Patrizia Popoli Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanità

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1 Procedure di presentazione delle sperimentazioni cliniche al comitato etico Patrizia Popoli Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanità

2 Sperimentazione clinica in Italia La normativa di riferimento DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all AC, per la comunicazione di emendamenti... Legge 8 novembre 2012, n. 189 Decreto Balduzzi D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici

3 Sperimentazione clinica in Italia La normativa di riferimento DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all AC, per la comunicazione di emendamenti... Legge 8 novembre 2012, n. 189 Decreto Balduzzi D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici

4 Art. 1. Definizione e funzioni dei comitati etici I comitati etici [ ] sono organismi indipendenti [ ] che hannola responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere delle persone in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela.

5 Art. 2. Criteri per la composizione dei comitati etici La composizione dei comitati etici deve garantire le qualifihee l esperienza necessarie a valutare gli aspetti etici, scientifici e metodologici degli studi proposti. A tal fine i comitati etici devono comprendere almeno: a) tre clinici; b) un medico di medicina generale territoriale; c) un pediatra; d) un biostatistico; e) un farmacologo; f) un farmacista del servizio sanitario regionale; g) in relazione agli studi svolti nella propria sede, il direttore sanitario o un suo sostituto permanente h) un esperto in materia giuridica e assicurativa o un medico legale; i) un esperto di bioetica; l) un rappresentante dell area delle professioni sanitarie interessata alla sperimentazione; m) un rappresentante del volontariato o dell associazionismo di tutela dei pazienti; n) un esperto in dispositivi medici;

6 Sperimentazione clinica in Italia La normativa di riferimento DPR 439, 21 settembre 2001 Procedure autorizzazione alla sperimentazione clinica di fase I D.L.vo 211, 24 giugno 2003 Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico Direttiva UE 23, 31 marzo 2004 Tessuti e cellule ad uso umano DM 2 marzo 2004 Banca dati pazienti trattati con terapia genica e cellulare somatica D.L.vo 200, 6 nov 2007 Attuazione direttiva 2005/28/CE D.M. 21 dicembre 2007 Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all AC, per la comunicazione di emendamenti... Legge 8 novembre 2012, n. 189 Decreto Balduzzi D.M. 8 febbraio 2013 Criteri per la composizione e il funzionamento dei Comitati Etici

7 D.M. 21 dicembre 2007 pubblicato su Supplemento ordinario alla G.U. n entrato in vigore il Allegati (Guide dettagliate per la richiesta di sperimentazione clinica all AC e per la domanda ai CE) 15 Appendici (relative alle sezioni della documentazione da presentare per la richiesta).

8 Allegato 2 Guida dettagliata sul contenuto della domanda e dei documenti da inviare ad un comitato etico per la richiesta di parere per una sperimentazione clinica su prodotti medicinali ad uso umano

9 Base legale L articolo 8 del decreto legislativo 24 giugno 2004 n. 211 prevede che il Ministero della Salute stabilisca il modello e la documentazione necessaria per inoltrare la domanda di parere su una sperimentazione clinica per un medicinale ad uso umano al comitato etico competente. Nel caso di sperimentazione clinica multicentrica, l articolo 7 del decreto legislativo 24 giugno 2003 n. 211, prevede che venga richiesto il parere unico al comitato etico competente per la struttura in cui opera lo sperimentatore coordinatore della sperimentazione e che i comitati etici degli altri centri partecipanti alla multicentrica accettino o rifiutino detto parere.

10 Finalità Il presente allegato fornisce il modello di domanda di valutazione di una sperimentazione clinica da sottoporre ad un comitato etico e, nei casi di sperimentazione multicentrica, sia al comitato etico che deve esprimere il parere unico sia ai comitati etici che debbono accettare o rifiutare tale parere. Con il presente allegato viene stabilita la documentazione da sottoporre prima dell inizio di una sperimentazione clinica, durante la conduzione ed al termine della stessa, per consentire al comitato etico di adempiere ai propri obblighi in accordo al decreto legislativo del 23 giugno 2003, n. 211 e ai principi di Buona Pratica Clinica. Viene inoltre stabilita la documentazione da sottoporre al comitato etico nel caso di proposte di emendamenti sostanziali da apportare alla sperimentazione.

