L adenocarcinoma della prostata

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1 L adenocarcinoma della prostata

2 BACKGROUND embriologia anatomia epidemiologia screening ricerca di base

3 embriologia

4 Embriologia Apparato Genito-Urinario dell Uomo APPENDICE DELL EPIDIDIMO EPIDIDIMO TESTICOLO PARADIDIMO VESCICA VESCICHETTA SEMINALE DOTTO DEFERENTE MESONEFRO GEMMA URETERICA DOTTO DI WOLFF BLASTEMA METANEFRICO PROSTATA UTRICOLO PROSTATICO DOTTO EIACULATORE GHIANDOLA BULBO- URETRALE

5 Divisione della Cloaca V VI Settimana ALLANTOIDE VESCICA URETRA PRIMITIVA SENO UROGENITALE PRIMITIVO RETTO

6 Ghiandola Prostatica in un Embrione di 12 Settimane URETERE VESCICA SEMINALE DOTTO EIACULATORE PROSTATA GHIANDOLA DI COWPER

7 Ghiandola Prostatica in un Embrione di 30 Settimane FUTURE ZONE PROSTATICHE DOTTO DEFERENTE TRANSIZIONALE GHIANDOLE URETRALI CENTRALE PERIFERICA GHIANDOLA BULBOURETRALE VESCICOLA SEMINALE URETERE PORZIONE FALLICA SENO UROGENITALE PORZIONE PELVICA

8 anatomia

9 Lunghezza: 3 cm Anatomia Diametro latero-laterale: 4 cm Ultrastruttura 30 % fibromuscolare 70 % ghiandolare Diametro antero-posteriore: 2 cm Peso: circa 20 gr

10 Rapporti anatomici VENA DORSALE PROFONDA DEL PENE CORPO CAVERNOSO FASCIA DI BUCK CORPO SPONGIOSO FASCIA DI COLLES MUSCOLO BULBOSPONGIOSO SFINTERE MEMBRANOSO DELL URETRA SFINTERE STRIATO PROSTATICO TENDINE CENTRALE SFINTERE ESTERNO DELL ANO SFINTERE INTERNO DELL ANO SINFISI PUBICA PROSTATA TASCA RETTOVESCICALE FASCIA DI DENONVILLIERS LAMINA ANTERIORE LAMINA POSTERIORE SPAZIO RETROPUBICO PERITONEO PLESSO VENOSO PROSTATICO BASE VESCICALE MEATO URETERALE DESTRO URETRA PROSTATICA AMPOLLA DEFERENZIALE PARETE ANTERIORE DEL RETTO

11 Prostata in sezione trasversa COMPLESSO DELLA VENA DORSALE (PLESSO VENOSO PROSTATICO) MUSCOLO PUBOCOCCIGEO FASCIA DI DENONVILLIERS LAMINA ANTERIORE LAMINA POSTERIORE FASCIO NEUROVASCOLARE LIGAMENTO PUBOPROSTATICO FASCIA PELVICA LATERALE (ENDOPELVICA) GUAINA PROSTATICA STROMA ANTERIORE FIBROMUSCOLARE ZONA DI TRANSIZIONE ZONA CENTRALE ZONA PERIFERICA RETTO FASCIA DEL RETTO COCCIGE

12 Strutture di Supporto SINFISI PUBICA FASCIA ENDOPELVICA MUSCOLO ELEVATORE DELL ANO FASCIA DI DENONVILLIERS RETTO LIGAMENTO PUBOPROSTATICO COMPLESSO DELLA VENA DORSALE URETRA PROSTATICA PROSTATA FASCIA PERIPROSTATICA FASCIO NEUROVASCOLARE MUSCOLO COCCIGEO LIGAMENTO ANOCOCCIGEO

13 Visione tridimensionale della prostata secondo McNeal ZONA CENTRALE ZONA PERIFERICA URETRA PROSSIMALE ZONA TRANSIZIONALE SFINTERE PREPROSTATICO URETRA DISTALE STROMA FIBROMUSCOLARE

