il trattamento con nivolumab o con nivolumab in combinazione con ipilimumab è stata riscontrata l insorgenza di polmonite o malattia polmonare interstiziale grave, ivi compresi casi con esito fatale. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di polmonite (vedi sotto). Polmonite 1 Segni e sintomi Difficoltà respiratorie o tosse Alterazioni radiografiche (es. opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze) Dispnea Ipossia Devono essere escluse infezioni ed eziologie correlate alla patologia. Gestione della polmonite immunocorrelata 1 Monitorare i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di polmonite ed escludere infezioni ed eziologie correlate alla patologia Grado della polmonite Polmonite di grado 2 (sintomatica) Aggiustamento della dose e monitoraggio del trattamento di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab Corticosteroidi Sospendere il trattamento sino alla risoluzione dei sintomi, miglioramento delle anomalie radiografiche e completamento del trattamento con corticosteroidi. Iniziare i corticosteroidi a una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali. NCI CTCAE v4 Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 Polmonite di grado 3 o 4 Interrompere definitivamente il trattamento. Iniziare i corticosteroidi a una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali. In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di polmonite, ivi compresa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 3,2% (56/1728). Sono stati segnalati casi di grado 1 e 2 rispettivamente nello 0,7% (12/1728) e 1,7% (29/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di grado 3 e 4 rispettivamente nello 0,8% (14/1728) e <0,1% (1/1728) dei pazienti. Non è stato segnalato nessun caso di grado 5. 3,6 mesi (range: 0,4-19,6) 5,3 settimane (range: 0,6-53,1 + ) 47 pazienti (84%) In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di polmonite, ivi compresa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,4% (33/448). Sono stati segnalati casi di grado 2, grado 3, e grado 4 rispettivamente nel 4,5% (20/448), 1,1% (5/448), e 0,2% (1/448) dei pazienti. Un caso di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto esito fatale. + osservazione censurata 2,3 mesi (range: 0,7-6,7) 6,1 settimane (range: 0,3-46,9 + ) 29 pazienti (87,9%) Follow-up 1 Quando si verifica il miglioramento, il trattamento può essere ripreso dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. Se si verifica un peggioramento o non si osserva alcun miglioramento nonostante l inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali ed il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Polmonite (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: Asintomatica; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Grado 2: Sintomatica; intervento medico indicato; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (instrumental ADL). Grado 3: Gravi sintomi; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL); indicato l ossigeno. Grado 4: Compromissione respiratoria potenzialmente letale; indicato intervento urgente (ad es. tracheotomia o intubazione). 6 7

5 Colite immunocorrelata 1 Durante il trattamento con nivolumab o con nivolumab in combinazione con ipilimumab sono state riscontrate diarrea o colite gravi I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di diarrea e di altri sintomi di colite (vedi sotto) Diarrea e colite 1 Segni e sintomi Feci acquose, molli Dolore addominale Presenza di muco o sangue nelle feci Devono essere escluse infezioni ed eziologie correlate alla patologia In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di diarrea o colite è stata del 13,6% (235/1728). Sono stati segnalati casi di grado 1 e 2 rispettivamente nel 9,0% (156/1728) e nel 3,0% (52/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di grado 3 nell 1,6% (27/1728) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 4 o 5. 1,8 mesi (range: 0,0-20,9) 2,1 settimane (range: 0,1-88,3 + ) 207 pazienti (89%) In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di diarrea o colite è stata del 45,5% (204/448). Sono stati segnalati casi di grado 2, grado 3, e grado 4 rispettivamente nel 13,2% (59/448), 15,4% (69/448), e 0,4% (2/448) dei pazienti. Nessun caso di grado 5 è stato segnalato. 