11 Procedure per ottenere il parere del comitato etico Le procedure per ottenere il parere unico, nonché l accettazione o il rifiuto di detto parere da parte dei comitati etici dei centri collaboratori, sono stabilite nel decreto legislativo del 23 giugno 2003, n Il comitato etico esprime il proprio parere, entro i limiti delle proprie responsabilità, come definito dal suddetto decreto legislativo. La segreteria tecnico-scientifica del comitato etico che ha rilasciato il parere unico comunicherà la propria decisione attraverso l Osservatorio, trasmettendo le informazioni del modulo riportato in fac-simile nell appendice 6.

12 Modello e contenuti della domanda di parere al comitato etico Prima dell inizio di una sperimentazione clinica Richiesta di parere al comitato etico La richiesta di parere al comitato etico deve essere presentata dal promotore della sperimentazione. La richiesta deve essere controllata inizialmente dalla segreteria tecnico-scientifica del comitato etico che ne deve stabilire la validità formale. Si tratta di verificare che tutti i documenti previsti dalla domanda siano stati effettivamente allegati.

13 Informazioni da inviare Il promotore deve presentare e firmare una lettera di trasmissione, da presentare insieme alla richiesta, che riporti il numero EudraCT, il codice del protocollo assegnato dal promotore e il titolo dello studio. Tutti i documenti devono riportare data e numero della versione in vigore, oltre ai dati identificativi dello studio.

14 Modulo di domanda (CTA form)

15 Documentazione da presentare al comitato etico che esprime il parere unico Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD) Dati di QUALITA del prodotto, Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA Precedenti studi clinici e dati sull uso clinico Valutazione del beneficio e del rischio assoluto Protocollo clinico proposto Dossier per lo sperimentatore (Investigator s Brochure- IB)

16 Documentazione da presentare al comitato etico che esprime il parere unico Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD) Dati di QUALITA del prodotto, Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA Precedenti studi clinici e dati sull uso clinico Valutazione del beneficio e del rischio assoluto Protocollo clinico proposto Anche agli altri CE Dossier per lo sperimentatore (Investigator s Brochure- IB)

17 Documentazione da presentare al comitato etico che esprime il parere unico Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD) Dati di QUALITA del prodotto, Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA Precedenti studi clinici e dati sull uso clinico Valutazione del beneficio e del rischio assoluto Protocollo clinico proposto Dossier per lo sperimentatore (Investigator s Brochure- IB)

18 DM QUALITA Principio attivo (Produzione, Caratterizzazione, Controllo) Prodotto medicinale (composizione, sviluppo farmaceutico, produzione, Controllo eccipienti e del prodotto medicinale, sostanze standard. Sistema di chiusura dei contenitori, stabilità) N.B. I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo alle GMP, secondo la direttiva 2003/94/CE

19 Documentazione IMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica, interazione farmacodinamica) Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, interazioni farmacologiche farmacocinetiche) Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta, tossicocinetica) Genotossicità (in vitro, in vivo) Tollerabilità locale Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione, persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissione involontaria di vettori alla linea germinale. Studi di immunotossicità, per terapie cellulari somatiche e geniche)

20 Documentazione IMPD-Farmacologia e Tossicologia Non-Clinica Farmacodinamica (primaria, secondaria, safety farmacologica, interazione farmacodinamica) Farmacocinetica (metodi di analisi, ADME, Interazioni farmacologiche farmacocinetiche) Tossicologia (tossicità per dose singola, tossicità ripetuta, tossicocinetica) Genotossicità (In vitro, In vivo) Tollerabilità locale Altri studi di tossicità (per terapie geniche, studi di biodistribuzione, persistenza ed integrazione, e valutazione della trasmissione involontaria di vettori alla linea germinale. Studi di immunotossicità, per terapie cellulari somatiche e geniche) Gli studi in rosso devono soddisfare i requisiti delle norme GLP

21 GLP, scientificità e sicurezza Le regole di BPL non entrano nel merito della scientificità dei saggi: non si propongono, ad esempio, di stabilire tra due o più prove tossicologiche quale sia la più appropriata. Esse rappresentano, piuttosto, un codice di comportamento generale che può essere applicato a qualsiasi tipo di sperimentazione. Sistema di Qualità (in applicazione ai principi dell OECD) riguardante l organizzazione e le condizioni secondo le quali gli studi non clinici sono: Pianificati Condotti Controllati Registrati Relazionati Archiviati