14 Irrorazione arteriosa della prostata DOTTO DEFERENTE A. ILIACA ESTERNA LIGAMENTO OMBELICALE MEDIO VESCICA A. OTTURATORIA A. ILIACA INTERNA A. PROSTATICA RAMO ANTERIORE RAMO POSTERIORE TRONCO GLUTEO-PUDENDO A. VESCICALE SUPERIORE PROSTATA VESCICOLA SEMINALE A. VESCICALE INFERIORE A. PROSTATO-VESCICALE URETERE DESTRO A. VESCICOLO- DEFERENZIALE A. GLUTEA INFERIORE A. PUDENDA INTERNA

15 Circolo Venoso V. DORSALE PROFONDA DEL PENE A. DORSALE DEL PENE SINFISI PUBICA PLESSO VENOSO PROSTATICO PLESSO VENOSO VESCICALE VESCICOLA SEMINALE SFONDATO RETTOVESCICALE A. VESCICALE INFERIORE V. VESCICALE INFERIORE A. PROSTATO-VESCICALE PLESSO PELVICO V. PROSTATICA URETERE A. PROSTATICA

16 Innervazione Nervi simpatici: -L 1 -L 2 : plesso ipogastrico inferiore (pelvico) Nervi parasimpatici: - nervi pelvici (splancnici): S 2 -S 3 -S 4 : plesso ipogastrico inferiore pelvico Nervi somatici: Drenaggio Linfatico I via di drenaggio: linfonodi otturatori ed iliaci interni II via di drenaggio: linfonodi iliaci esterni III via di drenaggio: linfonodi sacrali - S 2 -S 3 -S 4 : nervo pudendo

17 epidemiologia

18 Cina Incidenza del Ca-Prostatico Incidenza del Ca-Prostatico U.S.A. neri U.S.A. bianchi Oceania Europa, Nord America, Centro, Sud Europa, Sud Italia Europa, Est Africa, neri Giappone India Tassi (per ab.)

19 Incidenza e Prevalenza del Ca-Prostatico per Età, in Italia Incidenza Prevalenza Tassi (per ab.) < > 80

20 Incidenza dei Tumori nella Popolazione Maschile in Italia e negli U.S.A U.S.A. ITALIA % prostata polmone colon-retto stomaco pancreas cavo orale melanoma apparato urinario leucemie e linfomi

21 Fattori di Rischio Età Fattori ormonali (testosterone) Fattori genetici (ereditarietà) Razza Abitudini alimentari (grassi animali, fumo) Fattori professionali (esposizione al cadmio)

22 Incidenza e Mortalità in Italia incidenza mortalità Tassi (per ab.)

23 Sopravvivenza generale del Ca-Prostatico 100 % di casi sopravviventi Anni dalla diagnosi

24 screening

25 Obiettivi del Programma di Screening Miglioramento significativo della sopravvivenza e della qualità di vita della popolazione screenata rispetto alla non screenata Identificare la malattia in fase asintomatica e localizzata Identificare malattie tumorali biologicamente aggressive Linee guida AUrO 1998 per Il Carcinoma prostatico

26 Obiettivi del Programma di Screening Identificare in una popolazione mai screenata prima, tutti i casi prevalenti e poi tutti i casi incidenti Buona specificità, sensibilità, predittività dei test di screening Buon rapporto costo/beneficio Accettabile, semplice, ripetibile, privo di complicanze Linee guida AUrO 1998 per Il Carcinoma prostatico

27 Screening nel Carcinoma Prostatico Aspetti a Favore Alta incidenza nei maschi > 50 anni Possibilità di diagnosticare forme localizzate con PSA + DRE + TRUS (valore predittivo 60-80%) Basso costo, buona accettabilità, discreta sensibilità e specificità dei test di screening Migliore sopravvivenza delle forme localizzate rispetto alle forme avanzate Linee guida AUrO 1998 per Il Carcinoma prostatico