1,1 mesi (range: 0,0-10,4) + osservazione censurata 3,0 settimane (range: 0,1-78,7 + ) 184 pazienti (90,6%) Gestione della colite immunocorrelata 1 Monitorare i pazienti per la comparsa di diarrea e di altri sintomi di colite. Devono essere escluse infezioni ed eziologie correlate alla patologia 1. Grado di diarrea o colite Aggiustamento della dose e monitoraggio del trattamento di nivolumab in monoterapia Aggiustamento della dose e monitoraggio del trattamento di nivolumab in combinazione con ipilimumab Corticosteroidi Diarrea o colite di Grado 2 Diarrea o colite di Grado 3 Sospendere nivolumab fino a quando i sintomi non si risolvono e il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Sospendere la terapia fino a quando i sintomi non si risolvono e il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato In caso di diarrea o colite persistenti, trattare con corticosteroidi a una dose di metilprednisolone IV 0,5-1 mg/kg/die o equivalenti orali. Interrompere definitivamente il trattamento Iniziare i corticosteroidi a una dose di metilprednisolone IV 1-2 mg/kg/die o equivalenti orali. NCI CTCAE v4 Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 Follow-up 1 Grado 2 Grado 3 Quando si verifica il miglioramento, nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab può essere ripreso dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi, ove necessario Se si verifica un peggioramento o non si osserva alcun miglioramento nonostante l inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a 1-2 mg/ kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali e si deve interrompere definitivamente nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab. Quando si verifica il miglioramento, nivolumab in monoterapia può essere ripreso dopo riduzione graduale dei corticosteroidi Se si verifica un peggioramento o non si osserva alcun miglioramento nonostante l inizio dei corticosteroidi, nivolumab in monoterapia deve essere interrotto definitivamente. Diarrea o colite di Grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento Iniziare i corticosteroidi a una dose di metilprednisolone IV 1-2 mg/kg/die o equivalenti orali. Colite (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: Asintomatica; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Grado 2: Dolore addominale; muco o sangue nelle feci. Grado 3: Grave dolore addominale; cambiamento delle abitudini intestinali; indicato intervento medico; segni peritoneali. Grado 4: Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. 8 9

6 Epatite immunocorrelata 1 Epatite severa è stata osservata durante il trattamento con nivolumab o con nivolumab in combinazione con ipilimumab I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di epatite (vedi sotto) Epatotossicità 1 Segni e sintomi Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina totale Ittero sclerale e cutaneo Dolore in ipocondrio destro Stanchezza Escludere infezioni ed eziologie correlate alla patologia. Gestione dell epatite immunocorrelata 1 Grado delle alterazioni dei test di funzionalità epatica Aggiustamento della dose e monitoraggio del trattamento di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab Corticosteroidi Aumento di grado 2 delle transaminasi o della bilirubina totale Sospendere la terapia fino a quando i parametri di laboratorio tornano ai valori basali e il trattamento con i corticosteroidi, se necessario, è completato L aumento persistente di questi valori di laboratorio deve essere trattato con i corticosteroidi ad una dose di metilprednisolone IV 0,5-1 mg/kg/die o equivalenti orali NCI CTCAE v4 Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 Aumento di grado 3 o 4 delle transaminasi o della bilirubina totale Interrompere definitivamente il trattamento Iniziare i corticosteroidi a una dose di metilprednisolone IV 1-2 mg/kg/die o equivalenti orali In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di anomalie nei test di funzionalità epatica è stata del 7,0% (121/1728). Sono stati segnalati casi di grado 1 e 2 rispettivamente nel 3,9% (68/1728) e nell 1,3% (22/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di grado 3 e 4 rispettivamente nell 1,4% (25/1728) e nello 0,3% (6/1728) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 5. 1,9 mesi (range: 0,0-18,7) 5,1 settimane (range: 0,1-82,6 + ) 95 pazienti (79%) In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di anomalie nei test di funzionalità epatica è stata del 27,9% (125/448). Sono stati segnalati casi di grado 2, grado 3, e grado 4 rispettivamente nel 6,3% (28/448), nel 15,0% (67/448), e nel 1,8% (8/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 5. 1,4 mesi (range: 0,0-11,0) 5,0 settimane (range: 0,1-53,1) 116 pazienti (92,8%) Follow-up 1 Quando si verifica il miglioramento, il trattamento può essere ripreso dopo riduzione graduale dei corticosteroidi, ove necessario Se si verifica un peggioramento o non si osserva alcun miglioramento nonostante l inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali e il trattamento deve essere interrotto definitivamente + osservazione censurata Disturbi del sistema epato-biliare (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: Asintomatici o sintomi lievi; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Grado 2: Moderati; indicato intervento minimo, locale o non invasivo; limitazioni in rapporto all età delle attività quotidiane non di cura della persona (instrumental ADL). Grado 3: Gravi o significativi dal punto di vista medico ma non immediatamente letali; indicata ospedalizzazione o prolungamento del ricovero in corso; invalidanti; limitazioni delle attività di cura della persona (self care ADL). Grado 4: Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. Aumento dell alanina (ALT)/aspartato (AST) aminotransferasi (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: >LSN - 3,0 x LSN Grado 2: >3,0-5,0 x LSN Grado 3: >5,0-20,0 x LSN Grado 4: >20,0 x LSN Grado 5: - Aumento della bilirubina (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: >LSN - 1,5 x LSN Grado 2: >1,5-3,0 x LSN Grado 3: >3,0-10,0 x LSN Grado 4: >10,0 x LSN Grado 5: - LSN: Limite Superiore della Norma 10 11

