bollettino d informazione sui farmaci

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1 bollettino d informazione sui farmaci ANNO XIV - N BIMESTRALE DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO ANNO XIV N.6 NOVEMBRE-DICEMBRE 2007 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma EDITORIALE 241 Il vantaggio dei medicinali equivalenti 242 Gestire il rischio dei farmaci insieme ad operatori e pazienti PANORAMI E PERCORSI 243 Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente: chiusa la prima fase di valutazione 245 Gestione del rischio: un sistema europeo 248 Dalle note specialistiche al Piano Terapeutico AIFA AGGIORNAMENTI 255 Glitazoni: attenti a quei due 260 Errata corrige - BIF 5/2007 FARMACOVIGILANZA 261 Piroxicam: ulteriori restrizioni e avvertenze sulla sicurezza 263 Dear Doctor Letter Importanti indicazioni e informazioni di sicurezza su efedrina, eucaliptolo, essenza di niaouli (Rinovit Paido ), piroxicam, ranelato di stronzio (Protelos/Osseor ), virus vivo attenuato del morbillo, della parotite e della rosolia (MMRVaxPRO ), moxifloxacina (Avalox /Octegra /Actira / Proflox ), telbivudina (Sebivo ) CONTIENE L INSERTO DELL INDICE GENERALE E ANALITICO DALLA LETTERATURA 265 News e farmaci, le top stories 2007 BENE, BRAVO, BIF 268 Come migliorare la qualità dei resoconti di studi osservazionali ROASTBIF 269 Vino e alcolici. Conoscerne i rischi per apprezzarne i benefici FARSI UN IDEA 275 L informazione nella lotta al doping FARMACOUTILIZZAZIONE 277 L uso dei farmaci in Italia nel periodo gennaio-settembre 2007 ATTIVITÀ EDITORIALI DELL AIFA 280 Guida all uso dei farmaci 4 a edizione STRUMENTI DEL MESTIERE 281 L inglese medico: migliorare la capacità di parlare a proposito di 262 Atomoxetina e Registro nazionale dell ADHD 267 Modalità conservazione Decaven 285 Penne per la somministrazione di farmaci AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

2 bollettino d informazione sui farmaci BIMESTRALE DELL AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO Direttore responsabile Nello Martini Direttore scientifico Antonio Addis Comitato scientifico Francantonio Bertè Marco Bobbio Fausto Bodini Franca De Lazzari Albano Del Favero Nicola Montanaro Luigi Pagliaro Paolo Preziosi Alessandro Rosselli Alessandro Tagliamonte Gianni Tognoni Francesca Tosolini Massimo Valsecchi Redazione Elisabetta Neri Linda Pierattini Francesca Rocchi Carmela Santuccio Valeria Severi Segreteria di Redazione Monica Pirri Redazione editoriale Il Pensiero Scientifico Editore Via Bradano 3/c, Roma Tel Fax pensiero@pensiero.it Responsabile: Manuela Baroncini Stampa Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato Eventuali incongruenze cronologiche tra il materiale citato e la data di pubblicazione del BIF sono dovute alla numerazione in arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia. Ministero della Salute La riproduzione e la divulgazione dei contenuti del BIF sono consentite fatti salvi la citazione della fonte e il rispetto dell integrità dei dati utilizzati. Questo numero è stato chiuso in febbraio Comunicazioni e osservazioni al Bollettino dovranno essere inoltrate presso: Redazione Bollettino d Informazione sui Farmaci Agenzia Italiana del Farmaco Via della Sierra Nevada, Roma Fax bif@aifa.gov.it A questo numero, oltre ai componenti del comitato scientifico e della redazione, hanno contribuito: M.C. Barbera, A. Caputi, M.A. Catania, R. Cuscito, L. De Fiore, E. Donnarumma, E. Marotta, A.R. Marra, L. Masiero, E. Matarangolo, I. Pagano, A. Oteri, A. Russo, V. Sabatini, L. Sottosanti, G. Traversa, G. Trifirò, F. Trotta, M. Venegoni.

3 EDITORIALE 241 Il vantaggio dei medicinali equivalenti Dei primi venti farmaci per spesa a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) ben 18 nell arco di 7 anni perderanno (o hanno già perso) la copertura brevettuale. Si tratta di un fatto rilevante per l economia del SSN poiché tali medicinali hanno rappresentato, solo nel 2006, circa il 30% dell intera spesa farmaceutica pubblica. Il fenomeno non riguarda solo l Italia, anche se l aver posticipato più di altri la scadenza di certi brevetti farà cogliere solo ora tale vantaggio alla nostra spesa pubblica. Probabilmente troppo spesso si è parlato di farmaci equivalenti partendo da questo punto: il risparmio. Ciò ha creato molte diffidenze, anche tra gli operatori sanitari. Dalle richieste di informazione che riceviamo, appare evidente che il prescrittore o il farmacista è stato portato a pensare che la scelta del SSN di contare sul medicinale equivalente è basata soprattutto su ragioni di cassa, magari trascurando l elemento qualità. Il Bif è tornato più volte sugli aspetti tecnici che evidenziano l efficacia e la sicurezza dei farmaci equivalenti (n. 2/07, pag. 55; n. 4/07, pag. 147). Vale la pena comunque precisare alcuni aspetti, sottolineando soprattutto che alcune delle perplessità relative a questi medicinali vanno lette nell insieme delle procedure che verificano la qualità di tutti i farmaci, coperti da brevetto o meno. La purezza delle materie prime, ad esempio, e la loro qualità sono certificate con procedure identiche sia per i medicinali equivalenti sia per quelli coperti da brevetto. Addirittura i fornitori spesso sono gli stessi. Deve essere chiaro che non è su questo che si sviluppa il risparmio di prezzo dei medicinali non griffati. Anche i controlli nelle procedure di produzione, le ispezioni e la verifica che ogni medicinale venga prodotto secondo standard garantiti sono identici per tutti i farmaci, a prescindere dalla copertura brevettuale. È importante capire che nessun medicinale è esattamente identico all altro, pertanto è necessario rifarsi a standard rigorosi che garantiscono che l eventuale variabilità rimanga all interno della differente risposta individuale al medicinale. Questa è una problematica che chi produce medicinali affronta indipendentemente dalla copertura brevettuale della molecola. La sostituibilità di un medicinale con un altro va gestita soprattutto da un punto di vista medico. Ossia, fatta salva la bioequivalenza dei medicinali coperti da brevetto con quelli che hanno perso l esclusività, possono sussistere delle ragioni mediche per cui il prescrittore preferisce continuare la cura con una particolare specialità: l incapacità nel gestire confezionamenti differenti, la risposta individuale del paziente, ed altre considerazioni ancora, possono valere come eccezione alla regola generale. Ciò naturalmente può accadere sia con i farmaci equivalenti che con gli originator e non può mettere in discussione le procedure di verifica della qualità del medicinale che sono, appunto, le stesse. È difficile dire quanto sul prezzo di un singolo medicinale pesi la voce ricerca e sviluppo rispetto alla produzione e alla promozione. Alcune stime effettuate dal Centro studi dell AIFA hanno rilevato che le spese in attività di marketing delle aziende produttrici di farmaci coperti da brevetto sono mediamente doppie rispetto a quelle dedicate alla ricerca e in alcuni casi arrivano fino al 46% dell intero budget aziendale. È qui che va ricercato il risparmio dato dal medicinale con brevetto scaduto e non sulla sua qualità. La sostituibilità di un medicinale è una decisione dell operatore sanitario che tiene conto delle specificità del paziente. Nonostante ciò, le garanzie, per un medicinale con lo stesso principio attivo, di essere utilizzabile nell ambito di una continuità assistenziale sono valide nel nostro come in tutti i paesi dell Unione Europea. Gli organi regolatori come l AIFA hanno in primo luogo una missione di salute pubblica; l azione di vigilanza sulla qualità dei medicinali viene esercitata a prescindere dal fatto che si tratti di medicinali equivalenti o meno. I farmaci equivalenti liberano risorse dopo aver restituito la giusta ricompensa a chi ha investito in ricerca. Per quanto sia comprensibile registrare diffidenze e scetticismi non sempre disinteressati tale economia non produce solo risparmio, ma anche la possibilità di acquistare medicinali innovativi senza rinunciare a terapie efficaci e sicure ormai consolidate. Non di solo risparmio si tratta dunque.

4 242 EDITORIALE Gestire il rischio dei farmaci insieme ad operatori e pazienti La favola insegna che gridare troppo spesso al lupo! non aiuta l attenzione di chi deve stare in guardia. In questo numero del Bif (vedi pag. 246) viene presentato come le Agenzie regolatorie stanno adottando programmi innovativi di gestione del rischio, i cosiddetti Risk Management Plan. Di per sé si tratta di una buona notizia in quanto il nuovo approccio prevede di affrontare la gestione dei rischi associati all utilizzo dei nuovi medicinali in modo più attivo. È un cambiamento che comporta però anche dei rischi, soprattutto nelle modalità di attuazione dei Risk Management Plan, e qualora fin da subito non si pensi di misurare quanto tutto ciò faccia fare concretamente un passo in avanti nella conoscenza della sicurezza sui nuovi medicinali. Fino ad oggi i rischi associati all uso di un nuovo medicinale nella popolazione generale sono stati prevalentemente valutati, in fase post-registrativa. Si è trattato quindi di un metodo per così dire difensivo che ha basato il suo cuore nell attività di raccolta delle segnalazioni spontanee delle reazioni avverse. È stato un approccio che col tempo ha mostrato diverse lacune, soprattutto nell individuazione di rischi per una grande popolazione esposta a farmaci, e non rari. L idea attuale è quella invece di avere un piano che individui tutti i rischi possibili e preventivamente pianifichi le strategie migliori per controllarli. È un dato di fatto che per molti medicinali i dati di sicurezza disponibili al momento della registrazione sono tali da rendere necessario uno stato di allerta particolare. Per molti medicinali i dati di sicurezza disponibili al momento della registrazione rendono necessario uno stato di allerta particolare Alle volte la popolazione esposta al nuovo medicinale (donne in gravidanza, bambini), la forma di somministrazione, o la situazione clinica del paziente rendono l allarme preventivo un passaggio necessario per fare in modo che il nuovo trattamento non venga utilizzato senza tener conto di rischi già potenzialmente chiari al momento della registrazione. Alcuni dei Risk Management Plan prevedono addirittura la raccolta di informazioni che aiutano a definire meglio il rischio del medicinale. In questo caso la collezione prospettica del dato aiuta ulteriormente a capire chi veramente riceve, fuori dalla sperimentazione, il nuovo medicinale. Queste informazioni sono molto utili per la gestione del rischio. L aspetto delicato di tale approccio consiste nel fatto che questi piani stanno diventando sempre più frequenti. Risk Management Plan, Education Plan sono sempre più spesso associati alle nuove registrazioni europee. Il pericolo quindi potrebbe essere quello di estendere lo stato d allerta a così tanti medicinali da rendere questi programmi poco incisivi, credibili e non in grado di cogliere reali segnali di rischio. Il fenomeno è reso ancora più incerto nel vedere che in realtà alcuni di questi programmi differiscono di poco da attività promozionali; ossia il materiale prodotto risulta spesso sbilanciato a favore delle informazioni che illustrano la novità terapeutica rispetto a quelle dedicate alla presentazione dei rischi associati ai nuovi medicinali. Inoltre, non bisogna dare per scontato che la semplice definizione di tali programmi potrà garantire una migliore gestione dei rischi a cui si espongono i pazienti che assumono un nuovo medicinale. Anche questo approccio dovrà, quindi, essere sottoposto a valutazione. Ad esempio, una chiave per capire se e quanto siamo di fronte ad un nuovo escamotage promozionale o ad un reale impegno per gestire più correttamente l uso di un medicinale sarà la capacità di questi programmi di coinvolgere realmente gli operatori sanitari medici, farmacisti e infermieri e i pazienti. Le segnalazioni da parte degli operatori in questo senso diventeranno un vero e proprio indicatore utile a capire quanto i programmi, talvolta molto complessi, pensati in sede europea, rispondano ad una reale esigenza di gestire l incertezza terapeutica a fronte di potenziali rischi solo teorici, inattesi, o reali e per niente rari. Quanto verrà prodotto come nuova conoscenza nel rischio dei medicinali diverrà a questo punto importante. In tutto ciò è chiaro che la capacità di spendere in modo razionale l attenzione del prescrittore, del dispensatore e alle volte addirittura del paziente non dovrà essere dispersa.