28 Screening nel Carcinoma Prostatico Aspetti Controversi Rischio di sottodiagnosi/sovradiagnosi Rischio di terapie non necessarie Rischio di un rapporto costo/beneficio sfavorevole (complicanze ed elevati costi gestionali) Mancanza di Consensus Terapeutico Linee guida AUrO 1998 per Il Carcinoma prostatico

29 ricerca di base

30 Regolazione della Crescita Prostatica La prostata è una ghiandola androgeno-dipendente dipendente Proliferazione cellulare Epitelio Stroma DHT EGF KGF FGF IGF-s-I e II

31 Interrelazione Androgeni-Cancro Rimangono non chiare le funzioni degli androgeni nel Ca-Prostatico Sembrerebbe che i carcinomi primari e le displasie derivino da cellule staminali basali che acquistano caratteri luminali e AR sotto stimolazione androgenica Studi in vivo ed in vitro indicano che gli androgeni stimolano la produzione di TGFα (analogo strutturale dell EGF) nelle cellule neoplastiche inducendone la proliferazione con un meccanismo autocrino

32 Apoptosi Morte cellulare programmata, prevalente a carico delle cellule luminali (bcl-2 ), a differenza delle cellule basali (bcl-2+) Gli androgeni hanno un ruolo protettivo verso le cellule luminali che in loro assenza vanno incontro ad atrofia Le cellule iperplastiche/neoplastiche sono sporadicamente bcl-2+ e in assenza di androgeni vanno incontro ad apoptosi

33 Instabilità Genetica Rappresenta un marker di comportamento biologico e di aggressività delle cellule neoplastiche I tumori, incluso il Ca-Prostatico, accumulano alterazioni genetiche come aneuploidia, delezioni, mutazioni che rendono le cellule instabili La DNA-ploidia, la proliferazione cellulare, le proteine del check point e l attività telomerasica possono essere utilizzate per valutare il grado di instabilità

34 Telomerasi E un enzima costituito da RNA e proteine che mantiene lunghi i telomeri ricostituendoli alla fine di ogni duplicazione del DNA Tale enzima è assente nelle cellule differenziate e viene riattivato in molte neoplasie fra cui quella della prostata Circa il 90% dei carcinomi prostatici e il 70% dei PIN ad alto grado esprimono attività telomerasica

35 Telomerasi E possibile rilevare attività telomerasica anche in cellule prelevate da biopsie prostatiche allo scopo di migliorare le capacità diagnostiche e prognostiche del mapping E stata rilevata attività telomerasica anche in tessuti adiacenti negativi per lesioni eteroplastiche come possibile marker precoce di carcinogenesi

36 Metastatizzazione Perdita di molecole di adesione Produzione di fattori di crescita angiogenetici Produzione di enzimi ad attività proteasica Possibile sovrasottoespressione genica

37 DIAGNOSI markers anatomia patologica diagnostica clinica e strumentale biopsia algoritmo diagnostico

38 markers

39 Markers Tumorali Sostanze prodotte dalle cellule tumorali e secrete nei liquidi dell organismo Markers Tumorali Un alterazione cellulare per trasformazione maligna determina un aumento della quantità di tali sostanze Biomarkers

40 PSA Il PSA non è un marcatore cancro specifico (Grant, 1998) Deve essere correlato al volume prostatico, al numero delle ghiandole secernenti e al loro stato funzionale Valori di PSA superiori ai 4 ng/ml si riscontrano approssimativamente nel 27% dei pz. affetti da iperplasia prostatica benigna (IPB)

41 PSA: Biochimica Glicoproteina di 237aa a cui è legato un oligosaccaride in posizione 45 Proteasi serinica appartenente alla famiglia delle callicreine Il gene per il PSA è situato nel braccio lungo del cromosoma 19 L espressione di tale gene è soggetta alla regolazione androgenica