7 Nefrite e disfunzione renale immunocorrelata 1 Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con nivolumab o con nivolumab in combinazione con ipilimumab I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di nefrite e di disfunzione renale (vedi sotto) Nefrotossicità 1 Segni e sintomi Aumenti asintomatici della creatinina sierica Altre anomalie nei test di funzionalità renale Ridotto volume urinario Escludere eziologie correlate alla patologia. Gestione della nefrite e della disfunzione renale immunocorrelate 1 Monitorare i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di nefrite ed escludere eziologie correlate alla patologia 1 Grado di aumento della creatinina sierica Aggiustamento della dose e monitoraggio del trattamento di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab Corticosteroidi Aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3 Sospendere il trattamento fino a quando la creatinina torna al valore basale e il trattamento con corticosteroidi è completato Iniziare i corticosteroidi a una dose di metilprednisolone IV 0,5-1 mg/kg/die o equivalenti orali NCI CTCAE v4 Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 Aumento della creatinina sierica di grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento Iniziare i corticosteroidi a una dose di metilprednisolone IV 1-2 mg/kg/die o equivalenti orali In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di nefrite e disfunzione renale è stata del 3,2% (55/1728). Sono stati segnalati casi di grado 1 e 2 rispettivamente nell 1,9% (32/1728) e nello 0,8% (14/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di grado 3 e 4 rispettivamente nello 0,5% (8/1728) e <0,1% (1/1728) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di nefrite o disfunzione renale di grado 5. 2,3 mesi (range: 0,0-18,2) 11,1 settimane (range: 0,1-77,1 + ) 33 pazienti (62%) In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di nefrite e disfunzione renale è stata del 4,2% (19/448). Sono stati segnalati casi di grado 2, grado 3, e grado 4 rispettivamente nell 1,1% (5/448), nell 0,9% (4/448), e nell 0,7%(3/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 5. 2,6 mesi (range: 0,5-14,7) + osservazione censurata 1,9 settimane (range: 0,4-42,6 + ) 17 pazienti (89,5%) Follow-up 1 Quando si verifica il miglioramento, il trattamento può essere ripreso dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi Se si verifica un peggioramento o non si osserva alcun miglioramento nonostante l inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata a 1-2 mg/ kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali e si deve interrompere definitivamente il trattamento Disturbi dell apparato urinario e renale (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: Asintomatici o sintomi lievi; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicati interventi. Grado 2: Moderati, indicato intervento locale o non invasivo; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL) Grado 3: Gravi o significativi dal punto di vista medico ma non immediatamente letali; indicata ospedalizzazione o prolungamento del ricovero in corso; invalidanti; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL). Grado 4: Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente

8 Endocrinopatie immunocorrelate 1 Endocrinopatie severe, ivi compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenale, ipofisite, diabete mellito e chetoacidosi diabetica, sono state osservate durante il trattamento con nivolumab come monoterapia o in combinazione con ipilimumab I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi clinici di endocrinopatie, per iperglicemia e per modifiche nella funzione tiroidea (all inizio del trattamento, periodicamente nel corso del trattamento e quando indicato in base alla valutazione clinica) (vedi sotto) Endocrinopatie 1 Segni e sintomi Affaticamento Cefalea Alterazione dello stato mentale Dolore addominale Alterazioni dell alvo Ipotensione Disturbi visivi Variazione di peso Polidipsia Poliuria Aumento dell appetito con perdita di peso Affaticamento, sonnolenza, debolezza, depressione, irritabilità e malessere generale Altri sintomi aspecifici A meno che non sia stata identificata un eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati. In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di disturbi tiroidei è stata dell 8,6% (149/1728). Sono stati segnalati casi di disturbi tiroidei di grado 1 e 2 rispettivamente nel 3,6% (62/1728) e 4,9% (85/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di disturbi tiroidei di grado 3 nello 0,1% (2/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di ipofisite (1 di grado 1, 1 di grado 2 e 3 di grado 3), insufficienza surrenalica (1 di grado 1, 5 di grado 2 e 4 di grado 3), diabete mellito (1 di grado 2) e chetoacidosi diabetica (2 di grado 3). Non sono state segnalate endocrinopatie di grado 4 o 5. 