22 Alcuni aspetti critici nella valutazione della non clinica Dimostrazione della rilevanza del modello animale Farmacodinamica Farmacocinetica Safety Pharmacology Tossicologia Stima della prima dose nell uomo

23 Documentazione da presentare al comitato etico che esprime il parere unico Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD) Dati di QUALITA del prodotto, Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA Precedenti studi clinici e dati sull uso clinico Valutazione del beneficio e del rischio assoluto Protocollo clinico proposto Dossier per lo sperimentatore (Investigator s Brochure- IB)

24 Il protocollo di sperimentazione clinica Il Contenuto ed il formato del protocollo devono rispettare quanto previsto dalle Norme di Buona Pratica Clinica

25 R&S Non Clinica Clinica Mercato GLP GCP GCP GMP GMP Produzione

26 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 1 La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico [...] che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani.

27 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 1 Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti ed assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa.

28 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 1 I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità alle norme di buona pratica clinica non sono presi in considerazione ai fini dell autorizzazione all immissione in commercio.

29 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Sperimentazione clinica: qualsiasi studio sull uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa, e/o a studiarne l assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l eliminazione, con l obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l efficacia.

30 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica (compresi i prodotti che hanno già ottenuto un autorizzazione alla commercializzazione ma che sono utilizzati in forme diverse da quella autorizzata o per indicazioni non autorizzate).

31 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Consenso informato: la decisione di un soggetto candidato ad essere incluso in una sperimentazione, scritta, datata e firmata, presa spontaneamente, dopo esaustiva informazione circa la natura, il significato, le conseguenze ed i rischi della sperimentazione e dopo aver ricevuto la relativa documentazione. La decisione è presa da un soggetto in grado di prestare il consenso. Qualora si tratti di una persona che non è in grado di farlo, dal suo rappresentante legale o da un autorità, persona o organismo nel rispetto della normativa vigente.

32 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Comitato etico: un organismo indipendente composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo tra l altro un parere sul protocollo di sperimentazione, sull idoneità degli sperimentatori, sull adeguatezza delle strutture e sui metodi ed i documenti che verranno impiegati per informare i soggetti e per ottenerne il consenso informato.

33 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Evento avverso: Qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si verifichi in un paziente o in un soggetto partecipante ad una sperimentazione clinica al quale sia stato somministrato un prodotto farmaceutico, e che non deve avere necessariamente una relazione causale con tale trattamento

34 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Reazione avversa: qualsiasi reazione dannosa e indesiderata ad un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata.

35 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Evento avverso/reazione avversa grave: qualsiasi evento/reazione che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta un anomalia congenita o un difetto alla nascita.

36 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 2 Definizioni Reazione avversa inattesa: una reazione avversa di natura o gravità non prevedibili in base alle informazioni disponibili sul prodotto.

37 D.L.vo211, 24 giugno 2003 (Applicazione della buona pratica clinica nella sperimentazione di medicinali per uso clinico) Art. 17. Notifica delle reazioni avverse serie (gravi) Tutte le sospette reazioni avverse serie inattese devono essere notificate dal promotore al Ministero della salute(aifa) ed a tutti i comitati etici interessati con procedura d urgenza

38 Documentazione Protocollo proposto Titolo Codice specifico, Numero e Data della versione Responsabile dello studio Background scientifico Scelta dei soggetti Razionaleper la scelta dellaprima dose Obiettivi Scelta dei criteri di arruolamento dei pazienti Schema dellostudio Piano di trattamento (definizione delle coorti, schemi di incremento della dose e precauzioni) Monitoraggio degli eventi avversi Criteri di valutazione delle risposte Analisi dei risultati e statistica Consenso informato Sinossi del Protocollo in Italiano

39 Criticità nella valutazione del protocollo ADEGUATEZZA del RAZIONALE scientifico Esistono solidi presupposti fisiopatologici che giustificano la sperimentazione proposta, alla luce delle conoscenze disponibili sull argomento? ADEGUATEZZA del DISEGNO dello studio Verificare se il disegno dello studio è appropriato, considerando in particolare i seguenti aspetti: se lo studio è controllato se lo studio è in aperto o in cieco se lo studio prevede la randomizzazione