42 PSA: Funzione Prodotto funzionale secreto dall epitelio prostatico normale per lisare il coagulo seminale PSA liquido seminale >> PSA sierico Prodotto da cellule prostatiche normali, iperplastiche e cancerose Q minori di PSA sono prodotte dalle ghiandole periuretrali (maschili e femminili) ed in altri organi (ghiandole salivari, perianali, pancreas) ed in particolari condizioni infiammatorieoncologiche

43 Forme molecolari di PSA prostata PSA

44 PSA: Valori di riferimento normalizzati per età e razza Valori PSA Asiatici Neri Caucasici Range d età

45 Variabilità del PSA non legata alla patologia prostatica Cause cliniche Cause preanalitiche Cause analitiche Allettamento Iatrogene (DRE, cistoscopia, TRUS, cateterismo, biopsie) Farmaci (finasteride) Conservazione del campione Tipo di anticorpi usati (mono o policlonati) Tipo di marcatura degli anticorpi usati Mancanza di uno standard internazionale di riferimento

46 PSA Libero L 85-90% del PSA Tot. è complessato all α-1- antichimotripsina (ACT) Rapporto F/T Cut-off off: : 0,15? BPH Ca-P

47 PSA density Rapporto tra livelli del PSA (ng/ml) e volume prostatico determinato mediante TRUS E utile nella valutazione dei pazienti con PSA compreso tra 4,0 e 10,0 ng/ml Secondo alcuni autori con un cut off di 0,10 si potrebbero evitare il 31% di biopsie e non si diagnosticherebbero il 10% delle neoplasie

48 PSA velocity Percentuale di variazione dei livelli di PSA nel tempo Sensibilità Specificità Cut-off: 0,75 ng/ml/anno PSA < 4,0 Cut-off: 0,40 ng/ml/anno PSA > 4,0

49 PSA Il PSA non può costituire uno strumento assoluto di diagnosi né di screening Assume valore di indicatore certo in pazienti sottoposti a prostatectomia radicale Mancato azzeramento post-operatorio operatorio Ripresa della dosabilità dopo azzeramento Mancata radicalità Ripresa della malattia

50 anatomia patologica

51 Anatomia Patologica Origine Epiteliale 95% Adenocarcinoma: cellule colonnari secretorie di rivestimento dei dotti e degli acini 5% Carcinoma a cellule transizionali (90%) Carcinoma neuroendocrino (serotonin cells) ) Origine Stromale: Rari Rabdomiosarcoma: maggiore incidenza < 10 anni Leiomiosarcoma: maggiore incidenza > 40 anni

52 Anatomia Patologica Il Ca-Prostatico origina dall epitelio ghiandolare di rivestimento dei dotti e degli acini Sedi di Origine del Ca-Prostatico Zona Centrale 5-10% Zona di Transizione 20% Zona Periferica 70%

53 Aspetti Istopatologici Anaplasia Nucleare Nuclei grandi ed ipercromici con nucleoli ingrossati, prominenti e densamente colorati Invasione Stromale Perdita dello strato basale e della normale disposizione del tessuto elastico e delle fibre muscolari lisce che circondano gli acini Disordine Architetturale Casuale distribuzione delle ghiandole che assumono aspetti irregolari

54 Grading Sistema di Mostofi Basato su criteri citologici -G 1 carcinoma ben differenziato -G 2 carcinoma moderatamente differenziato -G 3 scarsa differenziazione Sistema di Gaeta Analisi globale istologica e citologica con una scala da 1 a 4 in ordine decrescente di differenziazione cellulare

55 Grading Sistema di Gleason: basato su criteri istoarchitettonici Classificazione guida secondo il National Project Prostate Cancer (NPCP) - Valutazione del grado di differenziazione ghiandolare e dei rapporti fra neoplasia e stroma - 5 gradi principali (1-5) Gleason Score - Somma del grado del pattern predominante con quello secondario. Per quadri omogenei si raddoppia il grado assegnato