2,8 mesi (range: 0,4-14,0) 66,6 settimane (0,4-96,1 + ) 74 pazienti (45%) Gestione delle endocrinopatie immunocorrelate 1 Modifica del trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab Terapia ormonale sostitutiva Corticosteroidi Monitoraggio Ipotiroidismo sintomatico Il trattamento deve essere sospeso Ipertiroidismo sintomatico Il trattamento deve essere sospeso. Iniziare la terapia antitiroidea, ove necessario. Il trattamento con nivolumab deve essere definitivamente sospeso in situazioni potenzialmente letali Ove necessario, iniziare la terapia ormonale tiroidea sostitutiva. Continuare a monitorare la funzione tiroidea per assicurare che sia utilizzata un appropriata terapia ormonale sostitutiva Se si sospetta un infiammazione acuta della ghiandola tiroidea, considerare la somministrazione di corticosteroidi ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali Insufficienza surrenalica sintomatica Il trattamento deve essere sospeso in caso di insufficienza surrenalica di grado 2. Il trattamento deve essere definitivamente sospeso nei casi di insufficienza surrenalica di grado 3 e 4 Ove necessario, iniziare la terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico Continuare a monitorare la funzione surrenale e i livelli ormonali per assicurare che sia utilizzata un appropriata terapia steroidea sostitutiva Ipofisite sintomatica Il trattamento deve essere sospeso in caso di ipofisite di grado 2 o 3. Il trattamento deve essere definitivamente sospeso nei casi di ipofisite di grado 4 Ove necessario, iniziare la terapia ormonale sostitutiva Se si sospetta un infiammazione acuta della ghiandola pituitaria, considerare la somministrazione di corticosteroidi ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone IV o equivalenti orali Continuare a monitorare la funzione pituitaria e i livelli ormonali per assicurare che sia utilizzata un appropriata terapia ormonale sostitutiva Diabete sintomatico Il trattamento deve essere sospeso in caso di diabete sintomatico. Il trattamento deve essere definitivamente sospeso nei casi di diabete potenzialmente letale Ove necessario, iniziare la terapia insulinica sostitutiva Continuare a monitorare i livelli di glicemia per assicurarsi che venga utilizzata un appropriata terapia insulinica sostitutiva In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di disturbi tiroidei è stata del 23,7% (106/448). Sono stati segnalati casi di disturbi tiroidei di grado 2 e 3 rispettivamente nel 13,4% (60/448) e nell 1,6% (7/448) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di ipofisite di grado 2 e 3 rispettivamente nel 6,0% (27/448) e nell 1,8% (8/448) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica di grado 2 e di grado 3 ciascuno nel 1,1% (5/448), e casi di insufficienza surrenalica di grado 4 nell 0,2% (1/448) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di diabete mellito di grado 1 e di grado 2 e di chetoacidosi diabetica di grado 4 ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Non sono state segnalate endocrinopatie di grado 5. 1,5 mesi (range: 0,0-10,1) (0,4-74,4 + ) 59 pazienti (45%) Follow-up 1 Quando si verifica il miglioramento, il trattamento può essere ripreso dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi, ove necessario Quando si verifica il miglioramento, il trattamento può essere ripreso dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi, ove necessario + osservazione censurata 14 15

9 Secondo NCI CTCAE v4 Grado 1 Grado2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Ipertiroidismo Asintomatico; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. Decesso. Ipotiroidismo Ipofisite (disturbi endocrini in generale) Insufficienza surrenalica Diabete mellito (iperglicemia) Acidosi Asintomatico; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento Asintomatica o sintomi lievi; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento. Asintomatico; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento Valore della glicemia a digiuno >LSN mg/ dl; Valore della glicemia a digiuno >LSN - 8,9 mmol/l ph <normale, ma 7,3. Sintomatico; è indicata la terapia soppressiva degli ormoni tiroidei; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Sintomatico; è indicata la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Moderata, indicato intervento minimo, locale o non invasivo; limitazioni in rapporto all età delle attività quotidiane non di cura della persona (instrumental ADL) Sintomi moderati; indicato intervento medico Valore della glicemia a digiuno > mg/ dl; Valore della glicemia a digiuno >8,9-13,9 mmol/l Gravi sintomi; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL); indicata l ospedalizzazione Gravi sintomi; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL); indicata