5 PANORAMI E PERCORSI 243 Bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente: chiusa la prima fase di valutazione Alla fine di novembre del 2007 la Commissione Ricerca e Sviluppo (CRS) dell AIFA ha concluso la prima fase di selezione delle 361 lettere di intenti (LdI) presentate per il bando AIFA 2007 per la ricerca indipendente sui farmaci (tabella I). Queste LdI sono pervenute da 154 istituzioni differenti tra Ospedali, IRCCS, Università, Società scientifiche ed Enti di ricerca. Le LdI ammesse alla seconda fase di valutazione sono 99, pari al 27% del totale. Sono state ammesse 41 su 122 (34%) delle LdI pervenute nell area tematica 1: Farmaci orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi di pazienti non responder ; 20 su 100 (20%) delle LdI dell area 2: Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN ; e, infine, 38 su 139 (27%) dell area 3: Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull impatto di strategie di miglioramento dell appropriatezza delle cure. A livello aggregato, la proporzione di progetti ammessi alla seconda fase nel 2007 è stata simile a quella osservata nei due anni precedenti (tabella II). Rispetto agli anni precedenti si riducono le LdI giudicate non pertinenti: 25% nel 2007 contro il 32% nel 2006 e il 52% del Tale riduzione è da attribuire in buona misura al maggior dettaglio delle informazioni fornite ai ricercatori fin dal bando Il giudizio della CRS sulla pertinenza delle LdI è stato espresso all unanimità in oltre il 99% dei casi. Per quanto riguarda la concordanza sull ammissione o meno delle proposte alla seconda fase, la CRS ha formulato un giudizio unanime nel 92% dei casi e a maggioranza solo nell 8% delle lettere pertinenti. Nell effettuare la selezione, la CRS ha condiviso a priori criteri e modalità esplicite di valutazione e ha adottato una linea guida per i casi di potenziale conflitto di interesse. In particolare, l assegnazione del punteggio è avvenuta secondo i seguenti criteri: qualità scientifica dello studio (fino a 35 punti); rilevanza per il Servizio Sanitario Nazionale (fino a 35 punti); qualificazione scientifica ed esperienza del proponente e delle unità partecipanti nel settore (fino a 20 punti); congruità economica (fino a 10 punti). L esame delle LdI è avvenuto con un doppio passaggio: una valutazione svolta singolarmente dai componenti della CRS per via telematica ( da casa ) e una discussione all interno delle sedute plenarie della CRS. Per ciascuna LdI la valutazione ha riguardato in primo luogo il giudizio di pertinenza nei confronti del tema del bando a cui ha fatto seguito, in caso di pertinenza, il giudizio di merito: ammesso o non ammesso alla seconda fase di valutazione. In tabella III viene presentato il numero delle LdI per area geografica di provenienza, in assolu- Tabella I Lettere di intenti pervenute nelle tre aree. Area tematica LdI pervenute LdI ammesse alla study session N % N % 1 - Farmaci orfani per malattie rare o farmaci per sottogruppi di pazienti non responder Confronto fra farmaci e fra strategie terapeutiche per patologie e condizioni cliniche ad elevato impatto per la salute pubblica e per il SSN Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull impatto di strategie di miglioramento dell appropriatezza delle cure Totale

6 244 PANORAMI E PERCORSI Tabella II Sintesi dei risultati delle votazioni per il bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e Area Ldl Ldl ammesse Ldl Ldl ammesse Ldl Ldl ammesse pervenute alla study session pervenute alla study session pervenute alla study session N N % N N % N N % Totale Tabella III Lettere di intenti per 1000 ricercatori: bando 2007 e confronto con i bandi 2005 e Ldl Bando 2007 Bando 2006 Bando 2005 Area N % N ogni 1000 N % N ogni 1000 N % N ogni 1000 geografica ricercatori ricercatori ricercatori Nord , , ,4 Centro , , ,3 Sud e isole , , ,3 Totale , , ,2 Per tutti i bandi sono stati utilizzati gli stessi denominatori: numero ricercatori al Dati ISTAT to e in rapporto al numero di ricercatori nella regione; inoltre, viene effettuato anche un confronto del triennio Nel 2007 vi è stato un numero leggermente inferiore di LdI presentate rispetto agli anni precedenti. Tuttavia, è di interesse notare che mentre si è osservato un calo dalle regioni del centro, dalle regioni del sud e isole vi è stato un aumento di LdI sia in assoluto che in proporzione sul complesso. Si ricorda che il bando prevedeva la partecipazione come proponente a una sola LdI per ricercatore e che non poteva essere presentata una LdI da parte di coloro che avevano avuto un progetto finanziato nell ambito dei precedenti bandi AIFA 2005 e Infine, è stato anche calcolato il rapporto maschi/femmine nella presentazione delle LdI che è risultato essere di 3 a 1 (tabella IV). In particolare, la proporzione di LdI ammesse alla seconda fase di valutazione è stata del 21% per le ricercatrici e del 30% per i ricercatori. Entro il 31 gennaio 2008 i ricercatori che hanno superato la prima fase di selezione hanno dovuto presentare un protocollo completo, redatto in lingua inglese. I protocolli saranno quindi valutati durante la seconda fase del bando dalla study session che è composta da circa 24 esperti indipendenti, diversi dai membri della CRS, per metà italiani e per metà stranieri. Entro 3 mesi dalla pubblicazione dei risultati della study session si prevede la stipula dei contratti e l avvio dei finanziamenti. In meno di un anno, quindi, come per gli anni precedenti, si prevede di completare l iter valutativo e di entrare nella fase operativa che riguarda l inizio degli studi. Tabella IV Ricercatori proponenti del bando 2007: analisi per genere. Ricercatori proponenti N % F M Totale

7 bollettino d informazione sui farmaci 245 Gestione del rischio: un sistema europeo Il Risk Management Plan rappresenta una nuova procedura nell ambito della Strategia europea di gestione del rischio ed è costituito da un insieme di misure di farmacovigilanza volte ad ottimizzare la gestione dei problemi di sicurezza dei farmaci nella fase immediatamente successiva all autorizzazione alla immissione in commercio in aggiunta ai dati raccolti con la segnalazione spontanea per la identificazione dei segnali. Il presente articolo illustra gli scenari e le aspettative dei nuovi approcci per la gestione dei rischi associati all uso dei medicinali. La gestione del rischio correlato all uso dei farmaci è un attività complessa che richiede la condivisione di informazioni, metodologie e un approccio multidisciplinare, volti alla continua e attenta sorveglianza dei rischi noti e potenziali dei farmaci. Negli ultimi anni è stata sempre di più avvertita da parte delle agenzie regolatorie europee la necessità di definire e adottare una strategia comune per la gestione del rischio. In generale, al momento del rilascio dell autorizzazione all immissione in commercio (AIC) di un medicinale, le informazioni sulla sua sicurezza sono relativamente limitate; tutto ciò è dovuto ad una molteplicità di fattori quali il ridotto numero di soggetti arruolati nei trial clinici necessari per l autorizzazione stessa, le restrizioni legate all età, al sesso, all etnia, alla co-morbilità, alle condizioni d uso del medicinale, alla breve durata di esposizione al farmaco. Questo è tanto più vero nello scenario attuale in cui lo sviluppo dei nuovi medicinali, quelli derivati dalla biotecnologia e destinati a patologie importanti o rare, porta spesso ad un accelerazione dei tempi di registrazione e, quindi, ad un maggiore spostamento della valutazione approfondita del profilo di sicurezza nella fase post-registrativa. Il ritiro dal mercato della cerivastatina ha portato l Europa a rivedere tutto il sistema di monitoraggio della sicurezza dei farmaci e delle azioni previste ai fini della minimizzazione del rischio. Naturalmente per la realizzazione di un unico sistema valido ed efficiente in grado di analizzare e valutare complessivamente i dati di sicurezza dei farmaci bisogna superare alcune barriere, come la diversa organizzazione e distribuzione delle risorse all interno dei sistemi di farmacovigilanza propri di ciascun Paese. Inoltre, è necessario far riferimento a degli standard comuni. Pertanto, sono stati individuati i Il ritiro dal mercato della cerivastatina ha portato l Europa a rivedere tutto il sistema di monitoraggio della sicurezza dei farmaci punti di forza e i punti di debolezza del vecchio sistema al fine di definire una strategia europea di gestione del rischio per tendere verso un sistema di farmacovigilanza paneuropeo. La precedente normativa europea prevedeva norme e linee guida per la conduzione della farmacovigilanza, ma tutte si riferivano alla fase post-autorizzativa. La revisione normativa del 2001, che si è conclusa con la pubblicazione della Direttiva 2004/27 recepita a livello nazionale con il D.Lgs 219/06, introduce il concetto di sistema di gestione del rischio (Risk Management System) cioè la pianificazione, al momento dell AIC, di un insieme di attività di farmacovigilanza e di interventi, su problemi prodotto-specifici, destinati alla identificazione, descrizione, prevenzione e minimizzazione dei rischi correlati a quel medicinale, inclusa la valutazione della efficacia degli interventi messi in atto. Il concetto chiave è che la salute pubblica è meglio protetta da un intervento predefinito delle attività di farmacovigilanza attraverso accordi formalizzati con i titolari delle AIC sulle strategie di minimizzazione del rischio prima del rilascio dell autorizzazione. Un programma di questo tipo si basa sulle conoscenze acquisite del profilo di sicurezza del farmaco durante la fase di sperimentazione e porta ad una gestione del rischio più efficace e conseguentemente ad una più efficace protezione della salute pubblica. La nuova normativa prevede, pertanto, che la documentazione presentata a sostegno del rilascio di una nuova AIC includa una proposta di Piano di gestione del rischio del medicinale (Product Risk Management Plan Product RMP) o una giustificata motivazione qualora non sia ritenuto necessario. La presentazione del Piano di gestione del rischio del medicinale è ob-

8 246 PANORAMI E PERCORSI bligatoria per la registrazione di: nuove entità chimiche e prodotti di derivazione biotecnologica; farmaci orfani; farmaci ad uso pediatrico; modifiche significative in medicinali già autorizzati (nuovi dosaggi, nuove forme farmaceutiche/vie di somministrazione, nuovi processi di fabbricazione per i prodotti di biotecnologica); estensione dell uso di farmaci già noti a nuove popolazioni, in particolare la popolazione pediatrica o autorizzazione di nuove importanti indicazioni; ri-classificazione di medicinali noti da farmaci con obbligo di prescrizione a senza obbligo di prescrizione medica. Il Piano di gestione del rischio deve essere discusso con l autorità regolatoria prima della presentazione della richiesta di registrazione del medicinale e si compone essenzialmente di tre elementi: specifiche di sicurezza, piano di farmacovigilanza, piano di minimizzazione del rischio. Le specifiche di sicurezza (safety specifications) rappresentano l insieme dei rischi identificati o potenziali e le informazioni importanti non disponibili al momento del rilascio dell AIC. Attraverso un attenta disamina dei dati raccolti negli studi pre-clinici e clinici del farmaco, il titolare dell AIC deve individuare quali aspetti necessitano di essere ulteriormente studiati o monitorati per ridurre al minimo i rischi assicurando al massimo il beneficio del trattamento. A titolo di esempio, relativamente agli studi pre-clinici, per un farmaco potenzialmente utilizzabile nelle donne in età fertile potrebbero non essere completi gli studi di tossicologia riproduttiva negli animali. Potrebbero essere necessarie maggiori informazioni sulle interazioni farmacologiche o sulla possibile azione del farmaco sull intervallo Q-T dell elettrocardiogramma. Per quanto riguarda gli studi clinici, potrebbero essere necessari ulteriori dati su popolazioni poco studiate o escluse dagli studi sperimentali pre-registrativi, quali la popolazione geriatrica o la popolazione di pazienti affetti da patologie preesistenti come cardiopatie, insufficienza renale, diabete, depressione, insufficienza epatica. Il Piano di gestione del rischio deve essere discusso con l autorità regolatoria prima della presentazione della richiesta di registrazione del medicinale Il titolare dell AIC, tenendo conto di questi elementi, deve predisporre il Piano di farmacovigilanza (pharmacovigilance plan) che consiste nella progettazione di uno o più protocolli di studio con l obiettivo di raccogliere ulteriori dati relativamente ai punti critici individuati. A seconda delle circostanze, gli studi possono andare da veri e propri studi clinici a studi epidemiologici osservazionali, valutazione di banche dati esistenti e quanto altro ritenuto opportuno. Il Piano di minimizzazione del rischio (Risk minimization plan RmP) deve essere proposto nei casi in cui il titolare dell AIC, tenendo conto delle specifiche di farmacovigilanza, ritenga necessario adottare ulteriori misure, oltre quelle routinarie di farmacovigilanza, quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), le note informative importanti, i bollettini, il sito dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), il foglio illustrativo e un appropriato e specifico materiale educazionale. In questo modo la minimizzazione del rischio è essenzialmente ottenuta attraverso l informazione e l educazione di tutti coloro che ruotano attorno al farmaco: medici, farmacisti e pazienti. L applicazione di un vero e proprio piano educazionale ha come obiettivi 1 : aumentare la diffusione delle informazioni sul rischio specifico correlato a quel farmaco; migliorare la comprensione delle misure volte a ridurre sia la frequenza sia la gravità delle reazioni avverse considerate; permettere una diagnosi precoce e, se possibile, intraprendere il trattamento della reazione avversa; informare e sensibilizzare i pazienti sulla necessità di adottare precauzioni supplementari. Il piano educazionale può comprendere: comunicazioni dirette agli operatori sanitari; guida per la prescrizione rivolta ai medici; guida alla dispensazione per i farmacisti; brochure ed opuscoli esplicativi per pazienti; programmi di formazione specifici. Un esempio di piano educazionale è quello relativo all isotretinoina che, come è noto, è un farmaco altamente teratogeno 2. Nell ambito dell attività di minimizzazione del rischio, l AIFA nel 2005 ha approvato un programma di prevenzione

9 bollettino d informazione sui farmaci 247 del rischio teratogeno 2 rivolto ai medici, farmacisti e aziende produttrici in cui sono indicate le modalità di prescrizione, dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso sistemico, le informazioni per le pazienti sui rischi associati all impiego del farmaco e sulla necessità di misure contraccettive adeguate, il monitoraggio e la gestione degli eventuali casi di gravidanza e/o di sospetta esposizione embrio-fetale verificatasi. La minimizzazione del rischio può essere raggiunta agendo contemporaneamente su diversi fronti: da un lato sensibilizzando maggiormente attraverso un programma informativo tutti i soggetti (medici, pazienti e farmacisti) coinvolti nell uso del farmaco e, dall altro, ponendo una serie di vincoli di prescrizione e dispensazione in modo da evitare un uso non controllato del medicinale. Tuttavia, è stato riscontrato che l impiego di materiale educazionale non sempre riesce a raggiungere gli obiettivi prefissati. Proprio nel caso dell isotretinoina, infatti, molti medici non sono a conoscenza del programma di prevenzione del rischio teratogeno. In base ai dati forniti dall Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA), dal 1 settembre del 2005, su un totale di 107 nuove autorizzazioni, sono stati attuati 89 RMP e 13 RmP. Relativamente ai farmaci già autorizzati i RMP sono 64 con 4 RmP. È ancora presto per fare un analisi delle possibili ricadute di questa nuova procedura; la speranza è che non venga trasformata in uno mero strumento per accorciare i tempi di registrazione rinviando la conduzione di studi alla fase postautorizzativa e che possa risultare un ulteriore importante strumento di protezione per la salute pubblica. Bibliografia 1. Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use (versione aprile 2007). Volume 9, Eudralex. 2. Determinazione AIFA 28 ottobre Modalità di prescrizione, dispensazione e distribuzione dei medicinali contenenti isotretinoina ad uso sistemico ed implementazione di un programma di prevenzione del rischio teratogeno. S.O. n. 179 alla G.U. n. 261 del 9/11/2005. bif-iller Questione di priorità [...] la quale (la conservazione della salute) è, senza dubbio, il primo bene e fondamento di tutti gli altri beni in questa vita: poiché anche il nostro spirito è così legato al temperamento e alla disposizione degli organi corporei che, s è possibile trovare qualche mezzo per rendere comunemente gli uomini più saggi e più abili a questo riguardo, credo che bisogna cercarlo nella Medicina. Quella ora in uso contiene poche cose di cui l utilità sia abbastanza notevole. Non voglio mancar di rispetto a nessuno, ma coloro stessi che ne fanno professione dovranno convenire che tutto quel che di essa si sa è quasi niente rispetto a ciò che rimane a sapere, e che si potrebbe esser esenti da un infinità di malattie, tanto del corpo quanto dello spirito, e forse anche dall indebolimento della vecchiaia, se si avesse sufficiente conoscenza delle loro cause e dei rimedi di cui la natura stessa ci ha provvisti. Da: Cartesio (R. Descartes). Discorso sul metodo. Bari: Laterza, 1962.