56 Grading Grado I secondo Gleason (ematossilina-eosinaeosina X 200, X 250) Grado V secondo Gleason (ematossilina-eosinaeosina X 100, X 250)

57 Grading Distribuzione del Gleason Score rispetto allo stadio patologico in 4133 uomini con Carcinoma Prostatico clinicamente localizzato Gleason Score N. Sogg.. % Organo confinata Infiltrazione capsula Vescicole N (5) 165 (74%) 50 (23%) 6 (3%) 1 (< 1) (17) 395 (58%) 257 (37%) 27 (4%) 9 (1%) (51) 1095 (53%) 843 (40%) 85 (4%) 72 (3%) (2) 265 (29%) 424 (47%) 131 (14%) 86 (10%) (5) 37 (17%) 87 (39%) 54 (24%) 44 (20%) Totale 4133 (100) 1957 (48%) 1661 (40%) 303 (7%) 212 (5%) Partin et al. JAMA, , 18

58 Sistemi di Stadiazione Sistema AUS (Whitmore Jewett, 1987) > utilizzo USA A (incidentale) A 1 (< 5% tessuto resecato) A 2 (> 5% tessuto resecato) B (confinato alla prostata) B 1 (< 1,5 cm diametro) B 2 (> 1,5 cm diametro) C (localmente invasivo) C 1 (invasione capsulare) C 2 (invasione vesc. seminali) D (metastatico) D 1 (linf. iuxtaregionali) D 2 (metastasi a distanza) Sistema TNM (UICC, 1998) universalmente accettato come standard

59 Stadiazione TNM T 1 Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile né visibile con le metodiche per immagini (incidentale) T 1a < 5% del tessuto resecato T 1b > 5% del tessuto resecato T 1c tumore identificato mediante biopsia (aumento del PSA)

60 Stadiazione TNM T 2 Tumore limitato alla prostata T 2a limitato ad un lobo T 2b coinvolge entrambi i lobi

61 Stadiazione TNM T 3 Tumore che infiltra la capsula prostatica T 3a estensione extracapsulare mono o bilaterale T 3b estensione alle vescichette seminali

62 Stadiazione TNM T 4 Tumore fisso o infiltrante gli organi adiacenti - Collo vescicale, sfintere esterno, retto, muscoli elevatori e/o parete pelvica N 0 Assenza di metastasi linfonodi regionali N 1 Metastasi linfonodi regionali M + Metastasi a distanza Linfonodi extraregionali, ossa, fegato, polmone

63 Vie di Diffusione Contiguità Capsula prostatica (90%) Vescicole seminali (30%) Vescica-Uretra-Retto Via Linfatica Linfonodi ipogastrici e/o otturatori (90%) Linfonodi iliaci esterni Via Ematica Ossa (rachide lombare, bacino, femore) (85% ) Polmoni-Fegato

64 Precursori Neoplastici Iperplasia Adenomatosa Atipica (IAA) Sede Elettiva: Zona di Transizione Circoscritta proliferazione di piccoli acini uniformi rotondeggianti Cellule epiteliali senza atipie, nucleoli piccoli Possibile frammentazione strato basale

65 Neoplasia Prostatica Intraepiteliale (PIN) Sede Elettiva: Zona Periferica Displasia Carcinoma molto lieve lieve moderata severa in situ micro invasivo Strato di cellule luminali (secretorie) Normale Strato di cellule basali Membrana basale Grado 1 Grado 2 Grado 3 Neoplasia Prostatica Intraepiteliale

66 PIN-Basso Grado (1) Architettura Affollamento e stratificazione di cellule epiteliali, con spaziatura irregolare Citologia Nuclei ampi con variazione di dimensione, cromatina normale, nucleoli raramente prominenti Membrana basale Intatta