40 COERENZA fra razionale e obiettivi dello studio Verificare se gli obiettivi risultano coerenti con il razionale scientifico ADEGUATEZZA del GRUPPO di CONTROLLO Se è previsto l utilizzo di PLACEBO, verificare se è giustificato, anche in relazione alla durata del trattamento Se è previsto l utilizzo di CONTROLLO ATTIVO, verificare se il trattamento di controllo scelto ed il relativo schema terapeutico sono accettabili (il farmaco di controllo rappresenta lo standard of care attuale? Posologia e modalità di somministrazione sono appropriate?)

41 POPOLAZIONE in studio: adeguatezza dei criteri di inclusione/esclusione Verificare se i criteri di inclusione/esclusione sono sufficientemente chiari e ben definiti, anche in relazione alla tutela della sicurezza dei partecipanti allo studio POPOLAZIONI particolari Verificare se è previsto l arruolamento di popolazioni a rischio(es. bambini, anziani) e se la sicurezza dei partecipanti è sufficientemente tutelata ADEGUATEZZAdella TERAPIA SPERIMENTALE (IMP) Considerare in particolare dosaggio, via di somministrazione, regime posologicoe durata del trattamento ADEGUATEZZAdelle PROCEDURE (esami e visite) per monitorare gli effetti del trattamento in relazione alla patologia in esame Verificare se gli esami previsti sono appropriati come tipologia e frequenza

42 ADEGUATEZZA della MISURA di ESITO PRIMARIA (END POINT primario) Verificare se coerente con l obiettivo principaledello studio ADEGUATEZZA END POINT(s) secondario(i) Verificare se coerenti con l obiettivosecondario Verificare se clinicamente rilevanti ADEGUATEZZA dei metodi e delle tempistiche per la rilevazione, la registrazione e l analisi dei parametri di efficacia ADEGUATEZZA della DURATA del FOLLOW-UP Considerare la storia naturale della malattia e l end pointprimario scelto

43 Le tappe principali dello sviluppo di un farmaco Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Scoperta e selezione delle molecole FASE I (volontari sani o pazienti, ~10-50) Richiesta di commercializzazione Studi in vitro e su animali FASE II (pazienti, ~ ) Valutazione delle autorità sanitarie (Agenzie) Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FIM FASE III (pazienti, ~ ) EMA-AIFA

44 Studi di fase I Sono i primi studi su un nuovo principio attivo condotti sull'uomo, su un piccolo numero di volontari sani o malati(in genere poche decine). Lo scopo è quello di fornire una valutazione preliminare sulla sicurezza della sostanza e di confermare nell'uomo i dati ottenuti nella fase di ricerca preclinica, ovvero in laboratorio e sull'animale.

45 Studi di fase II Sono chiamati anche "studi terapeutici pilota". Il loro scopo è di dimostrare l'attività e di valutare ulteriormente la sicurezza di un principio attivo in pazienti affetti da una malattia o da una condizione clinica per la quale il principio attivo è proposto. Gli studi vengono condotti su un numero limitato di pazienti( ) e spesso anche in modo comparativo con un placebo (sostanza inattiva) o con un altro farmaco. In questa fase si decide anche la dose più efficace e meglio tollerata.

46 Studi di fase III Sono condotti su gruppi di pazienti più numerosi al fine di determinare il rapporto sicurezza/efficacia anche per cure prolungate nel tempo. Si indagano quindi le caratteristiche delle più frequenti reazioni avverse e degli effetti collaterali. In questa fase sono coinvolti in genere migliaia di pazienti in diversi Paesi. Sulla base degli studi condotti nelle prime tre fasi, le autorità sanitarie internazionali e nazionali verificano sicurezza ed efficacia della nuova sostanza e ne autorizzano l'immissione in commercio (registrazione).