10 248 PANORAMI E PERCORSI Dalle note specialistiche al Piano Terapeutico AIFA Il Piano Terapeutico AIFA (PT-Template) è stato introdotto per la prima volta con la pubblicazione delle nuove note limitative AIFA Adottato per la prescrizione del clopidogrel (ex nota 9-bis), è ora stato esteso anche ai farmaci compresi nelle note specialistiche 12, 32, 32 bis (G.U. n. 45 del 22/02/2008). Il PT- Template ha lo scopo di definire con precisione le condizioni cliniche per le quali i farmaci presenti nelle ex note di riferimento sono a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), differenziando i percorsi prescrittivi della medicina generale dalla prescrizione originata in ambito specialistico. L adozione di un PT unico per le note specialistiche si è resa necessaria per rendere coerente ed omogenea la prescrizione di farmaci utilizzati per patologie particolarmente critiche, che necessitano di un continuo monitoraggio da parte dello specialista. Dal punto di vista strettamente regolatorio, il carattere vincolante del PT, invece, limita la rimborsabilità di questi farmaci alle condizioni cliniche supportate da evidenze scientifiche. L adozione di un PT unico risolve le due principali criticità emerse nel tempo con l applicazione delle note specialistiche: - la differenziazione nei criteri di definizione e di compilazione del PT in modelli regionali; - l equivoco normativo che sembrava aver legittimato una prescrizione a carico del SSN di indicazioni ancora non registrate. Il PT si propone inoltre come strumento di comunicazione tra specialista e medico di medicina generale nell ambito della continuità assistenziale e terapeutica. Nella definizione del PT-Template e delle condizioni cliniche che consentono la rimborsabilità sono state riviste le indicazioni terapeutiche secondo uno schema più fedele a quanto riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) e nel contempo per non privare i pazienti di opportunità terapeutiche, con provvedimenti specifici, sono state inserite nelle liste dei farmaci off-label 648/96, quindi a carico del SSN, le indicazioni dei farmaci comprese nelle ex note di riferimento e non ancora ufficializzate, ma supportate dalla pratica clinica, e ritenute ormai efficaci. In breve si riportano le principali novità introdotte con la pubblicazione dei template AIFA, che contestualmente al provvedimento aboliscono le note corrispondenti. Ex Nota 12. È stata inserita, per l eritropoietina alfa e beta, una nuova condizione clinica ammessa alla rimborsabilità: trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell ambito di programmi di predonazione (nell ambito delle limitazioni riportate nell RCP). L indicazione trattamento dell anemia nei pazienti trapiantati di fegato e HIV è ora rimborsabile nell ambito della Legge 648/96. Ex Nota 32. Il PT-Template definisce con precisione le condizioni cliniche e gli interferoni rimborsabili dal SSN. È stata ampliata la rimborsabilità dell interferone alfa 2a peghilato per l epatite C, anche ai pazienti con transaminasi nella norma. Ex Nota 32 bis. L impiego della lamivudina nel post-trapianto è rimborsabile nell ambito della legge 648/96 e non con il PT-Template AIFA. Le uniche note specialistiche che rimangono in vigore sono la nota 30 e la 30 bis, il relativo PT-Template verrà pubblicato a breve, contestualmente all inserimento nella legge 648/96 dei fattori di crescita emopoietici. Si riportano di seguito i PT-Template pubblicati.

11 bollettino d informazione sui farmaci 249 PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE SSN DI ERITROPOIETINE (ex Nota 12) Centro prescrittore Medico prescrittore (nome e cognome) _ Recapito telefonico _ Paziente (nome e cognome) _ Data di nascita sesso M F Codice fiscale Residente a _ Tel. Regione _ AUSL di residenza Prov. Medico di Medicina Generale _ LA PRESCRIZIONE DI ERITROPOIETINE È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE: Trattamento dell anemia ( Hb <11 g/dl) associata ad IRC in pazienti adulti e in soggetti pediatrici* sia in trattamento dialitico che in trattamento conservativo. Trattamento dell anemia (Hb <10 g/dl) in pazienti adulti oncologici che ricevono chemioterapia antiblastica; in caso di Hb <8 mg/dl è indicato il ricorso all emotrasfusione. Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta e darbepoetina alfa (*per darbepoetina sono disponibili dati in età pediatrica solo per pazienti con età >11 anni) Trattamento per incrementare la quantità di sangue autologo nell ambito di programmi di predonazione con le limitazioni previste nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Principi attivi: eritropoietina alfa, eritropoietina beta FARMACO PRESCRITTO: eritropoietina alfa eritropoietina beta darbepoetina alfa Dosaggio: Prima prescrizione Data / / Durata prevista del trattamento: _ Prosecuzione della cura Timbro e firma del clinico prescrittore

12 250 PANORAMI E PERCORSI PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE SSN DI INTERFERONI (Ex Nota 32) Centro prescrittore Medico prescrittore (nome e cognome) _ Recapito telefonico _ Paziente (nome e cognome) _ Data di nascita sesso M F Codice fiscale Residente a _ Tel. Regione _ AUSL di residenza Prov. Medico di Medicina Generale _ LA PRESCRIZIONE DI INTERFERONI È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE: EPATITE CRONICA B: Epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con ipertransaminemia. Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa-2a peghilato; interferone alfa naturale leucocitario*. Epatite cronica B-delta (monoterapia). Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. *Interferone alfa naturale leucocitario è previsto solo in caso di intolleranza agli interferoni ricombinanti (presenza di documentata intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a /mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica) EPATITE C: In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina, trattamento dell epatite cronica C in pazienti adulti con ipertransaminasemia e positività per HCV-RNA, inclusi pazienti con malattia epatica avanzata (cirrosi epatica compensata Child A) e/o con coinfezione da HIV, mai trattati in precedenza con interferoni o in recidiva dopo precedente trattamento con interferoni. Principi attivi: interferone alfa-2a peghilato; interferone alfa-2b peghilato; interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante. Nota: vi sono evidenze in letteratura di maggiore efficacia degli interferoni peghilati rispetto agli interferoni ricombinanti. segue

13 bollettino d informazione sui farmaci 251 EPATITE C: In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina, trattamento dell epatite cronica C, senza ipertransaminasemia, in soggetti senza scompenso epatico, positivi per HCV-RNA sierico, mai trattati in precedenza con interferoni o in recidiva dopo precedente trattamento con interferoni. Principio attivo: interferone alfa-2a peghilato. In combinazione con ribavirina o in monoterapia, se esistono controindicazioni alla ribavirina, trattamento dell epatite cronica C in pazienti adulti con ipertransaminasemia e positività per HCV- RNA: da riservare a pazienti con problemi di intolleranza agli interferoni (presenza di documentata intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a /mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica). Non utilizzare nei pazienti non responders a precedenti cicli di trattamento con interferoni. Principi attivi: interferone alfa naturale leucocitario. In monoterapia nel trattamento dell epatite acuta da HCV Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante. Leucemia a cellule capellute ALTRE PATOLOGIE: Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. Leucemia mieloide cronica Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale alfa leucocitario*. Sarcoma di Kaposi correlato all AIDS o ad altre condizioni cliniche di immunodepressione Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. Linfoma non Hodgkin follicolare Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. Melanoma maligno Principi attivi: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. segue

14 252 PANORAMI E PERCORSI Carcinoma renale avanzato Principio attivo: interferone alfa-2a ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. Linfoma cutaneo a cellule T Principio attivo: interferone alfa-2a ricombinante. Mieloma multiplo Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante; interferone alfa naturale leucocitario*. Tumore carcinoide Principio attivo: interferone alfa-2b ricombinante. Micosi fungoide Principio attivo: interferone alfa naturale leucocitario. *Nota: da impiegare in caso di intolleranza agli interferoni ricombinanti (in presenza di documentata intolleranza soggettiva o neutropenia o piastrinopenia con conta dei neutrofili persistentemente inferiori a 750/mmc e/o piastrine persistentemente inferiori a /mmc, che compaiano in corso di terapia con altri interferoni, e che ne impediscano la prosecuzione in presenza di risposta terapeutica). FARMACO PRESCRITTO: Interferone alfa-2a ricombinante Interferone alfa-2a peghilato Interferone alfa-2b ricombinante Interferone alfa-2b peghilato Interferone alfa naturale leucocitario Dose/die: Prima prescrizione Data / / Durata prevista del trattamento: _ Prosecuzione della cura Timbro e firma del clinico prescrittore

15 bollettino d informazione sui farmaci 253 PIANO TERAPEUTICO AIFA PER PRESCRIZIONE SSN DI LAMIVUDINA (ex Nota 32 bis) Centro prescrittore Medico prescrittore (nome e cognome) _ Recapito telefonico _ Paziente (nome e cognome) _ Data di nascita sesso M F Codice fiscale Residente a _ Tel. Regione _ AUSL di residenza Prov. Medico di Medicina Generale _ LA PRESCRIZIONE DI LAMIVUDINA È A CARICO DEL SSN PER LE SEGUENTI CONDIZIONI CLINICHE: Epatite cronica B HBV-DNA-positiva, con malattia avanzata (con riscontro istologico di ponti porto-centrali e/o diagnosi clinica di cirrosi) in cui l interferone sia controindicato, o non tollerato o inefficace, come terapia soppressiva senza limiti temporali né di associazione. Epatite cronica B HBV-DNA positiva senza malattia avanzata come terapia di durata definita e senza limiti di associazione. Portatori cronici di HBsAg per il trattamento e per la prevenzione delle riesacerbazioni dell epatite B conseguenti a terapie con chemioterapici antitumorali o farmaci immunosoppressivi o a trapianto di midollo o di organo solido, senza limiti temporali né di associazione. Soggetti HBsAg negativi portatori di anticorpi anti HBV per la prevenzione delle riesacerbazioni dell epatite B conseguenti a terapie con chemioterapici antitumorali o farmaci immunosoppressivi in grado di causare importante immunodepressione, senza limiti temporali. FARMACO PRESCRITTO: lamivudina cp 100 mg lamivudina sospensione 5 mg/ml Dose/die: Prima prescrizione Data / / Durata prevista del trattamento: _ Prosecuzione della cura Timbro e firma del clinico prescrittore

16 254 PANORAMI E PERCORSI Bibliografia (ex nota 12) pag Furuland H, Linde T, et al. A randomized controlled trial of haemoglobin normalization with epoetin alfa in predialysis and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: Vanrenterghem Y, Bárány P, Mann JF, et al. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rhuepo in dialysis patients. Kidney Int 2002; 62: Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated metaanalysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006; 98: Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD Gombotz H, Gries M, Sipurzynski S, Fruhwald S, Rehak P. Preoperative treatment with recombinant human erythropoietin or predeposit of autologous blood in women undergoing primary hip replacement. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: Bibliografia (ex nota 32) pag Stroffolini T, Sagnelli E, Mele A, Craxi A, Almasio P; Italian Hospitals Collaborating Group. The aetiology of chronic hepatitis in Italy: results from a multicentre national study. Dig Liver Dis 2004; 36: National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C: 2002 June Hepatology 2002; 36: S3-S Yoshida H, Arakawa Y, Sata M, et al. Interferon therapy prolonged life expectancy among chronic hepatitis C patients Gastroenterology 2002; 123: Kasahara A, Tanaka H, Okanoue T, et al. Interferon treatment improves survival in chronic hepatitis C patients showing biochemical as well as virological responses by preventing liver-related death. J Viral Hepat 2004; 11: Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Update of recommendations. Hepatology 2004; 39: Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Dienstag JL, McHutchison JG. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130: Alberti A. Towards more individualised management of hepatitis C virus patients with initially or persistently normal alanineaminotransferase levels. J Hepatol 2005; 42: Shiffman ML. Retreatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S128-S Shiffman ML, Di Bisceglie AM, Lindsay KL, et al., The HALT-C Trial Group. Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology 2004; 126: Bibliografia (ex nota 32 bis) pag Kef EB, Dieterich DT, Han SH, Tobias H, Wright TL. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: Leung NWY, Lai CL, Chang TT, et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001; 33: Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B virus infection: a randomised trial. Gut 2000; 46: Bonino F, Lau G, Marcellin P, et al. The first detailed analysis of predictors of response in HBeAg-negativechronic hepatitis B: data from multicentre randomized, partially double blind study of peginterferon-alfa-2 (40KD) (Pegasys) alone or in combination with lamivudine vs. lamivudine alone. Hepatology 2004; 40: 4; 659A. 5. Liaw YF, Sung JJY, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351:

17 AGGIORNAMENTI 255 Glitazoni: attenti a quei due L allarme lanciato dalla comunità scientifica sui rischi associati all assunzione di rosiglitazone e pioglitazone ha reso necessario richiamare l attenzione di medici, farmacisti e pazienti sull importanza di effettuare un attenta valutazione del rischio individuale dei soggetti già in trattamento e dei possibili candidati alla terapia. Scopo di questo approfondimento è quello di definire le principali reazioni avverse legate alla terapia con glitazoni, delineando il profilo dei pazienti più a rischio. Riassunto I glitazoni, o tiazolidindioni (TDZ), sono una classe di farmaci, utilizzati nel trattamento del diabete mellito di tipo II, che agiscono aumentando la sensibilità dei tessuti all azione dell insulina. Appartengono a questa classe di farmaci il rosiglitazone e il pioglitazone. Negli anni successivi alla loro commercializzazione, sono state segnalate nuove reazioni avverse associate all assunzione di questi farmaci, quali edema maculare con diminuzione della vista, fratture distali e infarto del miocardio per quanto concerne il rosiglitazone, e cancro alla vescica per il pioglitazone. Queste segnalazioni hanno stimolato l attenzione della comunità scientifica e hanno portato le agenzie regolatorie a rivalutare il rapporto rischio-beneficio di questi farmaci. I glitazoni si sono aggiunti ad un ampia lista di agenti ipoglicemizzanti di uso consolidato nella terapia del diabete, quali biguanidi, sulfoniluree, meglitinidi e inibitori dell alfa glicosidasi, oltre all insulina che rimane un ottima alternativa al trattamento orale. In accordo alle recenti disposizioni dell Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA), la prescrizione e l assunzione dei glitazoni, quando ritenute necessarie, devono seguire un attenta valutazione del rischio individuale di ogni paziente. Abstract Thiazolidinediones are a drug class that is used in the treatment of type II diabetes mellitus, due to their ability to increase the tissutal insulin sensitivity. Rosiglitazone and pioglitazone belong to this new pharmaceutical class. Since their marketing, several new adverse reactions attribute to thiazolidinediones have been reported, such as macular edema, bone fracture and cardiovascular events for rosiglitazone, and bladder cancer for pioglitazone. These reports have raised the attention of scientific community and prompted the regulatory agencies to reassess the thiazolidinediones benefit-risk profile. Thiazolidinediones have been added to a list of oral hypoglycemic drugs widely used in the treatment of diabetes mellitus, as biguanides, sulfonylureas, alpha-glucosidase inhibitors, in addition to insulin which is still a valid alternative option to the oral hypoglycemic therapy. Whenever necessary, both prescription and administration of thiazolidinediones should follow an accurate assessment of the individual risk of patients, according to the recent EMEA recommendations. Introduzione Negli anni seguenti la loro commercializzazione, sono state segnalate nuove reazioni avverse associate all assunzione di questi farmaci I glitazoni, o tiazolidindioni (TDZ) 1, sono una classe di farmaci ipoglicemizzanti che agisce aumentando la sensibilità dei tessuti all azione dell insulina. Appartengono a questa classe il rosiglitazone e il pioglitazone. I TZD si legano e attivano recettori nucleari che regolano l espressione di geni insulino-responsivi importanti nel metabolismo di glicidi e lipidi, i Peroxisomes Proliferator-Activated Receptors (PPARs). La classe dei recettori PPARs comprende vari sottotipi recettoriali, α, γ e δ; PPARγ è principalmente espresso nelle cellule del tessuto adiposo e dell endotelio vascolare, nelle cellule β del pancreas e nei macrofagi; PPARα è invece presente nelle cellule epatiche, cardiache, del muscolo scheletrico e delle pareti vascolari. Rosiglitazone e pioglitazone possiedono una diversa affinità per i sottotipi γ e α e ciò si riflette nelle differenti caratteristiche farmacodinamiche dei due farmaci. Il rosiglitazone è un agonista puro del recettore PPARγ, mentre il pioglitazone si lega ai sottotipi α e γ. Nel tessuto muscolare i TZD migliorano la risposta all insulina facilitando la captazione di glucosio e incrementando l attività di glicogeno-

18 256 AGGIORNAMENTI sintesi. Inoltre, nel tessuto adiposo aumentano l espressione di geni coinvolti nel processo di deposito dei lipidi. I glitazoni esercitano altresì un azione protettiva sulle cellule β attraverso un aumento della secrezione di insulina. L Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) ha approvato nel 2000 la commercializzazione di rosiglitazone 2 e di pioglitazone 3 per il trattamento dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo II, per i quali la metformina non è indicata. I due farmaci possono essere assunti anche in associazione a metformina e solfanilurea e, in triplice terapia, anche con insulina, al fine di ottenere un maggior controllo glicemico. Negli anni successivi alla loro commercializzazione, sono state segnalate nuove reazioni avverse associate all assunzione di questi farmaci quali edema maculare con diminuzione della vista, fratture distali, infarto del miocardio per quanto concerne il rosiglitazone e cancro alla vescica per il pioglitazone 4,5. Le segnalazioni raccolte e l attenzione crescente della comunità scientifica hanno portato le agenzie regolatorie a rivalutare il profilo di sicurezza dei glitazoni e ad indicare avvertenze e precauzioni all utilizzo di tali farmaci, al fine di limitare gli eventuali danni conseguenti a terapie inappropriate (vedi tabella). Di seguito, verranno descritte le principali reazioni avverse associate all uso dei glitazoni, con particolare attenzione ai punti più salienti della discussione scientifica in corso. Infarto del miocardio Le evidenze più recenti hanno mostrato come il rosiglitazone sia associato ad un aumentato rischio di Infarto Miocardico Acuto (IMA); rischio non del tutto appurato per il pioglitazone, in quanto mancano dati sufficienti a chiarire questo aspetto. In una recente metanalisi, Nissen e Wolski 6 hanno analizzato i risultati di 42 trial clinici randomizzati e controllati in cui erano stati valutati l insorgenza di IMA e il decesso per cause cardiovascolari in soggetti trattati con rosiglitazone o in gruppi di controllo (metformina o sulfanilurea o insulina o placebo o combinazione di più farmaci). Rispetto al controllo, i pazienti trattati con rosiglitazone mostravano un aumento significativo del rischio di IMA (OR: 1,43; IC 95%: 1,03-1,98) ed un aumento (non statisticamente significativo) del rischio di decesso per cause cardiovascolari (OR: 1,64; IC 95%: 0,98-2,74). In un recente dibattito, Nissen ha asserito 7 che complessivamente esisteva un incremento del rischio cardiovascolare di 1,8 volte già nei trial registrativi del rosiglitazone, non disegnati per valutare adeguatamente anche gli effetti del rosiglitazone sulle complicanze micro e macrovascolari del diabete 8. Il rosiglitazone non sembra essere l unico agente della sua classe associato a tale rischio, in quanto dati pubblicati in passato avevano già mostrato per un altro agonista del recettore PPAR, il muriglitazar, una correlazione con un elevata incidenza di decessi, eventi avversi cardiovascolari maggiori (infarto, stroke e TIA) e scompenso cardiaco, portando così ad ipotizzare un effetto di classe 6,9. Lo studio PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) aveva valutato l effetto del pioglitazone sull incidenza di eventi cardiovascolari 10, mostrando una potenziale riduzione del rischio di evento cardiovascolare, anche se non statisticamente significativo, rispetto al placebo (rischio relativo: 0,90; p=0,095), valutato su end-point primari (eventi ischemici coronarici e periferici) e secondari (IMA, ictus e decesso da qualunque causa). Edema e scompenso cardiaco Fin dalla loro commercializzazione, rosiglitazone e pioglitazone sono stati controindicati nei soggetti con scompenso cardiaco congestizio poiché provocano ritenzione idrica. Tale effetto, che potrebbe comportare un maggiore stress per il cuore in soggetti in cui la funzionalità cardiaca risulta essere già fortemente compromessa, è noto ormai da tempo 11, tanto da richiamare l attenzione sia delle agenzie regolatorie sia di alcune società scientifiche 12 per garantire un appropriata gestione di questi farmaci nei pazienti a più alto rischio, come quelli affetti da scompenso cardiaco. In uno studio condotto su pazienti diabetici con scompenso cardiaco 13, il 17% di quelli trattati con glitazoni mostrava segni e sintomi di ritenzione idrica. Una maggiore incidenza di edema è stata osservata in pazienti trattati sia con rosiglitazone 14 (rispetto a metformina e glibenclamide), sia con pioglitazone 10 (rispetto al placebo). Inzucchi et al. 15 hanno calcolato che i pazienti diabetici con scompenso cardiaco, trattati con glitazoni rispetto ai controlli trattati con altri ipoglicemizzanti, incorrono in un maggiore rischio di riammissione in ospedale per scompenso [rischio

19 bollettino d informazione sui farmaci 257 relativo = 1,15 (IC 95%: 0,97-1,38)]. Anche altri studi 16,17 sembrano confermare tale dato. Una metanalisi 18 condotta per valutare il rischio complessivo di sviluppare edema durante una terapia con glitazoni ha evidenziato un OR di 2,26 (IC95%: 2,02-2,53); inoltre, stratificando i risultati per le due molecole, si osserva come l uso di rosiglitazone sia associato ad un rischio più alto rispetto al pioglitazone. Rispetto agli altri ipoglicemizzanti orali, i glitazoni aumentano il rischio di scompenso sia in monoterapia 19, sia in associazione. L aumento del rischio è stato identificato solo con il rosiglitazone, mentre per il pioglitazone non è stato possibile valutare tale outcome a causa del piccolo numero di pazienti trattati. Non è stata rilevata alcuna differenza nel rischio di scompenso per i pazienti con meno di 5 anni di malattia diabetica rispetto a quelli con una storia più lunga. Tutto ciò ribadisce l influenza del farmaco nell insorgenza di tale reazione avversa, nonostante la presenza di una patologia già per sua natura dannosa a livello cardiovascolare. Riduzione della densità ossea L impiego dei glitazoni è stato associato ad un aumento del rischio di fratture nelle donne. I segmenti ossei maggiormente interessati sono il tratto distale degli arti superiori (avambraccio, mano e polso) o inferiori (piede, anca, perone e tibia). Le fratture da glitazoni sono state evidenziate per la prima volta nello studio ADOPT 14 nel quale veniva segnalato un maggior numero di fratture dell omero e della mano nei trattati con rosiglitazone rispetto a pazienti trattati con metmorfina o gliburide. Anche se il meccanismo di perdita di osso non è del tutto chiaro, si ipotizza che, poiché osteoblasti ed adipociti hanno un comune progenitore mesenchimale, i glitazoni possano favorire l adipogenesi a scapito della formazione di osteoblasti È stato anche ipotizzato un effetto inibitorio da parte dei glitazoni sulla biosintesi di estrogeni ed androgeni 24, 25. Secondo una recente revisione sistematica 26, nessuno degli studi condotti aveva considerato come outcome l incidenza delle fratture associate a terapia con glitazoni, mentre erano Rispetto agli altri ipoglicemizzanti orali, i glitazoni aumentano il rischio di scompenso sia in monoterapia, sia in associazione contemplati end point surrogati come densità minerale ossea o marker di turnover osseo, per valutare gli effetti dei glitazoni sul metabolismo osseo. Il gruppo di Grey 27 ha condotto il primo trial clinico randomizzato in doppio cieco su donne non diabetiche in post-menopausa per valutare gli effetti del rosiglitazone sui livelli dei marker di turnover osseo e sulla densità minerale ossea. Nel gruppo trattato con rosiglitazone si è verificata, rispetto al placebo, una riduzione significativa dei livelli dei marker e della densità minerale ossea a livello dell anca. Quindi, il rosiglitazone inibirebbe la formazione ossea e ne aumenterebbe la perdita. Sebbene il diabete sia un fattore di rischio indipendente di fratture 27, 28, appare evidente che la terapia con glitazoni di per sé contribuirebbe alla perdita ossea soprattutto nelle donne 27,29 ma anche negli uomini 30. Aumento di peso L aumento della massa grassa è un comune effetto avverso dei glitazoni, legato al loro meccanismo d azione 31. In due trial clinici che mettevano a confronto il pioglitazone con la metformina in pazienti già in trattamento con una sulfanilurea, i soggetti che assumevano il glitazone mostravano un significativo aumento ponderale a 4 e a 12 mesi dall inizio della terapia 32,33. Nello studio PROactive 10 è stato registrato un incremento di 4 kg in 3 anni nel gruppo trattato con pioglitazone rispetto al placebo; nello studio ADOPT 14 l aumento osservato è stato di 4,8 kg in 4 anni nei soggetti trattati con rosiglitazone, 7,7 kg in più di quelli trattati con metformina, che avevano invece perso 2,9 kg. L incremento della massa grassa aveva inoltre determinato un aumento della circonferenza della vita di 4 cm. L aumento di peso favorisce ovviamente il rischio di complicanze correlate all obesità. In particolare, l accumulo di adipe incrementa il rischio di neoplasie a carico di mammella, colon, prostata, endometrio, rene e vescica, forse mediante un meccanismo ormone-dipendente. Inoltre, il sovrappeso e l obesità contribuiscono in misura considerevole all insorgenza di osteoartrosi 34.

20 258 AGGIORNAMENTI La terapia con glitazoni contribuisce alla perdita ossea soprattutto nelle donne, ma anche negli uomini Anemia I glitazoni possono causare una riduzione della concentrazione di emoglobina 31. Nei trial clinici, l anemia è stata osservata nell 8,5% dei pazienti obesi trattati con l associazione rosiglitazonemetformina 35 e, sulla base di quanto riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto statunitense, questa reazione interessa l 1,2% dei pazienti trattati con pioglitazone-metformina 36. Cancro Una revisione della Food and Drug Administration (FDA), che ha preso in esame gli studi condotti su roditori esposti per 2 anni a 11 PPAR agonisti, ha mostrato che i tumori si sviluppano in vari tessuti, similmente alla distribuzione dei recettori PPAR 37. Gli agonisti del PPAR sono cancerogeni in diverse specie animali, in entrambi i sessi e a vari livelli 38,39. In particolare, cancro della vescica e leiomiosarcoma sono stati associati a pioglitazone, lipoma e cancro del colon al rosiglitazone. Il muraglitazar, glitazone mai immesso in commercio, provoca cancro alla vescica, alla colecisti e all utero 40. Due trial placebo controllati, della durata di 3 anni, hanno rilevato, su 3656 pazienti trattati con pioglitazone, 16 casi di cancro alla vescica, rispetto a 5 casi riportati tra i 3679 controlli 41. Altri effetti avversi I glitazoni sono stati associati anche a disturbi epatici e biliari di vario tipo (non dimentichiamo che il troglitazone è stato ritirato dal commercio proprio per la sua epatotossicità) 42. Da tempo sono inoltre noti gli effetti avversi di tipo oculare, come edema della macula e riduzione dell acuità visiva 43,44. Conclusioni I glitazoni si sono aggiunti ad un ampia lista di agenti ipoglicemizzanti di uso consolidato nella terapia del diabete, quali biguanidi, sulfoniluree, meglitinidi e inibitori dell alfa glicosidasi, oltre all insulina che rimane un ottima alternativa al tratta- Tabella Informazioni dalle agenzie regolatorie. Agenzia Periodo Avvertenza EMEA Ottobre 2007 Introduzione di una nuova avvertenza: uso del rosiglitazone nei pazienti con malattia (Europa) cardiaca ischemica solo dopo valutazione del rischio individuale. Evitare combinazione rosiglitazone e insulina. Nessuna avvertenza per il pioglitazone. ARGPM Dicembre 2007 Introduzione di una nuova avvertenza: uso del rosiglitazone nei pazienti con malattia (Australia) cardiaca ischemica solo dopo valutazione del rischio individuale. FDA Novembre 2007 Note informative importanti: (Stati Uniti) in alcuni pazienti il rosiglitazone può causare ischemia del miocardio è sconsigliata la co-somministrazione di rosiglitazone ed insulina il rosiglitazone è sconsigliato nei pazienti cardiopatici in trattamento con nitrati. PHAC Novembre 2007 Nuove importanti restrizioni all uso di rosiglitazone: (Canada) il rosiglitazone non è più approvato in monoterapia per il diabete di tipo 2, eccetto nei casi in cui l uso della metformina è controindicato o non tollerato il rosiglitazone non è più approvato per uso combinato con una sulfonilurea, eccetto nei casi in cui l uso della metformina è controindicato o non tollerato il trattamento con tutti i prodotti a base di rosiglitazone è controindicata nei pazienti a qualsiasi stadio di insufficienza cardiaca l uso di rosiglitazone non è indicato con insulina. New Zealand Medicines Novembre 2007 Nota informativa: i glitazoni possono causare ritenzione idrica, in modo dose-dipendente and Medical Devices e più spesso quando utilizzati in associazione a insulina o sulfoniluree. Safety Authority Di conseguenza si può verificare un peggioramento o insorgenza di insufficienza cardiaca (Nuova Zelanda) ed edema maculare. Il pioglitazone e il rosiglitazone sono controindicati nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV in base alla classificazione NYHA e sono sconsigliati nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.