67 PIN-Alto Grado (2-3) Architettura Maggiore affollamento e stratificazione di cellule epiteliali. Quattro patterns: tufting, micropapillare, cribiforme, piatta Citologia Nuclei ampi con marcata variazione di dimensione e forma, cromatina addensata, nucleoli grandi e prominenti Membrana basale Interrotta

68 Associazione tra PIN-Alto Grado e Neoplasia 100 Con K Senza K PIN (McNeal e Bostwick) PIN (Brawer)

69 diagnostica clinica e strumentale

70 Diagnosi Manifesto clinicamente evidente Incidentale post ATV, TURP, PSA elevato Carcinoma prostatico Occulto metastasi in assenza di obiettività prostatica Latente reperto autoptico

71 Carcinoma della Prostata Clinica La malattia si caratterizza per la presenza di segni clinici tardivi e non patognomonici Ostruzione urinaria Mitto ipovalido, pollachiuria, urgenza, nicturia, disuria Dolore perineale, algie ossee Ematuria, emospermia

72 Carcinoma della Prostata Diagnosi e caratterizzazione PSA e PSA derivati Esplorazione rettale Ecografia transrettale + Biopsia

73 Carcinoma della Prostata Esplorazione rettale Finalità noduli consistenza dimensioni mobilità Sensibilità 57-68% Specificità 44-96%

74 Carcinoma della Prostata Ecografia Transrettale Se lesione focale ipoecogena Sensibilità 86-90% Specificità 40-60%

75 Diagnosi e caratterizzazione Prospettive future RMN endorettale con biopsia guidata RMN spettroscopica per uno studio Metabolico Aumento Colina Riduzione Citrato Cancro

76 Diagnostica per Immagini Stadiazione Tomografia Assiale Computerizzata (TAC) Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) Transrettale Scintigrafia Ossea Radioimmunoscintigrafia (RIS) Tomografia ad Emissione di Positroni (PET)

77 Stadiazione TAC 1 Stadiazione locale 2 Linfonodi patologici Sensibilità: 33-50% Specificità: 44-90%

78 Stadiazione RMN Transrettale Interessamento capsulare Discontinuità della capsula Irregolarità del contorno della ghiandola Anomalie nel grasso periprostatico Invasione vescicole seminali

79 Stadiazione Scintigrafia Ossea PSA Sierico Scintigrafia Scintigrafia (ng/ml) Positiva Negativa < 10 0% 100% ,5% 95,5% % 92% > 50 40% 60% Gleave ME et Al. Urology 1996

80 Scintigrafia Ossea Falsi positivi: fratture, infezioni, malattie degenerative, malattia di Paget Diagnosi differenziale: RX scheletrica supportata da TAC o RMN

81 biopsia

82 Agobiopsia ecoguidata transrettale Agobiopsia ecoguidata perineale Agobiopsia digitoguidata perineale Agoaspirato transrettale Biopsia Prostatica Tecniche

83 Biopsia Prostatica Morbilità % Dolore Disuria Ematuria Infezioni Sepsi Crundwell MC et al. BJU 1999

84 Biopsia Prostatica Quando? Nel sospetto di una neoplasia per: esplorazione rettale anomala (nodulo) rialzo del PSA ecografia transrettale dubbia (lesione focale) Se il paziente può trarre beneficio da un trattamento

85 Strategie Bioptiche Biopsia a sei prelievi Biopsia a otto prelievi Biopsia della zona transizionale

86 algoritmo diagnostico

87 Algoritmo diagnostico Indagini I livello Indagini II livello Indagini III livello Esplorazione rettale PSA Ecografia transrettale Frazione PSA F/T, PSA density, PSA velocity Biopsia prostatica

88 Algoritmo diagnostico Rilievo di area sospetta alla DRE o TRUS Biopsie prostatiche PSA TOT 4 ng/ml DRE + TRUS Positiva (DRE e/o TRUS) Negativa (DRE + TRUS) PSA TOT < 4 ng/ml DRE+TRUS negative Follow-up PSA tra 4 e 10 ng/ml PSA F/T > 0,15 < 0,15 PSA > 10 Biopsie prostatich e

89 TERAPIA Terapia chirurgica Terapia radiante Terapia ormonale Altre terapie Trattamento forme localizzate Trattamento malattia metastatica Algoritmo terapeutico.