l ospedalizzazione Grave o significativa dal punto di vista medico ma non immediatamente letale; indicata ospedalizzazione o prolungamento del ricovero in corso; invalidanti; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL) Gravi sintomi; indicata l ospedalizzazione > mg/ dl; >13,9-27,8 mmol/l; indicata l ospedalizzazione ph <7,3 Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente >500 mg/dl; >27,8 mmol/l; conseguenze potenzialmente letali Conseguenze potenzialmente letali Decesso. Decesso. Decesso. Decesso. Decesso. Rash immunocorrelato 1 Durante il trattamento con nivolumab in combinazione con ipilimumab è stato osservato rash severo e, meno comunemente, con nivolumab in monoterapia Utilizzare cautela nel considerare l impiego di nivolumab in un paziente che ha in precedenza sperimentato una reazione avversa cutanea grave o potenzialmente letale con un precedente trattamento di farmaci antineoplastici ad azione immunostimolante Rash 1 Segni e sintomi Infiammazione cutanea che può portare a rash e prurito Vesciche, ulcere, desquamazione cutanea In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di rash è stata del 28,0% (484/1728). Sono stati segnalati casi di grado 1 nel 21,9% (378/1728) dei pazienti. Sono stati segnalati casi di grado 2 e 3 rispettivamente nel 5,2% (89/1728) e nell 1,0% (17/1728) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 4 o 5. 1,4 mesi (range: 0,0-17,2) 18,1 settimane (0,1-113,7 + ) 295 pazienti (62%) In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di rash è stata del 63,4% (284/448). Sono stati segnalati casi di grado 2 e 3 rispettivamente nel 19,2 % (86/448) e nel 7,4 % (33/448) dei pazienti. Non sono stati segnalati casi di grado 4 o 5. 0,5 mesi (range: 0,0-9,7) + osservazione censurata 10,4 settimane (0,1-74,0 + ) 192 pazienti (68%) LSN: Limite Superiore della Norma 16 17

10 Gestione del rash immunocorrelato 1 Grado del rash Rash di grado 3 Rash di grado 4 Monitoraggio e trattamento di nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab Corticosteroidi Sospendere il trattamento fino a quando i sintomi si risolvono e il trattamento con corticosteroidi è completato Interrompere definitivamente il trattamento Un rash severo deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone NCI CTCAE v4 Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 Necrolisi epidermica tossica - Sindrome di Stevens-Johnson Sono stati osservati rari casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) alcuni dei quali ad esito fatale. Sintomi o segni della sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o di Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab Interrompere il trattamento e trasferire il paziente in un unità specializzata per la valutazione e il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la sindrome di Steven-Johnson o la necrolisi epidermica tossica con l uso di nivolumab o con nivolumab in combinazione con ipilimumab, si raccomanda l interruzione definitiva del trattamento. Reazioni allergiche (secondo il sistema NCI CTCAE v4) Grado 1: Transitorie vampate o eruzioni cutanee, febbre da farmaco <38 gradi C (<100,4 gradi F); intervento non indicato. Grado 2: Indicato intervento o interruzione dell infusione; risponde prontamente a trattamento sintomatico (ad es. antistaminici, FANS, sedativi); indicata profilassi farmacologica per 24 ore. Grado 3: Prolungata (ad es. non rapida risposta ai farmaci sintomatici e/o alla breve interruzione dell infusione); ripresa dei sintomi dopo iniziale miglioramento; ospedalizzazione indicata per le possibili conseguenze cliniche (ad es. insufficienza renale, infiltrati polmonari). Grado 4: Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. Altre reazioni avverse immunocorrelate 1 Le seguenti reazioni avverse immunocorrelate sono state riportate in meno dell 1% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia nell ambito di studi clinici in cui si utilizzavano dosaggi differenti e in tipi diversi di tumore 1 : Pancreatite Uveite Demielinizzazione Neuropatia autoimmune (ivi compresa paresi facciale e del nervo abducente) Sindrome di Guillain-Barré Ipopituitarismo Sindrome miastenica Le seguenti reazioni avverse immunocorrelate clinicamente rilevanti sono state riportate in meno dell 1 % dei pazienti nell ambito di differenti studi clinici con nivolumab in combinazione con ipilimumab: Gastrite Sarcoidosi Duodenite In caso di sospette reazioni avverse immunocorrelate devono essere effettuate valutazioni adeguate al fine di confermare l eziologia o di escludere altre cause 1 In base alla gravità della reazione avversa, nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi 1 Quando si verifica un miglioramento, il trattamento può essere ripreso dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi 1 Il trattamento deve essere definitivamente interrotto in caso di qualsiasi reazione avversa severa immunocorrelata ricorrente e in caso di qualsiasi reazione avversa immunocorrelata potenzialmente letale 1 Rash acneiforme