21 bollettino d informazione sui farmaci 259 mento con ipoglicemizzanti orali. Infatti, da un analisi delle principali linee guida italiane ed internazionali sulla prevenzione e sul trattamento del diabete mellito di tipo II, condotta dall Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con il Centro per la Valutazione dell Efficacia dell Assistenza Sanitaria (CeVEAS) 45, emerge una concordanza di opinioni sul trattamento farmacologico, individuando la metformina come farmaco di elezione per i pazienti in sovrappeso ed una sulfonilurea per i pazienti normopeso. Qualora questi approcci terapeutici in monosomministrazione o in associazione non garantiscano un efficace controllo glicemico si consiglia l assunzione di insulina. Al momento il profilo rischio-beneficio e la valutazione dell efficacia e della sicurezza di questi farmaci sono sottoposti ad un attenta rivalutazione da parte delle agenzie regolatorie (EMEA, FDA). Bibliografia 1. McCulloch DK. Thiazolidinediones in the treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Versione European Medicine Agency: humandocs/humans/epar/avandia/avandia.htm (ultimo accesso verificato 10 gennaio 2008). 3. European Medicine Agency: humandocs/humans/epar/actos/actos.htm (ultimo accesso verificato il 10 gennaio 2008). 4. Solomon DH, Winkelmayer WC. Cardiovascular risk and the thiazolidinediones déjà vu all over again? JAMA 2007; 298: Prescrire. Ni seules, ni associées: pas de glitazones pour le patients diabétique. Rev Prescire 2007; 27: Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: Bloomgarden ZT. The Avandia Debate. Diabetes Care 2007; 30: Center for Drug Evaulation and Research. Approval package: Avandia (rosiglitazone maleate) tablets. Company: SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Application no Approval date: 5/25/ Nissen SE, Wolski K, Topol EJ. Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2005; 294: Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Karalliedde J, Buckingham RE. Thiazolidinediones and their fluid-related adverse effects: facts, fiction and putative management strategies. Drug Saf 2007; 30: Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003; 108: Tang WH, Francis GS, Hoogwerf BJ, Young JB. Fluid retention after initiation of thiazolidinedione therapy in diabetic patients with established chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 41: Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: Inzucchi SE, Masoudi FA, Wang Y, et al. Insulin-sensitizing antihyperglycemic drugs and mortality after acute myocardial infarction insights from the National Heart Care Project. Diabetes Care 2005; 28: Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005; 111: Aguilar D, Bozkurt B, Pritchett A, Petersen NJ, Deswal A. The impact of thiazolidinedione use on outcomes in ambulatory patients with diabetes mellitus and heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: Berlie HD, Kalus JS, Jaber LA. Thiazolidinediones and the risk of edema: a meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76: Lipscombe LL, Gomes T, Levesque LE, Hux JE, Juurlink DN, Alter DA. 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Peroxisome proliferator-activated receptor g ligands inhibit estrogen biosynthesis in human breast adipose tissue: possible implications for breast cancer therapy. Cancer Res 2000; 60: Arlt W, Auchus RJ, Miller WL. Thiazolidinediones but not metformin directly inhibit the steroidogenic enzymes P450c17 and 3b-hydroxysteroid dehydrogenase. J Biol Chem 2001; 276: Murphy CE, Rodgers PT. Effects of Thiazolidinediones on Bone Loss and Fracture. Ann Pharmacother 2007; (Epub ahead of print). 27. Grey A, Bolland M, Gamble G, et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-g agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Schwartz AV, Sellmeyer DE, Ensrud KE, et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Strotmeyer ES, Cauley JA, Schwartz AV, et al. Nontraumatic fracture risk with diabetes mellitus and impaired fasting glucose in older white and black adults. Arch Intern Med 2005; 165: Yaturu S, Bryant B, Jain SK. Thiazolidinediones treatment decreases bone mineral density in type 2 diabetic men. Diabetes Care 2007; 30: Prescrire Editorial Staff. Rosiglitazone and pioglitazone. Prescrire Int 2002; 11: Nagasaka S, Ayso Y, Yoshizawa K, Ishibashi S. Comparison of pioglitazone and metformin efficacy using homeostasis model assessment. Diabet Med 2004; 21:

22 260 AGGIORNAMENTI 33. Actos (R). In French datasheet compendium: Dictionnaire Vidal, Vidal, Issy-les-Moulineaux 2005; The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products- Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR) Avandamet: Scientific Discussion. 2003: 18 pages. 35. US Food and Drug Administration. Actos (R) Summary of Product Characteristics. July 2004: 22 pages. 36. Lindberg M, Astrup A. The role of glitazones in management of type 2 diabetes. A DREAM or a nightmare? Obes Rev 2007; 8: Prescrire International 2007; 16: El-Hage J. Preclinical and clinical safety assessments for PPAR agonists. Center for Drug Evaluation and Research, FDA [WWW document] /Elhage.ppt (accessed 14 June 2007). 39. Agence française de sécurité des produits de santé Recommandation professionnelle: traitement médicamenteux du diabète de type 2 (actualisation). November accessed 30 december 2006: U.S. Food and Drug Administration Advisory committee briefing document. Preclinical pharmacology and toxicology summary Pargluva (muraglitazar) 4 august Website accessed 18 december 2006: U.S. Food and Drug Administration Actos (pioglitazone hydrochloride) tablets. Summary of product characteristics 30 August accessed 18 december 2006: McMorran M, Vu D. Rosiglitazone (Avandia): hepatic, cardiac and hematological reactions. Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter 2001; 11: Prescrire Redaction. Pioglitazone-Actos, rosiglitazone- Avandia. En monotherapie de deuxieme ligne: non justifiee par l evaluation clinique. Rev Prescrire 2005; 25: Prescrire Editorial Staff. Glitazones: macular oedema. Prescrire Int 2006; 15: Programma Nazionale Linee Guida: diabete/ (ultimo accesso ). ERRATA CORRIGE La Redazione ha ricevuto delle osservazioni in merito all articolo Efficacia dei vaccini anti-hpv pubblicato sul BIF n.5/2007, pag Sono state segnalate alcune imprecisioni sulle quali riteniamo opportuno fare chiarezza con il seguente Errata corrige. VERSIONE IMPRECISA VERSIONE CORRETTA Riassunto riga 14 ( ) quando nell analisi si includono anche ragazze che hanno già iniziato l attività sessuale (efficacia del 18%). Infine, quando l analisi viene effettuata sull intera coorte arruolata negli studi, che include anche le ragazze che hanno già acquisito l infezione, viene stimata un efficacia del 18%. Versione inglese del riassunto This decrease is more evident if patients who have a sexual activity are also included in the analysis (efficacy of 18%). Finally, efficacy is estimated at 18% when the analysis is carried out in the whole cohort of patients enrolled, including women who have already acquired HPV infection. Scenario 1 riga 4 si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive contragga un infezione da HPV nei tre anni successivi all inizio dell attività sessuale. si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive contragga un infezione da HPV nei due anni successivi all inizio dell attività sessuale. Scenario 2 riga 8 Distinguere le ragazze già immuni o con infezione da quelle suscettibili per offrire la vaccinazione selettivamente solo a queste ultime non è oggi realizzabile Distinguere le ragazze già immuni da quelle suscettibili per offrire la vaccinazione selettivamente solo a queste ultime non è oggi realizzabile Conclusioni riga 10 è necessario adeguare la formazione dei pediatri che vaccinano. è necessario adeguare la formazione dei pediatri e dei medici ed operatori dei servizi vaccinali. Tabella I, legenda GW= escrescenze Vain= neoplasia intraepiteliale genitale GW= condilomi genitali Vain= neoplasia intraepiteliale vaginale Tabella II, intestazione della 4 a colonna % (IC 95%) Efficacia del vaccino nella clearance virale % (IC 95%).

23 FARMACOVIGILANZA 261 Piroxicam: ulteriori restrizioni e avvertenze sulla sicurezza Il piroxicam è un farmaco anti-infiammatorio non-steroideo (FANS) con proprietà anti-infiammatorie, analgesiche e antipiretiche. È stato autorizzato nell Unione Europea sulla base di procedure di immissione in commercio di tipo nazionali. Nel 2005 il Comitato scientifico per i medicinali per uso umano (CHMP Committee for human medicinal Products) dell Agenzia europea dei medicinali (EMEA) ha riesaminato la sicurezza cardiovascolare, gastrointestinale e cutanea di tutti i FANS non selettivi. Da questa valutazione, che si è conclusa nell ottobre 2005, non sono emerse particolari e nuove problematiche di sicurezza per la classe dei FANS non selettivi, nel suo complesso, se non per tre molecole: ketorolac trometamina, ketoprofene e piroxicam. Sono state quindi adottate delle raccomandazioni che hanno portato a modificare le informazioni sul prodotto (i cosiddetti elementi chiave ) dei FANS non selettivi e si è deciso di procedere ad una ulteriore valutazione del rapporto beneficiorischio specifica per le tre molecole Il rapporto beneficio-rischio è positivo solo per il trattamento sintomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o spondilite anchilosante e non per il trattamento acuto del dolore sopra elencate. A giugno 2006, ovvero al termine della revisione dei dati epidemiologici e di segnalazione spontanea, è emerso un aumentato rischio di reazioni gastrointestinali e cutanee per piroxicam rispetto agli altri FANS non selettivi. Dei risultati di questa valutazione è stata informata anche la Commissione Europea, che ha ritenuto utile per la salute pubblica procedere a una nuova valutazione globale del rapporto beneficio-rischio di piroxicam. Il 2 agosto 2006 questa decisione è stata notificata all EMEA e il 21 settembre 2006 è stata avviata una procedura di referral, ai sensi dell articolo 31 della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche. Sostanzialmente, con l avvio di questa procedura, la Commissione europea ha chiesto al CHMP di esprimere un parere sulla necessità o meno di mantenere, modificare, sospendere o revocare le autorizzazioni all immissione in commercio di tutti i medicinali contenenti piroxicam. Il CHMP ha quindi riesaminato i dati presentati dai titolari delle autorizzazioni all immissione in commercio, provenienti da studi clinici, studi epidemiologici e segnalazioni spontanee di reazioni avverse al farmaco. Il 21 giugno 2007 il CHMP ha concluso la valutazione ed ha ritenuto che il rapporto beneficio-rischio è positivo solo per il trattamento sintomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o spondilite anchilosante e non per la condizione di trattamento acuto del dolore, che è stata revocata. Dagli studi epidemiologici è infatti emerso che le formulazioni sistemiche di piroxicam sono associate a un più elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS e a un più elevato rischio di gravi reazioni cutanee rispetto ai FANS non oxicami. Nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e del Foglio illustrativo di piroxicam sono state anche inserite delle restrizioni d uso ed avvertenze e sono state rafforzate le controindicazioni in relazione alla sicurezza gastrointestinale e cutanea. Le conclusioni del CHMP riguardano solo le formulazioni sistemiche di piroxicam e non quelle topiche per le quali è stato concordato che non sono necessarie restrizioni. L uso dei FANS topici è infatti accompagnato da un esposizione sistemica marcatamente ridotta rispetto ai dosaggi sistemici e, pertanto, si prevede un minor tasso di eventi avversi sistemici in seguito all uso di formulazioni topiche. Le principali raccomandazioni adottate dal CHMP per il piroxicam sono state le seguenti:

24 262 FARMACOVIGILANZA Non è un FANS di prima scelta. I benefici sono superiori ai rischi solo nel trattamento sintomatico di 3 condizioni patologiche: osteoartrite, artrite reumatoide e spondilite anchilosante. Non deve essere usato nel trattamento di condizioni acute, per le quali sono disponibili altre terapie altrettanto efficaci e più sicure. La prescrizione deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con malattie reumatiche infiammatorie o degenerative. La dose massima giornaliera raccomandata è di 20 mg. La prima prescrizione deve coprire solo 2 settimane di terapia, dopo tale periodo il trattamento deve essere riesaminato. In ogni caso, tutti i pazienti in trattamento devono essere frequentemente riesaminati. La prescrizione non deve essere effettuata in pazienti che hanno una maggiore probabilità di sviluppare effetti indesiderati, come quelli con una storia di disturbi gastrointestinali associati a sanguinamento, o quelli che hanno avuto reazioni cutanee causate da altri medicinali. Deve essere sempre tenuta in considerazione l opportunità di associare un agente gastroprotettore, come misoprostolo o un inibitore di pompa protonica. Non deve essere prescritto in associazione ad altro FANS o a un anticoagulante. In Italia, le modifiche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e del Foglio illustrativo dei medicinali contenenti piroxicam sono in corso di implementazione e riguardano le sezioni Indicazioni terapeutiche, Posologia e modo di somministrazione, Controindicazioni e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. A livello europeo è stata anche predisposta una Nota Informativa Importante (NII) al fine di comunicare a tutti gli operatori sanitari il potenziale rischio di complicazioni gastrointestinali e cutanee conseguenti all uso di piroxicam. La NII oltre ad essere stata pubblicata sul sito internet dell AIFA ( è stata distribuita a più di tra medici di medicina generale, cardiologi, geriatri, internisti, ginecologi, otorinolaringoiatri, fisiatri, reumatologi, ortopedici, urologi e odontoiatri. a proposito di Atomoxetina e Registro nazionale dell ADHD La prescrizione e la somministrazione in età pediatrica della specialità medicinale contenente atomoxetina (Strattera ), così come per il metilfenidato (Ritalin ), sono sottoposte a rigide misure che fanno capo al Registro nazionale dell ADHD. Tale Registro, infatti, vincola la somministrazione di metilfenidato e atomoxetina ad uno specifico piano terapeutico semestrale a cui il paziente viene sottoposto una volta iscritto e preso in carico, a garanzia di un percorso diagnostico e terapeutico certo e responsabile quanto all appropriatezza della cura e alla sicurezza dell impiego dei medicinali nel trattamento farmacologico. Il paziente viene seguito presso Centri clinici accreditati individuati dalle singole Regioni, che interagiscono a loro volta con i neuro-psichiatri infantili ed i pediatri di base. È presso i Centri che avviene l elaborazione del piano terapeutico semestrale e solo questi ultimi sono preposti all eventuale dispensazione dei medicinali nel caso di terapia farmacologica. Gli stessi garantiscono inoltre la verifica dell efficacia e dell opportunità della cura, attraverso controlli periodici a una, quattro settimane e successivamente ogni mese fino allo scadere del semestre. Il Registro è gestito dall Istituto Superiore di Sanità, in collaborazione con l, ed è attivo da circa sei mesi. Maggiori informazioni su di esso e sul modello italiano per la cura della sindrome da ADHD sono disponibili sul sito dedicato

25 DEAR DOCTOR LETTER 263 Si pubblicano di seguito, in forma sintetica, Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con l AIFA che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d Informazione sui Farmaci si intende sottolinearne l importanza e facilitarne l archiviazione. Le versioni integrali sono disponibili sul portale dell AIFA ( nella sezione dedicata alla Farmacovigilanza. Si ricorda inoltre che per ulteriori informazioni ci si può rivolgere via fax all Ufficio Farmacovigilanza: 06/ o al numero verde del Servizio d Informazione sul Farmaco Farmaci-line: Specialità: RINOVIT PAIDO (GOCCE NASALI E POMATA) Principio attivo: efedrina, eucaliptolo, essenza di Niaouli Azienda: Laboratorio Farmaceutico SIT Indicazioni: Decongestionante nasale nelle riniti (raffreddori), sinusiti, adenoiditi, rinofaringiti. Informazioni di sicurezza: introduzione di una nuova controindicazione al di sotto dei 12 anni di età e modifica del regime di fornitura con passaggio da farmaco da banco a obbligo di ricetta ripetibile. La controindicazione è stata introdotta a seguito di una rivalutazione del rapporto beneficio-rischio condotta dall AIFA e risultata sfavorevole nei bambini al di sotto dei 12 anni, per Rinovit Paido gocce nasali e pomata così come per tutti gli altri decongestionanti nasali simpaticomimetici per uso topico. settembre 2007 Specialità: ELENCO COMPLETO DELLE FOR- MULAZIONI SISTEMICHE CONTE- NENTI PIROXICAM DISPONIBILE SUL PORTALE DELL AIFA Principio attivo: piroxicam Azienda: Varie Indicazioni: trattamento sintomatico di osteoartrosi, artrite reumatoide o spondilite anchilosante. Non di prima scelta. Informazioni di sicurezza: evidenze epidemiologiche di alcuni studi osservazionali hanno suggerito che piroxicam può essere associato ad un rischio elevato di grave tossicità gastrointestinale e a complicanze a livello cutaneo. Sono state introdotte nuove raccomandazioni terapeutiche, nuove controindicazioni, avvertenze speciali e restrizioni sull uso di piroxicam. novembre 2007 Specialità: PROTELOS/OSSEOR Principio attivo: ranelato di stronzio Azienda: Les Laboratoires Servier Indicazioni: osteoporosi postmenopausale, per ridurre il rischio di fratture vertebrali e dell anca. Informazioni di sicurezza: in tre anni di commercializzazione sono stati segnalati 16 casi, inclusi due con esito fatale, di sindrome da ipersensibilità conosciuta come sindrome di DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Questo deve essere inquadrato alla luce di una esposizione totale di circa pazienti/anno. Il tempo di insorgenza è stato generalmente di circa 3-6 settimane dall inizio della terapia. In caso di comparsa di reazioni cutanee il trattamento deve essere immediatamente interrotto. novembre 2007

26 264 DEAR DOCTOR LETTER Specialità: MMRVAXPRO Principio attivo: virus vivo attenuato del morbillo, della parotite e della rosolia Azienda: Sanofi Pasteur MSD Indicazioni: vaccinazione simultanea contro morbillo, parotite e rosolia in soggetti di età pari o superiore a 12 mesi. Informazioni di sicurezza: divieto di utilizzo di 3 lotti (NG04170, NG15530, NG16090) a seguito di 6 casi di sospetta anafilassi, verificatisi in Canada, in pazienti che avevano ricevuto un lotto diverso (1529U) di questo vaccino, ma che contiene alcuni componenti comuni ai tre lotti sopracitati in commercio in Italia. La sospensione è da considerarsi temporanea in attesa che vengano completate la valutazione dei 6 casi e le analisi sul lotto coinvolto. dicembre 2007 Specialità: AVALOX /OCTEGRA / ACTIRA /PROFLOX Principio attivo: moxifloxacina Azienda: Bayer S.p.A., Innova Pharma, Sigma-Tau, Bayer A.G. Indicazioni: riacutizzazione di bronchite cronica; polmonite acquisita in comunità, con l esclusione delle forme gravi; sinusite acuta batterica, qualora siano sostenute da batteri sensibili alla moxifloxacina. Informazioni di sicurezza: una recente valutazione europea delle reazioni avverse correlate alla moxifloxacina ha portato alle raccomandazioni seguenti: il trattamento con moxifloxacina è associato al rischio di sviluppare manifestazioni pericolose per la vita del paziente come epatite fulminante, che potenzialmente può portare ad insufficienza epatica, e reazioni cutanee bollose come la Sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. I pazienti devono interrompere il trattamento e contattare il medico qualora si manifestino segni e sintomi iniziali di queste reazioni. febbraio 2008 Specialità: SEBIVO Principio attivo: telbivudina Azienda: Novartis Europharm Limited Indicazioni: trattamento dell epatite cronica B in pazienti adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli persistentemente elevati dell alanina aminotransferasi sierica ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi. Informazioni di sicurezza: i dati di uno studio registrativo di fase III hanno evidenziato un aumento del rischio di neuropatia periferica in pazienti con epatite cronica B trattati con telbivudina. Un secondo studio ha messo in evidenza che rischio di neuropatia periferica è aumentato quando telbivudina e interferone alfa-2a pegilato sono somministrati in associazione. Sulla base della revisione di questi dati è stato deciso di interrompere il braccio di trattamento in associazione mentre sta continuando il trattamento dei pazienti nei bracci in monoterapia. febbraio 2008 L AIFA coglie l occasione per ricordare a tutti i medici l importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle loro reali condizioni di impiego. Le segnalazioni di sospetta reazione avversa da farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza.

27 DALLA LETTERATURA 265 News e farmaci, le top stories 2007 All inizio di ogni anno gli editori di Journal Watch ( presentano nella loro rivista una selezione di Top Medical Stories sugli argomenti più rilevanti apparsi in campo medico-scientifico nei dodici mesi appena trascorsi. Di seguito riportiamo alcune delle notizie più importanti rilevate nel settore farmaceutico durante il Un pessimo anno per le eritropoetine Le epoetine sono farmaci preziosi ma devono essere usati con cautela. Le eritropoetine, come epoetina e darboepoetina, vengono impiegate per il trattamento dell anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica (IRC) e chemioterapia oncologica. Tuttavia, recenti studi hanno evidenziato problemi relativi alla sicurezza di questi farmaci, in particolare quando vengono usati per indurre i livelli di emoglobina (Hb) > 12g/dL. In uno studio internazionale, 603 pazienti IRC non dializzati con livelli Hb di 11-12,5 g/dl sono stati randomizzati a ricevere epoetina β per correggere in maniera completa l anemia (livelli target di Hb, g/dl) o a ricevere epoetina β quando i livelli Hb scendevano sotto 10,5 mg/dl (livelli target di Hb, 10,5-11,5 g/dl). L eventualità che si verificassero eventi cardiovascolari era la stessa in entrambi i gruppi. È risultato significativamente più probabile che andassero incontro ad emicrania e ipertensione e richiedessero emodialisi i pazienti del gruppo sottoposto a correzione completa dell anemia 1-3. In uno studio americano, 1432 pazienti IRC non dializzati con livelli di Hb < 11 g/dl sono stati randomizzati a ricevere epoetina α per raggiungere livelli target di Hb di 13,5 g/dl o 11,3 mg/dl. Il trial è stato interrotto prematuramente, dal momento che i pazienti con target alto di Hb sono andati incontro ad eventi estremi significativamente maggiori (decesso, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e stroke) rispetto al gruppo con target basso 1-3. Una metanalisi di nove trial randomizzati (compresi i due sopra descritti) ha confermato esiti inferiori nei pazienti IRC che sono stati trattati per raggiungere target alti di Hb, rispetto a pazienti simili i cui target erano più bassi 4. Anche i risultati di studi recenti hanno sollevato preoccupazioni circa la sicurezza delle eritroepoetine nei pazienti oncologici. Ad esempio, in uno di questi trial, i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato e livelli di Hb 12 g/dl sono stati randomizzati a ricevere epoetina α (livelli target di Hb, g/dl) o placebo. Il trial è stato interrotto prematuramente poiché un analisi ad interim dei dati ha rilevato una sopravvivenza mediana significativamente più breve nel gruppo trattato con epoetina rispetto al gruppo placebo 5. Queste scoperte hanno spinto la Food and Drug Administration (FDA) ad emettere, nel 2007, nuovi comunicati sull impiego delle eritropoetine. La FDA avvisa che questi farmaci possono stimolare la crescita del tumore e abbassare le possibilità di sopravvivenza dei pazienti oncologici, possono anche aumentare il rischio di decesso e di eventi avversi cardiovascolari quando vengono somministrati per raggiungere livelli di Hb >12 g /dl. La FDA raccomanda di usare la dose efficace più bassa di eritropoetine al fine di evitare trasfusioni di sangue; raccomanda, inoltre, di interrompere il trattamento con questi farmaci in caso di livelli di Hb >12 g/dl. L ultimo alert della FDA è disponibile sul sito dell agenzia 6. Bibliografia 1. Singh AK, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006; 355: Drüeke TB, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 2006; 355: Remuzzi G, Ingelfinger JR. Correction of anemia. Payoffs and problems. N Engl J Med 2006; 355: Phrommintikul A, et al. Mortality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007; 369: Wright JR, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. J Clin Oncol 2007; 25: /HCP/RHE2007HCP.pdf (ultimo accesso 12 febbraio 2008). Gli integratori alimentari non prevengono il declino cognitivo, le patologie cardiovascolari o le infezioni Numerosi studi e metanalisi hanno portato alla stessa conclusione: nessun beneficio. Nel 2006, solo negli USA le vendite di integratori alimentari hanno superato i 4,5 miliardi di dollari. Nel