90 Terapia Chirurgica Chirurgia Radicale Chirurgia Palliativa Chirurgia di Salvataggio

91 Chirurgia Radicale Indicazioni Fattori legati alla Neoplasia Staging Grading PSA

92 Chirurgia Radicale Indicazioni Fattori legati al paziente Età Performance status Aspettativa di vita

93 Vie di Accesso Retropubica Retrograda Anterograda Mista Perineale Transcoccigea Laparoscopica

94 Vantaggi Accesso pelvico ampio Linfoadenectomia contestuale Minor rischio lesioni retto Vie di Accesso Retropubica

95 Vantaggi Diminuzione sanguinamento Riduzione ospedalizzazione e costi Ideale in pazienti obesi Vie di Accesso Perineale

96 Tecniche Chirurgiche Non Nerve-Sparing Nerve-Sparing Fasci Neurovascolari

97 Complicanze 0,1-0,5% Mortalità Intraoperatorie Lesioni Retto (0,5-1%) Lesioni Uretere (0,5-3%) Emorragia (2-10%) Lesioni Nervo Otturatorio (1-2%) Precoci Trombosi Venosa Profonda (10-40%) Embolia Polmonare (0-11%) Fistole (1-5%) Linfocele (1-10%) Tardive Disfunzione erettile (60%) Incontinenza (2-5%) Stenosi dell Anastomosi (4-8%)

98 Linfoadenectomia Pelvica Linfoadenectomia Chirurgica Standard Estesa Limitata Linfoadenectomia Laparoscopica

99 Ruolo della Linfoadenectomia Staging Prognostico Curativo?

100 Intervallo libero da malattia in pz. con malattia organo-confinata autori 5 anni 10 anni 15 anni Walsh 97% 85% 80% Ohori 94% 90% / Catalona 91% 70% / Trapasso 87% / / Zincke / 82% 76% Paulson 84% 72% 62%

101 Percentuale di pazienti liberi da progressione a distanza di 10 anni Malattia Organo-Confinata Penetrazione Capsulare Focale Penetrazione Capsulare con Gs % 82% 54% Penetrazione Capsulare con Gs %

102 Radioterapia Trattamento Primario Malattia Intracapsulare Malattia Localmente Avanzata Trattamento Adiuvante Immediato Differito Trattamento Palliativo/Sintomatico Estensione Linfonodale Localizzazioni Ossee

103 Radioterapia Esterna 3D Tecniche Brachiterapia (I 125, Pd 103, Ir 192 )

104 Radioterapia Esterna (3D) Vantaggi Aumento dei dosaggi Diminuzione degli effetti collaterali Associazione con la terapia ormonale Svantaggi Tempi di esecuzione lunghi

105 Brachiterapia Vantaggi Bassa morbilità Tempi più brevi Flessibilità della terapia Svantaggi Costi elevati

106 Radioterapia Complicanze Urinarie Incontinenza (7-10%) Disuria Ematuria Cistite Stenosi uretrali (2-5%) Intestinali Proctite (4,2-36%) Diarrea (3,6-35%) Tenesmo 30-40% Impotenza

107 Radioterapia Esterna: Sopravvivenza istituto stadio 5 anni 10 anni 15 anni Stanford University T 1 -T 2 * N 0 85% 65% 45% M. D. Anderson Cancer Center T 2 93% 70% / Mallinkrodt Institute of Radiology T 2 76% 56% / Patterns of Care Study T 2 N x 75% 46% 22% Radiation Therapy Oncology Group T 1b -T 2 N 0 87% 63% /

