COAGULOPATIE CONGENITE. AA Lezioni di Ematologia prof. A.M. Vannucchi

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "COAGULOPATIE CONGENITE. AA Lezioni di Ematologia prof. A.M. Vannucchi"

Adriana Casati
5 anni fa
Visualizzazioni

1 COAGULOPATIE CONGENITE

3 DIFETTI CONGENITI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE Fattore carente Incidenza Cromosoma Trasmissione F VIII 1: X Associata all X F IX 1: X Associata all X F VII Autos. Recess. F V 1:1 milione 1 Autos. Recess. F X 1:1 milione 13 Autos. Recess. F XI 1:1 milione 4 Autos. Recess. F XIII 1:1 milione 6 (sub A) Autos. Recess. 1 (sub B) FIBRINOGENO 1:1 milione 4 Autos. Recess. PROTROMBINA 1:2 milione 11 Autos. Recess. Fattore vonwillebrand 1:1.000 (o +) 12 Autos. Domin o Recess.

4 se il figlio maschio di una donna viene circonciso e muore, e così fa il secondo, il terzo figlio non deve essere circonciso..e anche i figli della sorella di quella donna non devono essere circoncisi, mentre i figli del fratello di quella stessa donna possono essere circoncisi. Circa il 30% dei casi si riscontra non in ambiti familiari e sono attribuibili a mutazioni spontanee

Sintetizzato dagli epatociti e cellule reticolendoteliali del fegato Sintetizzato come unica catena, ma per proteolisi limitata nel Golgi si generano due eterodimeri: catena pesante e leggera Il

5 Sintetizzato dagli epatociti e cellule reticolendoteliali del fegato Sintetizzato come unica catena, ma per proteolisi limitata nel Golgi si generano due eterodimeri: catena pesante e leggera Il fattore VIII non ha alcuna intrinseca attività enzimatica, funziona da COFATTORE accelerando l attivazione del fattore X da parte del fattore IXa Bassi livelli plasmatici; è una proteina di fase acuta

L eterodimero del fattore VIII secreto nel plasma si associa strettamente, con legame non covalente, alla regione NH 2 -terminale del fattore vonwillebrand FATTORE VIII FATTORE von WILLEBRAND

6 L eterodimero del fattore VIII secreto nel plasma si associa strettamente, con legame non covalente, alla regione NH 2 -terminale del fattore vonwillebrand FATTORE VIII FATTORE von WILLEBRAND I domains A e C del fattore VIII sono necessari per l attività procoagulante, mentre il ruolo del domain B è ignoto L emivita del F VIII libero è di circa 0.5 hr, legato al FvW è di circa 12 hr

7 GENETICA DELLA EMOFILIA Possibilità mediante PCR di sequenziare tutti gli esoni del gene del F VIII e IX Possibilità di identificare le mutazioni nell ambito di una famiglia con applicazioni alla diagnosi prenatale (villi coriali 9-12a settimana, sangue cordone 18-21a settimana) Mutazioni missense, nonsense codone stop, delezioni minime o estese, inversioni dell introne 22 Correlazione tra tipo di mutazione e incidenza di sviluppo di inibitori: 4-7% paz. con missense o piccole delezioni (CRM+) 34-38% paz. con inversione 22, delezioni estese In paz. con emofilia B ed inibitori, la presenza di questi è sempre legata a larghe delezioni o mutazioni nonsenso

8 EMOFILIA: classificazione Lieve Livello del fattore : 6-30% Sanguinamenti dopo traumi o interventi Esordio adolescenza o anche adulto Moderata Livello del fattore : 1-5% Sanguinamenti dopo traumi o interventi, anche minori; possibili spontanei Esordio adolescenza Grave Livello del fattore : <1% Sanguinamenti spontanei o eccessivi dopo traumi minimi (20-30 episodi/anno) Esordio già nel primo anno o manifestazioni alla nascita

9 Manifestazioni emorragiche Emartri Ematomi muscolari Ematomi sottocutanei, sottoperiostei Emorragie mucose Emorragie cerebrali (alla nascita e dopo) Emorragie post-interventi

10 DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL EMOFILIA DISTRIBUZIONE MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE NELL'EMOFILIA ( , trattamenti) ( , trattamenti) 73% 22% 2% 3% EMARTRI EMATOMI EMORR.GASTRO-INTEST. EMORR.VIE URINARIE

12 DISTRIBUZIONE DELLA SEDE DEGLI EMATRI NELL EMOFILIA DISTRIBUZIONE DELLA SEDE DEGLI EMARTRI NELL'EMOFILIA (1985- ( ) MANO 5% ANCA 2% GINOCCHIO 28% POLSO 2% GOMITO 29% CAVIGLIA 21% SPALLA 8% PIEDE 5%

13 PATOGENESI del DANNO ARTICOLARE RIPETUTI EMARTRI Emorragie subcondriali Attivazione della plasmina Facilità ai sanguinamenti Sinovite cronica Ipertrofia epifisaria da iperemia Ipertrofia sinoviale Distruzione ammortizzatore biologico Accumulo di ferro intracellulare Liberazione enzimi lisosomiali PG Fibrosi Mantenimento flogosi ARTROPATIA CRONICA