47 Studi osservazionali Questa tipologia di studi può coinvolgere un grande numero di pazienti e serve per confermare, nelle reali condizioni d'impiego, l'efficacia e la sicurezza nelle indicazioni terapeutiche autorizzate. Tali studi possono essere mirati alla farmacovigilanza e consentono di identificare gli effetti collaterali (reazioni avverse) rari che non sono comparsi durante studi condotti nelle fasi precedenti su campioni ristretti ed omogenei di pazienti. Sperimentazione clinica Studi osservazionali

48 Studi FIM Il disegno dello studio e la preparazione del protocollo dovrebbero tenere in considerazione i principi illustrati nella linea guida dettagliata del CHMP dell EMEA sulle strategie per identificare i rischi di una sperimentazione clinica con medicinali sperimentali somministrati per la prima volta nell uomo

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50 TUTELA della SICUREZZA dei partecipanti allo studio Considerare in particolare: segnali di tossicitàemersi dalla non-clinica(esorgani target di tossicità) e dati di sicurezza dagli studi precedenti adeguatezza dei parametri e delle procedure di monitoraggio della sicurezzaindicati nel protocollo clinico (tipologia, timing..) criteri di uscita dallo studioper mancanza di efficacia o tossicità possibilità di utilizzare terapie di salvataggio se previsto periodo di wash out da terapia di background verificare se compatibile con un giudizio di sicurezza e quali misure sono previste per ridurre i rischi (esmisure dietetiche, stile di vita..) se farmaco con AIC, verificare se controindicazioni in RCP siano criteri di esclusione adeguatezza del Benefit/RiskAssessmentpresentatodal Promotore Definizioni e modalità di segnalazione di EA Identificazione chiara della sezione ReferenceSafetyInformation(RSI) nella IB per la classificazione di reazione inattesa ai fini della segnalazione di SUSARs- Suspected UnexpectedSeriousAdverseReaction(s)

51 Il protocollo deve contenere tra l altro: Una previsione dei rischi e benefici Una giustificazione per l eventuale inclusione dei soggetti incapaci di fornire il proprio consenso o di particolari popolazioni di soggetti (per esempio minorenni) Quando necessario, la descrizione di un programma di assistenza sanitaria aggiuntiva per i soggetti al termine della loro partecipazione allo studio, se diversa della pratica clinica corrente in relazione alle condizioni patologiche dei soggetti.

52 La procedura da seguire per sottoporre il consenso informato con specifiche particolari nei soggetti che sono (temporaneamente o permanentemente) incapaci di dare il proprio consenso oppure quando è previsto il coinvolgimento di un testimone imparziale. Una descrizione di considerazioni etiche relative alla sperimentazione, che non deve limitarsi alla dichiarazione di conformità ai principi etici ma deve approfondire le eventuali problematiche etiche connesse con la sperimentazione stessa. Oltre al protocollo completo redatto in italiano o in lingua inglese, deve essere presentato un riassunto del protocollo(sinossi) in lingua italiana.

53 Metodologia di arruolamento Le procedure per l arruolamento dei soggetti come pure la selezione di gruppi di particolari soggetti devono essere descritte in dettaglio nel protocollo di studio. Quando l arruolamento di soggetti avviene tramite informazione al pubblico, copia del materiale utilizzato deve essere allegata al resto della documentazione, compreso ogni stampato e registrazione audio e/o video. Tali forme di arruolamento: a) debbono specificare la struttura ove si svolge la sperimentazione; b) debbono essere approvate preventivamente dal comitato etico di detta struttura; c) non debbono citare il nome del farmaco e/o della sostanza in sperimentazione; d) debbono comunque rispettare le norme vigenti nella pubblicità dei medicinali.

54 Devono essere inoltre descritte le procedure per la gestione delle risposte di adesione, comprese quelle relative alle informazioni da fornire ai soggetti che hanno aderito ma che non possono essere inseriti nello studio. Qualora il materiale destinato all arruolamento tramite informazione pubblica venga divulgato tramite mezzi di comunicazione ad ampia diffusione (es. pubblicazione su giornali o riviste distribuiti su tutto il territorio nazionale) il comitato etico competente per la valutazione è quello che esprime il parere unico. Il comitato etico del centro collaboratore è tenuto ad approvare il materiale per l informazione al pubblico che sarà utilizzato localmente, all interno delle strutture sanitarie di competenza.