108 Brachiterapia: Risultati autore Stock e Stone Wallner e coll. valori iniziali di PSA Follow-up sopravvivenza libera da malattia < 10 82% da 10 a mesi 69% > 20 34% < 4 da 4 a anni 100% 80% Ragde e coll. 7 anni 87% < 4 94% Beyer e Priestley da 4 a anni 70% > 10 40%

109 Terapia Ormonale Castrazione chirurgica Castrazione chimica Orchiectomia bilaterale Soppressione ormonale

110 Castrazione Chirurgica Vantaggi Tecnica semplice Poco costosa Svantaggi Irreversibile Psicologicamente traumatica

111 Castrazione Chimica Antiandrogeni Puri o Non Steroidei Antiandrogeni Steroidei LH-RH Analoghi Bicalutamide Flutamide Nilutamide Ciproterone acetato Buserelin Goserelin Leuprorelin Triptorelin

112 Antiandrogeni Puri Vantaggi Libido e potenza parzialmente conservate Svantaggi Ginecomastia Disturbi apparato gastro-intestinale Alterazione funzionalità epatica

113 Antiandrogeni Steroidei Vantaggi Azione progestinica Usato in monoterapia Svantaggi Effetti cardiovascolari Soppressione libido Impotenza

114 LH-RH Analoghi Meccanismo d Azione

115 LH-RH Analoghi Effetti Collaterali Flare-up Vampate di calore (Flushing) Perdita della libido Impotenza

116 Modalità Terapeutiche Monoterapia Blocco androgenico totale Terapia intermittente

117 Strategie Terapeutiche Terapia Primaria Precoce Tardiva Terapia Neoadiuvante Terapia Adiuvante Terapia Concomitante

118 Terapia Ormonale Adiuvante Indicazioni Stadio localmente avanzato Metastasi linfonodali Recidiva di malattia

119 Terapia Ormonale Adiuvante Prostatectomia radicale Riduzione tasso di recidiva locale Sopravvivenza libera da malattia invariata Sopravvivenza globale invariata Radioterapia Migliore controllo locale Aumento sopravvivenza libera da malattia Sopravvivenza globale invariata

120 Altre Terapie Locali Crioablazione Ipertermia Laserterapia

121 Altre Terapie Sistemiche Terapia genica Terapia immunologica

122 Trattamento della Malattia Localizzata Opzioni terapeutiche Prostatectomia radicale Radioterapia Terapia ormonale Watchful waiting

123 Trattamento della Malattia Localizzata Risultati Sopravvivenza Recidiva Sopravvivenza Libera Biochimica Globale da Malattia 5 aa 10 aa 5 aa 10 aa 5 aa 10 aa Prostatectomia Radicale Radioterapia (3D) 8-19% 18-27% 75-80% 68-83% 97-99% 83-93% 13-25% 30-40% 49-81% (7 (7 aa) 59-85% 85-93% aa) 65-70%

124 Trattamento della Malattia Localmente Avanzata Radioterapia +/- Terapia Adiuvante Chirurgia +/- Terapia Adiuvante Ormonoterapia

125 Trattamento della Malattia Localmente Avanzata Progressione Biochimica Sopravvivenza Libera da Malattia Sopravvivenza Globale Chirurgia 84-45% 46% 71% Chirurgia + Radioterapia 33-11% 66% 75%

126 Trattamento della Malattia Metastatica Obiettivi Migliorare la qualità di vita Aumentare la sopravvivenza

127 Opzioni Terapeutiche Ormonosoppressione Terapia radiante Chemioterapia

128 Algoritmo Terapeutico Pazienti N 0 M 0 T 1a Gleason 2-4 T 1a Gleason 5-10 T 1b -T 1c -T 2 T 3 Pazienti T 4 e/o N 1 -N 3 e/o M 1 Watchful Waiting Watchful Waiting Ormonoterapia Chirurgia Radioterapia Ormonoterapia Radioterapia Chirurgia Terapia ormonale