14 EMARTRO ACUTO Dolore, tumefazione, limitazione funzionale, atteggiamento antalgico di flessione La terapia va iniziata prontamente per: ridurre il dolore prevenire l ulteriore sanguinamento prevenire l instaurarsi dell artropatia 1. Terapia sostitutiva (home therapy/al bisogno/profilassi) 2. Immobilizzazione (bendaggio/doccia gessata di posizione) 3. Misure locali (ghiaccio) 4. Aspirazione dell emartro emartro + infiltrazione di cortisone 5. ANTIDOLORIFICI 6. Fisioterapia

17 Osteoporosi Diminuzione rima articolare Irregolarità superfici subcondrali Erosione margini articolari

18 Terapia Emoderivati plasma Inattivati al calore +/- detergenti/solventi (Parvovirus B19; Creutzefeldt-Jakob) Prodotti ricombinanti Fattore VIII Fattore IX Terapia genica Iniezioni i.m. di vettore adenovirale Iniezione i.v. di vettore retrovirale Trapianto nel t. adiposo peritoneale di fibroblasti autologi trasfettati con cdna del gene FVIII

19 Complicanze della terapia Trasmissione agenti infettivi (HCV, B19, HIV) Reazioni febbrili trasfusionale Comparsa di inibitori

20 1970s: concentrati plasmatici Prevenzione artropatia, riduzione morbidità e mortalità da emorragie maggiori Pressochè universale : Epatite B e C 1980s 60-70% pazienti: infettati da HIV 1990s Emoderivati trattati 2000s: ricombinanti 200?s: gene therapy

21 Fattore von Willebrand - I Sintetizzato da cellule endoteliali (copri di Weibel-Palade) e dai megacariociti (granuli alpha) Glicoproteina multimerica, essenziale per la normale emostasi, la cui funzione emostatica è basata sulle proprie molteplici capacità adesive Costituita da dimeri, fino a 40 subunità. I multimeri più efficaci dal punto di vista emostatico sono quelli a più elevato PM

22 Due principali attività: Stabilizza e prolunga l emivita plasmatica del Fattore VIII Promuove l adesione piastrinica al subendotelio nelle sedi di danno endoteliale

23 Fattore von Willebrand - II Ampio range dei livelli plasmatici I livelli sono in dipendenza del gruppo sanguigno: 25% inferiori nei soggetti di gruppo 0 E una proteina di fase acuta Livelli fisiologicamente elevati in gravidanza, sopratutto nel III trimestre Gene localizzato sul cromosoma 12 Emivita plasmatica 12 ore

24 CLASSIFICAZIONE MALATTIA DI vonwillebrand TIPO % MECCANISMO GENETICA 1 70% Difetto QUANTITATIVO parziale Autos. DOM 2 20% Difetto QUALITATIVO 2A Difettosa funzionalità piastrinica per assenza dei multimeri ad elevato PM 2B Esaltata funzionalità piastrinica per assenza dei multimeri ad elevato PM (piastrinopenia) 2M Difettosa funzionalità piastrinica con difetto strutturale dei multimeri anche ad elevato PM 2N Difettoso legame del F vonwillebrand al F VIII 3 raro Grave o completa assenza del F VW con deficit moderato-severo del F VIII Autos. DOM Autos. REC

25 Le due distinte attività biologiche del FvW rendono ragione della coesistenza di sintomi tipici delle: COAGULOPATIE Sanguinamento protratto dopo traumi / interventi chirurgici Post-estrazioni dentarie Rari comunque gli emartri PIASTRINOPATIE Sanguinamenti mucose (epistassi, gengivorragie, menorragie, GI) Ecchimosi

26 Diagnosi Anamnesi accurata (alcuni sottostimano, altri sovrastimano) Allungamento del tempo di sanguinamento (!emofilia A!) Allungamento dell APTT Conta piastrinica nella norma (modica riduzione 2B) Test mirati Dosaggio antigenico F vw (vwf Ag) Dosaggio attività coagulante F VIII (VIII:C) Aggregazione piastrinica con ristocetina (RIPA) e RiCoF Analisi multimeri vwf Test della DDAVP Analisi genetica

27 TERAPIA della MALATTIA DI vonwillebrand TIPO 1a scelta alternativa 1 Desmopressina Concentrati F VIII-vW 2 2A Desmopressina Concentrati F VIII-vW 2B* M 2N Desmopressina Desmopressina 3 senza alloatc Concentrati F VIII-vW Concentrati piastrinici 3 senza alloatc Fattore VIII ricomb. Fattore VII attivato ricomb. *, controindicata la DDAVP; antifibrinolitici, estrogeni

28 In corso di linfoma, m. autoimmuni, trombocitemia essenziale, neoplasie, valvulopatie cardiache vwd acquisito Da accelerata clearance del fattore dal plasma per adsorbimento alla membrana di cellule patologiche, formazione di complessi con altre proteine plasmatiche, aumentata proteolisi, autoanticorpi inibenti Rimozione della condizione, DDAVP, concentrati di fattori, IvIg (immunoglobuline aspecifiche ev ad alte dosi)

Documenti analoghi

COAGULOPATIE CONGENITE

COAGULOPATIE CONGENITE Prof. A.M. Vannucchi aa 2005-2006 DIFETTI CONGENITI DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE Fattore carente Incidenza Cromosoma Trasmissione F VIII 1:10.000 X Associata all X F IX 1:60.000