28 266 DALLA LETTERATURA 2007, sono stati condotti diversi studi per valutare se questi integratori in particolare le vitamine che vengono vendute come antiossidanti possano recare giovamento. I ricercatori di uno studio randomizzato 1 hanno valutato se il trattamento a lungo termine con un integratore di vitamina E potesse rallentare il declino cognitivo nelle donne anziane (età 65 anni all ingresso nello studio). Dopo 10 anni, la funzione cognitiva globale non differiva nei due gruppi placebo e vitamina E. Nelle analisi secondarie, sono state osservate riduzioni del declino cognitivo statisticamente significative in diversi sottogruppi che assumevano vitamina E (per es. donne con basse somministrazioni di vitamina E, donne che facevano attività fisica meno di una volta alla settimana, e donne senza diabete), ma queste riduzioni erano basse e di dubbia rilevanza clinica. Un altro studio randomizzato 2 ha coinvolto donne con storia di malattia cardiovascolare o tre o più fattori di rischio per patologia cardiovascolare (CVD). Dopo una media di 9 anni, non è stata rilevata alcuna riduzione nell end point cardiovascolare combinato con integrazioni di vitamina C, vitamina E, o β-carotene, assunti sia da soli sia in combinazione. Nel sottogruppo di donne con storia di CVD, la vitamina E è stata associata a una riduzione marginalmente significativa dell end point. In uno studio canadese 3, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere un integratore minerale e multivitaminico o placebo. Nel corso dei 18 mesi di follow up, i due gruppi placebo e multivitaminico hanno riportato dati simili relativamente a infezioni per paziente, visite al pronto soccorso, ospedalizzazioni. Infine, in una metanalisi 4 di 68 trial clinici randomizzati e più di pazienti, i ricercatori hanno valutato l effetto di β-carotene, vitamina A, vitamina C, vitamina E, o integratore di selenio, in combinazione o singolarmente, rispetto a placebo. In generale, non è stato rilevato alcun beneficio in quanto a mortalità. Nell esaminare 47 trial di elevata qualità metodologica, è stato riscontrato un aumento significativo del rischio di mortalità con β-carotene, vitamina A, vitamina E (rischi relativi rispettivamente di 1,05; 1,16; 1,04). Nel complesso, questi studi non sono riusciti a mostrare alcuna evidenza a sostegno di benefici associati agli integratori vitaminici, e non si possono escludere potenziali danni. I pazienti dovrebbero essere avvisati che vi sono poche evidenze a sostegno dell impiego degli integratori, se non per indicazioni specifiche (per es. l acido folico in gravidanza). Bibliografia 1. Kang JH, et al. A randomized trial of vitamin E supplementation and cognitive function in women. Arch Intern Med 2006; 166: Cook NR, et al. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in women: results from the Women s Antioxidant Cardiovascular Study. Arch Intern Med 2007; 167: Liu BA, et al. Effect of multivitamin and mineral supplementation on episodes of infection in nursing home residents: a randomized, placebo-controlled study. J Am Geriatr Soc 2007; 55: Bjelakovic G, et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and metaanalysis. JAMA 2007; 297: Ricerca pediatrica: gli steroidi non funzionano nel trattamento della bronchiolite Una dose di desametasone per via orale non si è rivelata diversa dal placebo. Negli USA la bronchiolite è una della cause principali di ospedalizzazione per i neonati. L impiego di steroidi nei bambini affetti da bronchiolite rimane controverso per la mancanza di studi di alta qualità e sufficiente potenza. In un trial clinico in doppio cieco multicentrico, i ricercatori hanno randomizzato 600 neonati (con range di età 2-12 mesi), che si erano presentati al pronto soccorso senza storia di dispnea e un quadro clinico di bronchiolite di grado moderato/grave, a ricevere una singola dose di desametasone (1mg/kg) o placebo. L outcome primario è stato l ospedalizzazione 4 ore dopo la somministrazione del farmaco 1. Il numero di bambini ammessi in ospedale è stato pressoché analogo nel gruppo trattato con steroidi e in quello trattato con placebo (rispettivamente di 39,7% e 41,0%). Non è emersa alcuna differenza dalle analisi per sottogruppi dei bambini che erano risultati positivi al virus sinciziale respiratorio, di quelli più piccoli di 6 mesi, o di quei bambini con storia di eczema o storia familiare di asma. Nei due gruppi sono risultati simili sia la durata di degenza per i bambini ospedalizzati, sia il ricovero nei 7 giorni successivi all intervento. È probabile che questo trial rappresenti lo studio definitivo sull impiego, in ambito ambulatoriale, degli steroidi per il trattamento della bronchiolite nei bambini piccoli. Gli steroidi non apportano alcun beneficio ai bambini piccoli che non presentano storia di dispnea. Questi risultati concordano con una recente linea guida dell American Academy of Pediatrics, la quale indica che i corticosteroidi non dovrebbero essere impiegati abitualmente per il trattamento della bronchiolite 2. Bibliografia 1. Corneli HM, et al. A multicenter, randomized, controlled trial of dexamethasone for bronchiolitis. N Engl J Med 2007; 357: Subcommittee on Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Diagnosis and Management of Bronchiolitis. Pediatrics 2006; 118:

29 bollettino d informazione sui farmaci 267 Effetti della terapia inalatoria sulla mortalità da BPCO Le terapie attive non hanno abbassato in maniera significativa la mortalità a 3 anni, ma alcuni outcome sono risultati migliori con la terapia combinata o con la monoterapia di β- agonisti a lunga durata d azione piuttosto che con la monoterapia steroidea. I corticosteroidi per via inalatoria e i β-agonisti a lunga durata d azione diminuiscono la mortalità nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)? Per rispondere alla questione, ricercatori sponsorizzati dall industria hanno condotto lo studio TORCH, che ha incluso 6000 pazienti con BPCO (FEV 1 <60% del valore predefinito; e reversibilità con albuterolo <10% del valore FEV 1 predefinito). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere per due volte al giorno la terapia con salmeterolo più fluticasone, salmeterolo da solo, fluticasone da solo, o placebo 1,2. L end point primario, mortalità per tutte le cause nei tre anni, è stato inferiore con la terapia combinata piuttosto che con placebo (12,6% vs 15,2%), ma la differenza ha presentato una significatività statistica borderline (P=0,052). La mortalità con salmeterolo da solo (13,5%) ha presentato un valore di mezzo tra i valori osservati con la terapia combinata e placebo, ma la mortalità con fluticasone da solo (16%) è stata leggermente più alta rispetto alla mortalità con placebo. Analogamente, la terapia combinata e il salmeterolo da solo ma non il fluticasone da solo hanno diminuito le incidenze di ospedalizzazione dovute a esacerbazione di BPCO. Tutte e tre le terapie attive funzionano meglio del placebo per la prevenzione di esacerbazioni di BPCO e, tra le tre, la migliore terapia risulta quella combinata. Un esito inaspettato è stato l incidenza maggiore di polmonite nei gruppi trattati con steroidi rispetto ai gruppi in trattamento con solo salmeterolo e placebo. Purtroppo, questi risultati non hanno favorito una conclusione semplice. La combinazione steroide più β-agonista è stata più vicina ad una diminuzione significativa della mortalità e delle incidenze di esacerbazione e ospedalizzazione. Per quanto riguarda le monoterapie, il bilancio complessivo di benefici e rischi è stato più favorevole con il salmeterolo piuttosto che con fluticasone. Si tratta di un risultato degno di nota per i pazienti affetti da BPCO, poiché è l opposto del dogma solitamente accettato per l asma, in cui non si raccomanda la monoterapia con β-agonisti a lunga durata d azione. Infine, lo studio TORCH non ha incluso un farmaco anti-colinergico a lunga durata d azione (per es. tiotropium), che può diminuire le incidenze di esacerbazione ma non è mai stato valutato in uno studio a lungo termine sulla mortalità. Secondo una nuova linea guida per la BPCO pubblicata di recente dall American College of Physicians, i medici dovrebbero prescrivere una monoterapia di mantenimento un β-agonista a lunga durata d azione, un anti-colinergico a lunga durata d azione o un corticosteroide per via inalatoria per i pazienti con BPCO e FEV 1 < 60% del valore predefinito 3. Tuttavia, i risultati del TORCH suggeriscono di non prendere in considerazione la monoterapia steroidea. Gli autori della linea guida dicono anche che i medici potrebbero optare per la terapia combinata di steroide e β-agonista, e citano lo studio TORCH a sostegno di questa raccomandazione. Tuttavia, i medici dovrebbero tener conto degli effetti collaterali a lungo termine quando scelgono la terapia prolungata con steroidi per via inalatoria nei pazienti con BPCO. Bibliografia 1. Calverley PMA, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: Rabe KF. Treating COPD. The TORCH trial, P values, and the dodo. N Engl J Med 2007; 356: Qaseem A, et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007; 147: a proposito di Modalità conservazione Decaven In seguito a diverse segnalazioni pervenute all, relative a presenza di particelle scure sospese in soluzione limpida, dopo gli accertamenti condotti in merito, dai quali si evince che trattasi di particelle di rame e selenio, composti costituenti il medicinale in questione, l AIFA vuole richiamare l attenzione di tutti gli operatori sanitari, circa il rispetto delle corrette modalità condizioni di conservazione del medicinale DECAVEN 25 flaconi 40 ml, nonché relativamente all importanza del rispetto delle istruzioni presenti nel foglio illustrativo con particolare riguardo alla temperatura di conservazione del medicinale; infatti DECAVEN non va conservato al di sopra dei 25 C ed il contenitore primario va mantenuto nel cartone originale.

30 268 bene, bravo, bif! Come migliorare la qualità dei resoconti di studi osservazionali Chi fa ricerca clinica deve disporre di linee guida per riferire i risultati degli studi: si tratta di indicazioni utili sia per chi deve preparare gli articoli sia per chi deve valutarne il contenuto. Il lavoro della STROBE Initiative* si inserisce nella cornice delineata dalle diverse équipe che negli ultimi anni hanno lavorato a documenti simili: dall'agree al CONSORT al GRADE. Definire standard formali e sostanziali è una garanzia in più per la qualità della letteratura scientifica ma, prima ancora, della ricerca. Intervista con Erik von Elm 1, per la STROBE Initiative Qual è l obiettivo che si prefigge il network di esperti in metodologia clinica, di ricercatori e direttori di riviste scientifiche che hanno sviluppato le raccomandazioni sintetizzate nel documento STROBE? L obiettivo è semplicemente quello di fornire una guida su come riportare correttamente la ricerca osservazionale: queste raccomandazioni non sono prescrizioni su come disegnare o condurre gli studi. Inoltre, mentre la chiarezza nel riferire i risultati è un prerequisito per la loro valutazione, la checklist non è uno strumento per valutare la qualità della ricerca osservazionale. Lo statement STROBE è stato sviluppato per aiutare gli autori nella fase in cui redigono studi osservazionali analitici, per supportare lo staff editoriale e i revisori mentre considerano la pubblicabilità di questi lavori scientifici e per dare una mano ai lettori che vogliono leggere con spirito critico gli articoli pubblicati. Abbiamo sviluppato la checklist attraverso un procedimento aperto, facendo buon uso dell esperienza fatta nelle iniziative precedenti, in particolare quella del CONSORT. Perché gli studi osservazionali sono così importanti nella ricerca clinica? Sono molte e diverse le problematiche esaminate con studi osservazionali. Molta della ricerca delle cause di malattia fa affidamento sugli studi di coorte, caso-controllo o trasversali. Gli studi osservazionali giocano un ruolo anche nella ricerca su benefici e danni degli interventi sanitari. Le sperimentazioni controllate randomizzate non possono rispondere a interrogativi importanti su determinati interventi. Per esempio, gli studi osservazionali sono più adatti a far emergere effetti indesiderati rari o tardivi di alcune terapie ed è più probabile che forniscano indicazioni sui risultati raggiunti nella pratica clinica quotidiana. Gli studi osservazionali sono utili a una serie di scopi, in un continuum dalla scoperta di nuovi dati alla conferma o al rigetto di precedenti presunte conquiste. Alcuni studi sono essenzialmente esplorativi e sollevano ipotesi interessanti. Altri perseguono ipotesi definite con chiarezza su dati disponibili. Nel vostro articolo sostenete che nella ricerca osservazionale pubblicata molte informazioni mancano o sono poco chiare. Può farci qualche esempio? Un analisi degli studi epidemiologici pubblicata sulle riviste di medicina generale e specialistica ha messo in luce come il razionale che sottostava alla scelta di variabili potenzialmente confondenti spesso non era riportato. Solo pochi report di studi caso-controllo in psichiatria spiegavano i metodi usati per identificare i casi e i controlli. In una panoramica degli studi longitudinali sullo stroke, 17 su 49 articoli (il 35%) non specificavano i criteri di eleggibilità. Altri hanno sostenuto che senza una sufficiente chiarezza nel riportare i risultati, i benefici della ricerca emergono più lentamente e per questo sono necessarie indicazioni più precise riguardo alle modalità per riportare alla comunità scientifica i risultati degli studi osservazionali. Da parte vostra, siete convinti che lo statement STROBE non debba essere interpretato come un tentativo di obbligare ad un formato di esposizione rigido chi riporta la ricerca osservazionale Sì, secondo noi i testi non devono essere STROBEd, nel senso che non vogliamo imporre delle regole alla preparazione di articoli o documenti, che si tratti di stile o di terminologia. Vogliamo incoraggiare gli autori a usare elementi narrativi, compresa la descrizione di casi esemplari, per integrare le informazioni essenziali riguardanti il loro studio così da rendere l articolo una lettura interessante. 1 Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Bern, Switzerland. *Von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Goetzsche PC, Vandenbroucke JP, for the STROBE Initiative. Strenghthening the reporting of observational studies in epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. PLOS Med 2007; 4: e /journal.pmed

31 roastbif 269 Vino e alcolici. Conoscerne i rischi per apprezzarne i benefici Da qualche anno, diversi studi epidemiologici dimostrano un effetto benefico per la salute con un consumo di alcol moderato. Tuttavia, sappiamo bene che le bevande alcoliche, pur procurando in generale una sensazione di benessere, sono anche espressione di disgrazie e drammi accompagnati da danni fisici e problemi comportamentali responsabili di incidenti e violenze. Un consumo moderato di alcol è associato ad un minore rischio cardiovascolare, soprattutto coronarico La dipendenza dall alcol rappresenta un serio problema sociale, di stile di vita, e di coscienza, che richiede interventi importanti. Nella sua forma cronica, l abitudine ad assumere alcol in quantità eccessive può trasformarsi in una vera e propria forma di tossicomania e può essere causa di morte precoce. Si sviluppa progressivamente, in un periodo di tempo più o meno lungo, e comporta una serie di conseguenze a livello fisico, psichico e sociale. Possiamo parlare di danni fisici di tipo epatico, neurologico, cardiaco o sessuale; danni psichici quali ansia, depressione, psicosi, disturbi della personalità; danni sociali come incidenti stradali, violenza sui minori, infortuni sul lavoro. Il consumo di alcol, inoltre, è notevolmente aumentato tra le giovani generazioni. Nell immaginario collettivo dei giovani, l alcol viene associato a momenti di gioia e benessere anziché essere percepito come un fattore di rischio. Il fenomeno risulta sempre più sganciato dal modello culturale mediterraneo caratterizzato da consumi moderati e strettamente legati ai pasti, appare piuttosto orientato verso un modello di consumo binge drinking (bere per ubriacarsi), dovuto anche alla necessità di affrontare difficoltà personali (timidezza, paura, imbarazzo). Il bere determinato da tale necessità rappresenta una modalità di utilizzo che espone alla possibilità di sviluppare abuso o dipendenza. L aumento del numero di coloro che ne abusano è testimoniato dall elevata frequenza di problemi alcol-correlati. Secondo i dati raccolti dall Organizzazione Mondiale della Sanità, l alcol è la prima causa di morte tra i giovani europei: un decesso su quattro, tra i ragazzi di età compresa tra i 15 e i 29 anni, è dovuto al consumo di alcol, per un totale di 55 mila morti l anno a causa di incidenti stradali, avvelenamento, suicidio indotto dal bisogno di liberarsi dall alcolismo, omicidi legati allo stesso fenomeno 1. Secondo un analisi dei dati di diversi studi epidemiologici recentemente condotta dalla rivista francese Prescrire 2, un consumo moderato di alcol, nell ordine di un bicchiere al giorno, è però associato ad un minore rischio cardiovascolare, soprattutto coronarico. Non si esclude, tuttavia, che determinati fattori che influenzano talvolta la morbilità e il consumo di alcol contribuiscano all effetto osservato. Inoltre, il livello di evidenza di questo effetto è inferiore nelle donne rispetto agli uomini, e gli esiti riscontrati non possono essere associati agli adulti giovani. Infatti, nella maggior parte degli studi a favore di un effetto protettore dell alcol in dosi moderate, i soggetti studiati avevano un età superiore ai 50 anni. Vediamo ora nel dettaglio gli studi presi in esame dalla rivista francese. A piccole dosi, un rischio coronarico inferiore In diversi paesi sono stati condotti studi prospettici per valutare il rischio cardiovascolare associato all uso di alcol. In Francia, sono state analizzate le conseguenze del consumo di vino e birra sulla salute di uomini tra i 40 e i 60 anni dal 1978 al 1983, con un follow up di anni 3.