Grado 1: Papule e/o pustole che ricoprono <10% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore. Grado 2: Papule e/o pustole che ricoprono il 10-30% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore; hanno un impatto psicosociale; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (instrumental ADL). Grado 3: Papule e/o pustole che ricoprono >30% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL); associate a superinfezione locale con indicazione ad un trattamento antibiotico per os. Grado 4: Papule e/o pustole che ricoprono qualsiasi % di superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi di prurito o di dolore e associate invece a estesa sovrainfezione con indicazione ad un trattamento antibiotico e.v.; conseguenze potenzialmente letali. Necrolisi epidermica tossica Grado 4: Desquamazione della pelle che ricopre 30% della superficie corporea con sintomi associati (ad es.: eritema, porpora o distacco epidermico)

11 Reazioni all infusione In pazienti trattati con nivolumab in monoterapia, l incidenza di ipersensibilità/reazioni all infusione è stata del 4,1% (71/1728), compresi 3 casi di grado 3 e 2 casi di grado 4. In pazienti trattati con nivolumab in combinazione con ipilimumab, l incidenza di ipersensibilità/reazioni all infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado 1 o 2. Sono stati riportati casi di grado 2 nel 2,2% (10/448) dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 3-5. In caso di reazioni all infusione severe o che mettano in pericolo la vita, l infusione di nivolumab o di nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all infusione lieve o moderata possono ricevere nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione. Modifiche del trattamento a seguito di reazioni avverse immunocorrelate Non si raccomanda l aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o sospendere il trattamento in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale 1 Modifiche del trattamento raccomandate per nivolumab o per nivolumab in combinazione con ipilimumab 1 Reazione avversa Severità Modifica del trattamento immunocorrelata Polmonite immunocorrelata Polmonite di grado 2 Polmonite di grado 3 o 4 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi si risolvono, le anomalie radiografiche migliorano e il trattamento con corticosteroidi è completato Colite immunocorrelata Epatite immunocorrelata Nefrite e disfunzione renale immunocorrelate Endocrinopatie immunocorrelate Rash immunocorrelato Diarrea o colite di grado 2 Diarrea o colite di grado 3 - Nivolumab in monoterapia - Nivolumab + ipilimumab Diarrea o colite di grado 4 Aumento di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale Aumento di grado 3 o 4 di AST, ALT o bilirubina totale Aumento della creatinina di grado 2 o 3 Aumento della creatinina di grado 4 Ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite sintomatici di grado 2 o 3 Insufficienza surrenalica di grado 2 Diabete di grado 3 Ipotiroidismo di grado 4, ipertiroidismo di grado 4, Ipofisite di grado 4, insufficienza surrenalica di grado 3 o 4, diabete di grado 4 Rash di grado 3 Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i parametri di laboratorio tornano ai valori basali ed il trattamento con corticosteroidi, se necessario, è completato Sospendere la dose (le dosi) fino a quando la creatinina torna al valore basale e il trattamento con corticosteroidi è completato Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi (se necessario per i sintomi da infiammazione acuta) è completato. In presenza di terapia ormonale sostitutiva, il trattamento deve essere continuato fino a quando i sintomi scompaiono Sospendere la dose (le dosi) fino a quando i sintomi si risolvono ed il trattamento con corticosteroidi è completato Rash di grado 4 (inclusa la TEN e la SJS) Altre reazioni Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi) avverse Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg (8 mg di metilprednisolone) di prednisone o equivalente al giorno Note: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCICTCAE v4).1

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13 Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di Segnalazione riportato nell Allegato V del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di OPDIVO e al link Per ulteriori informazioni in merito all uso di OPDIVO, si prega di contattare il servizio Medical Information di Bristol-Myers Squibb al numero di telefono oppure all indirizzo medicalinformation.italia@bms.com Bibliografia: 1. Opdivo. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Approvato da AIFA in data: 19-Luglio-2016 Codice Mercury: 1506IT16NP Codice BMS: L4248 Se dispone di Smart Phone o Tablet, 1) Lanci l applicazione per la lettura del QR code 2) Inquadri con il suo dispositivo il QR Code 3) Il documento verrà scaricato direttamente sullo schermo del suo dispositivo. Opdivo e il relativo logo sono marchi registrati di Bristol-Myers Squibb Company Bristol-Myers Squibb Company. All rights reserved 24