55 Informazioni dei soggetti e procedure per il consenso informato Tutte le informazioni relative alla sperimentazione devono essere fornite al soggetto e/o ai genitori/al rappresentante legale prima della decisione di partecipare o meno alla sperimentazione e devono essere presentate insieme con il modulo per il consenso informato. Il modulo informativo consegnato al soggetto e/o ai genitori/rappresentante legale deve essere scritto in un linguaggio conciso, chiaro e comprensibile.

56 Tutte le misure adottate per la salvaguardia della privacy del soggetto e la tutela dei dati personali devono essere in linea con quanto previsto dal decreto legislativo 30 giugno, n Devono essere fornite informazioni su: Come verranno codificati, archiviati e protetti i dati relativi all identità del soggetto e ai suoi materiali biologici (o ogni altro registrato); Quali saranno le persone che avranno accesso alle liste codificate, dove e per quanto tempo tali liste saranno conservate, chi sarà responsabile di tale conservazione, in accordo al summenzionato decreto.

57 Deve inoltre essere specificato il diritto del soggetto di poter richiedere la situazione aggiornata dei dati registrati che lo riguardano ed eventuali correzioni di errori, nonché di sapere chi sarà il responsabile della conservazione dei dati e chi avrà accesso. Il soggetto deve essere informato sulla possibilità di ritirare il proprio consenso senza fornire alcuna giustificazione e di richiedere che tutti i campioni precedentemente raccolti ed identificabili siano distrutti, per evitare analisi future. Le informazioni dovranno includere una dichiarazione che stabilisca, in caso di ritiro del consenso da parte del soggetto, che nessuna nuova informazione sarà raccolta e aggiunta ai dati esistenti o alle banche dati. Deve essere indicata una persona di riferimento dalla quale poter ottenere ulteriori informazioni sullo studio, sui diritti dei partecipanti e su chi interpellare in caso di danni correlati alla partecipazione alla sperimentazione.

58 Documentazione da presentare al comitato etico che esprime il parere unico Dossier del prodotto medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product Dossier- IMPD) Dati di QUALITA del prodotto, Dati NON CLINICI di FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA Precedenti studi clinici e dati sull uso clinico Valutazione del beneficio e del rischio assoluto Protocollo clinico proposto Dossier per lo sperimentatore (Investigator s Brochure- IB)

59 IB Il Dossier per lo Sperimentatore (IB) e' una raccolta di dati clinici e non clinici, sul/i prodotto/i in sperimentazione che sono di pertinenza per lo studio nell'uomo. Il suo scopo e' quello di fornire agli sperimentatori e alle persone coinvolte nello studio clinico informazioni che rendano più agevole la comprensione del razionale del protocollo e l'aderenza a diversi fattori chiave del protocollo, quali il dosaggio, la frequenza/l'intervallo delle dosi, i metodi di somministrazione e le procedure per il monitoraggio della sicurezza del prodotto. La IB rappresenta, inoltre, uno strumento di conoscenza per la gestione clinica dei soggetti durante la sperimentazione. Il tipo e l'ampiezza delle informazioni disponibili possano essere diversi in relazione allo stadio di sviluppo del prodotto in sperimentazione. La IB deve essere rivista almeno una volta all'anno e sottoposta a revisione per quanto necessario in accordo alle procedure scritte dello sponsor.

60 IB Dati di qualità e di farmaco-tossicologia non clinica Farmacocinetica e Metabolismo nell'uomo Riassunto delle informazioni sui dati di sicurezza del/i prodotto/i in studio (compresa quella dei metaboliti, se appropriato), di farmacodinamica, di efficacia e di relazione dose-risposta che sono stati ottenuti da precedenti studi nell'uomo (volontari sani e/o pazienti). Descrizione dei possibili rischi e delle reazioni avverse al farmaco che possano essere previsti sulla base di precedenti esperienze con il prodotto in studio o con prodotti correlati. Si deve anche fornire una descrizione delle precauzioni da rispettare o del monitoraggio speciale da effettuare nell'uso sperimentale del/i prodotto/i. Riassunto dei Dati e Guida per lo Sperimentatore: deve presentare una discussione generale dei dati clinici e non-clinici e deve riassumere le informazioni provenienti da varie fonti sui diversi aspetti del/i prodotto/i in studio, qualora sia possibile. In questo modo lo sperimentatore puo' disporre dell'interpretazione piu' esauriente dei dati disponibili e di una valutazione delle implicazioni connesse per futuri studi clinici.

61 Altri aspetti di pertinenza del CE: qualifiche dello sperimentatore Le qualifiche dello sperimentatore principale devono essere descritte in un curriculum vitae aggiornato e/o in altri appositi documenti da cui si evincano informazioni sulle esperienze acquisite nel settore scientifico oggetto di sperimentazione e nel settore della metodologia di sperimentazioni secondo le Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) o comunque di esperienze maturate nell ambito degli studi clinici nonché dell assistenza ai pazienti. Inoltre, devono essere evidenziati tutti gli aspetti particolari, come gli interessi economici che potrebbero influenzare l imparzialità dello sperimentatore principale. Il comitato etico valuta questi aspetti nonché l idoneità della struttura, l adeguatezza delle risorse, del personale e dei laboratori.

62 Assicurazione Il comitato etico deve ricevere copia della documentazione attestante la copertura assicurativa nel caso di danni o decesso dei soggetti in studio nonché disposizioni in materia di assicurazione relative al risarcimento dei danni cagionati ai soggetti dell attività di sperimentazione, a copertura delle responsabilità civile del promotore e dello sperimentatore.

63 Accordi finanziari E responsabilità del comitato etico tenere in considerazione la congruità dei compensi agli sperimentatori e delle eventuali indennità dei soggetti dello studio, come pure di tutti gli aspetti rilevanti di ogni accordo tra il promotore e il centro. Si precisa che l eventuale indennità per «mancato guadagno» è possibile solo per i volontari sani partecipanti alla sperimentazione. L eventuale rimborso delle spese sostenute dai pazienti per recarsi al centro di sperimentazione è prevedibile solo se la sperimentazione clinica viene svolta in centri altamente specializzati (presenti solo in alcune Regioni) e coinvolge patologie particolari o rare, determinando la necessità di lunghi tragitti da parte dei pazienti.

64 Coinvolgimento di altri centri e/o altri Paesi Il promotore deve presentare un modulo di domanda (CTA form) la lista dei centri previsti, il nome e la qualifica degli sperimentatori principali ed il numero di soggetti da includere nella sperimentazione in Italia, oltre a delle brevi informazioni circa l inclusione di centri in altristatimembrioinpaesiterzi. Qualora il promotore decida di attivare nuovi centri sperimentali in Italia, successivamente al rilascio del parere unico favorevole, un emendamento non sostanziale andrà notificato al comitato etico del centro che ha rilasciato il parere unico. Alla lettera di trasmissione con le motivazioni dell emendamento andrà allegata copia del modulo aggiornato.

65 Informazioni relative agli esiti delle ispezioni GCP ricevute dal promotore Ai fini della valutazione della affidabilità del promotore da parte del comitato etico che rilascia il parere unico e della affidabilità dei dati delle sperimentazioni citati nella documentazione presentata al comitato etico, il promotore deve presentare al comitato etico stesso, se esistenti: Le lettere riassuntive dell AIFA comprensive di eventuali prescrizioni dell AIFA stessa, relative ai verbali ispettivi ricevuti nell ultimo triennio.

66 Durantela conduzione della sperimentazione clinica Il decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 descrive le informazioni da inviare durante la conduzione dello studio al comitato etico per la revisione o informazione. Queste informazioni comprendono nuovi eventi correlati alla conduzione dello studio o allo sviluppo dell IMP (quando questi eventi sono tali da influire sulla sicurezza del soggetto), segnalazioni di reazioni avverse, eventuale sospensione temporanea o conclusione anticipata dello studio dapartedelpromotore,ecosìvia. Inoltre il promotore e/o lo sperimentatore sono tenuti a presentare ai comitati etici che ne dovessero fare richiesta ogni ulteriore informazione necessaria per una completa e continua revisione dello studio.

67 Emendamenti Il promotore è obbligato dall articolo 10 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 a sottoporre al comitato etico ogni emendamento sostanziale al protocollo, presentando ogni documento rilevante a supporto di tali emendamenti. Il promotore non può mettere in atto tali emendamenti senza un parere favorevole del comitato etico, a meno che le modifiche non consistano in misure di sicurezza urgenti per la protezione dei soggetti dello studio.