32 270 roastbif Un consumo medio di vino, da 2 a 5 bicchieri standard*, al giorno è stato associato ad un rischio minore di mortalità globale (33% inferiore; p<0,001), tenendo conto dell età, del livello scolastico, dell eventuale tabagismo, del peso (indice di massa corporea) e dell attività fisica. Il rischio di mortalità risulta essere superiore a partire da un consumo di alcol pari a 10 bicchieri al giorno. I dati osservati nei consumatori di vino non possono essere associati ai consumatori di birra, il cui numero di partecipanti allo studio era di due volte inferiore. Nel Regno Unito, è stato condotto uno studio prospettico della durata di 13 anni sulla relazione tra mortalità e consumo di alcol in circa medici di sesso maschile, con un età media iniziale di 62 anni 4. In questa popolazione, studiata dal 1978 al 1991, il consumo settimanale di alcol da 8 a 21 bicchieri è stato associato ad un minore rischio di decesso per coronaropatia e per tutte le cause confondenti. Il rischio risulta minore rispetto a coloro che non consumavano alcol e coloro che invece ne consumavano più di 21 bicchieri alla settimana (curva a U). Uno studio danese prospettico ha rilevato risultati simili 5. Lo studio ha preso in esame uomini e donne (età media iniziale di circa 55 anni) che sono stati seguiti per 19 anni. Il consumo di alcol da 1 a 21 bicchieri (12 g per bicchiere) a settimana è stato associato ad una diminuzione relativa del 18% di mortalità, rispetto all assenza di consumo (mortalità globale nello studio: 35,5%). La mortalità per coronaropatia è stata inferiore tra coloro che consumavano alcolici. Negli Stati Uniti è stata rilevata una curva a U della mortalità su delle coorti molto grandi. Uno studio prospettico della durata di 9 anni è stato condotto negli USA in persone (uomini e donne) con un età media di circa 56 anni 6. In questo studio la curva del rischio di decesso per tutte le cause è stata a forma di U con il rischio minore per un consumo medio di alcol da 1 a 2 bicchieri (12 g per bicchiere) al giorno. Tra i consumatori di bevande alcoliche, il rischio di decesso per malattia cardiovascolare è stato inferiore del 20-40% rispetto al rischio connesso alla totale assenza di consumo di alcolici; la mortalità cardiovascolare è stata del 3,4% tra coloro che non consumavano alcol. Secondo questa ultima analisi, il rapporto tra rischi e benefici del consumo di alcol in termini di mortalità dipende dalla quantità di alcol consumato, ma anche dall età e dai fattori di rischio cardiovascolare, quali il consumo di tabacco. Un altro studio prospettico americano ( tra uomini e donne) della durata di 8 anni aveva riportato risultati simili nel Uno studio americano di medici di sesso maschile (età media 55 anni) seguiti per più di 5 anni ha sempre osservato una curva a U per il rischio di decesso dovuto al consumo di alcol. Il rischio di decesso minore si è avuto con 1-7 bicchieri a settimana, lo stesso vale per una riduzione del 26% della mortalità globale rispetto ai medici che non consumavano alcol (tra i quali la mortalità è stata del 4,8%). La diminuzione del rischio di decesso per cause cardiovascolari è stata osservata a partire da un consumo superiore a 1 bicchiere standard per settimana 8. Lo studio di un altra coorte americana pubblicato nel 2000 ha mostrato dei risultati simili, sia negli uomini sia nelle donne 9. Secondo una metanalisi pubblicata nel 2000 che ha esaminato 28 studi di elevata qualità metodologica, il rischio di decesso per malattia cardiovascolare è minimo con un consumo di 16 g di alcol al giorno 10. Questo rischio resta inferiore in modo statisticamente significativo rispetto a coloro che non consumano alcol. Anche nelle donne il consumo di alcol è stato associato a una diminuzione del rischio di coronaropatia, ma con dei limiti più bassi rispetto ai dati negli uomini: rischio minimo con 10 g di alcol al giorno (rispetto ai 25 g/die degli uomini), e rischio statisticamente inferiore rispetto a coloro che non consumano alcol. Gli autori della metanalisi hanno inoltre sottolineato che l effetto protettivo connesso all alcol * La definizione di bicchiere standard può cambiare da uno studio all altro. Generalmente, per bicchiere standard si intende: 10 cl di vino con gradazione 12, 25 cl di birra con 5, 7 cl di aperitivo con 18, 3 cl di whisky con 40.

33 bollettino d informazione sui farmaci 271 sembra diminuire allorché ci si allontana dall area del Mediterraneo. Questa osservazione potrebbe trovare spiegazione nelle abitudini del consumo di alcol dei diversi paesi europei: quotidiano nei paesi mediterranei, intermittente (e soprattutto durante il weekend) nei paesi anglosassoni. La correlazione con le patologie cardiovascolari Meno mortalità post-infarto Secondo uno studio prospettico condotto su 1913 uomini e donne, un consumo moderato di alcol (meno di 10 bicchieri standard a settimana) durante l anno che ha preceduto un infarto del miocardio è stato associato ad una diminuzione della mortalità nei 4 anni successivi all infarto, tenendo conto anche di altri fattori di rischio 11. Questa associazione è stata rilevata in entrambi i sessi e per tutti i tipi di alcol. In 5358 uomini con storia di infarto del miocardio, uno studio prospettico della durata di 5 anni ha messo in evidenza un tasso di mortalità inferiore (e statisticamente significativo) tra coloro che consumavano scarse quantità di bevande al- Box GLI EFFETTI NEGATIVI DELL ALCOL Il consumo regolare e eccessivo di alcol comporta un rischio di dipendenza, che è spesso accompagnato da degrado psicosociale e problemi comportamentali. Certi organi vengono danneggiati in caso di un elevato consumo di alcolici. Gli organi principalmente colpiti sono il fegato, il sistema nervoso, le vie aerodigestive superiori e il pancreas. Fegato. L evoluzione della tossicità dell alcol sul fegato passa per tre stadi: steatosi, epatite alcolica, cirrosi. La cirrosi viene solitamente diagnosticata tra i 50 e i 60 anni. La durata media di intossicazione prima della diagnosi di cirrosi è stimata tra i 20 e 25 anni. La soglia del consumo di alcol al di là della quale il rischio di cirrosi è moltiplicato da 3 a 4 volte sembra essere di circa 30 g/die per le donne e 50 g/die per gli uomini. Il 40-80% dei pazienti colpiti da cirrosi alcolica decede in 5 anni circa. Sistema nervoso. Il consumo di alcol comporta disturbi cognitivi: più del 50% dei consumatori dipendenti dall alcol presenta problemi di memoria e danni alle capacità di elaborazione. Ansia, insonnia e depressione sono anch esse talvolta legate all alcol. In casi estremi, l alcol causa encefalopatia di Wernicke, alterazioni della coscienza, segni oculari e problemi di equilibrio. Se trascurata, questa sindrome può evolversi in una sindrome di Korsakoff. L alcol può essere anche causa di lesioni neurologiche periferiche: in Europa è la seconda causa di polineuropatia dopo il diabete. Tumori aerodigestivi. L alcol è connesso ad un aumento dei casi di tumore delle vie aerodigestive superiori (bocca, faringe, laringe, esofago), così come di cancro al fegato. L associazione al tabacco aumenta le possibilità di cancro delle vie aerodigestive superiori: il rischio di tumore alla bocca e alla faringe è moltiplicato per 2 in caso di consumo cronico quotidiano superiore a 45 g di alcol; è moltiplicato per 15 quando questo consumo è associato a più di 40 sigarette al giorno. Ipertensione arteriosa. Oltre i due bicchieri standard al giorno, la pressione arteriosa aumenta sia nell uomo sia nella donna. Negli uomini, la frequenza di ipertensione arteriosa è più elevata con un consumo da 3 a 5 bicchieri standard al giorno 12,13. Diversi studi sostengono l aumento del rischio di eventi vascolari cerebrali, soprattutto emorragici, con consumi di alcol elevati. Rischio congenito. La concentrazione di alcol etilico nel liquido amniotico comporta per il feto dei valori analoghi a quelli materni. Gli effetti teratogeni dell alcol espongono ad una sindrome di alcolismo fetale in caso di consumo da parte della madre. L alcol risulta aumentare il rischio di confusione mentale o neurologica nel bambino a partire da un consumo di 2 bicchieri standard al giorno. Dati sperimentali dimostrano che i picchi di alcolemia comportano danni maggiori rispetto alla stessa dose ingerita in giorni diversi. Mortalità nei giovani. Uno studio prospettico svedese, condotto in uomini di età compresa tra i 17 e i 20 anni all entrata nello studio e seguiti per 25 anni, ha mostrato un aumento del rischio di decesso del 14% con un consumo di alcol 15 g/die rispetto alla totale assenza di consumo, e tenendo conto anche di altri fattori di rischio 14. Alcol e farmaci. L alcol etilico è responsabile di numerose interazioni con farmaci. Può aumentare l effetto sedativo di farmaci come le benzodiazepine, gli antistaminici, alcuni antidepressivi triciclici, i neurolettici e certi antalgici. Il metabolismo di alcuni farmaci è accelerato con un consumo elevato e regolare di alcol. In un forte consumatore di alcol, questo può diminuire la durata dell effetto antalgico del paracetamolo e aumentarne il rischio tossico. La cinetica dell assorbimento dell alcol è modificata con l impiego di numerosi farmaci. Dipendenza dall alcol. L uso di alcolici espone al rischio di aumento del consumo e di dipendenza dall alcol. Lo studio di un campione di adulti, rappresentativi della popolazione inglese, mostra un associazione tra il consumo medio di alcol della popolazione e la prevalenza di consumi dovuti a determinati problemi. Questa associazione si traduce in un aumento del rischio di dipendenza dall alcol in caso di incentivazione generale al consumo di alcolici 15.

34 272 Sulla base dei numerosi studi epidemiologici condotti, un moderato consumo di alcol, per un periodo di circa anni, sembra associato ad un inferiore rischio cardiovascolare, soprattutto coronarico. Un numero più ridotto di studi mostra anche una correlazione favorevole sulla mortalità totale. L impossibilità di tener conto di tutti i fattori che possono influenzare la correlazione tra rischio cardiovascolare e consumo di bevande alcoliche non consente di constatare un legame di causalità. Le persone arruolate in questi studi sono, data l età, i sopravvissuti a importanti cause di morbi-mortalità legate all alcol. La durata del follow-up non esclude effetti negativi a più lungo termine. Non sembra esservi una diretta correlazione tra il moderato consumo di alcol e particolari effetti dannosi in soggetti sani di età superiore a 50 anni. Tuttavia, il rischio di sviluppare dipendenza all alcol non è facile da determinare. In pratica, non è consigliabile raccomandare un consumo moderato di alcol all intera poporoastbif coliche (da 2 a 6 bicchieri alla settimana) rispetto a coloro che non bevevano (se non raramente) alcolici. La mortalità è stata del 21% nel gruppo che non consumava (o consumava raramente) alcol. Per un consumo da 2 a 6 bicchieri alla settimana, il rischio di decesso per tutte le cause è stato inferiore al 28% 16. Meno insufficienza cardiaca nei soggetti anziani Uno studio prospettico ha seguito per circa 14 anni 2235 persone anziane (età media iniziale di 74 anni) indenni da insufficienza cardiaca all ingresso nello studio e che non bevevano più di 5 bicchieri standard al giorno 17. I risultati di questo studio sono stati a favore di un rischio inferiore di insufficienza cardiaca nei pazienti con un consumo moderato di alcol (da 1 a 1,5 bicchieri standard di alcol), rispetto a coloro che non ne consumavano. Una recente analisi della coorte americana di Framingham ha rilevato risultati simili, negli uomini seguiti per anni 18. Meno eventi ischemici cerebrali e meno morti improvvise Diversi studi prospettici hanno analizzato il legame tra il consumo di alcol e il rischio di evento ischemico cerebrale L insieme dei risultati è a favore di un minore rischio di evento ischemico cerebrale con un consumo moderato di alcol (in media 1-2 bicchieri standard al giorno), e di un rischio di evento cerebrovascolare maggiore con dei consumi superiori ai 5 bicchieri standard al giorno. Uno studio prospettico condotto in Scozia ha mostrato un rischio di mortalità per eventi cerebrovascolari maggiore negli uomini che bevevano almeno 5 bicchieri standard di alcol al giorno (12 g per bicchiere) 21. Secondo uno studio caso-controllo australiano, al di sopra di un consumo di 60 g di alcol al giorno il rischio di emorragia intracerebrale aumenta 23. Uno studio prospettico svedese condotto in uomini giovani (di età compresa tra i 17 e i 20 anni all entrata nello studio) seguiti per un periodo di 25 anni e l analisi dei dati della coorte americana dello studio Framingham non hanno messo in evidenza un associazione statisticamente significativa tra consumo moderato di alcol e rischio di evento vascolare cerebrale, salvo nella fascia di età dai 60 ai 69 anni 24,25. In uno studio prospettico americano ( medici di sesso maschile seguiti per 12 anni), il rischio di morte improvvisa dovuto al consumo di alcol può essere tradotto con una curva a U, con un rischio minimo per un consumo da 2 a 6 bicchieri la settimana (con valore più basso, in maniera statisticamente significativa, del rischio di morte improvvisa di coloro che non avevano mai consumato, se non raramente, alcol) 26. Lo studio prospettico dei medici americani ha mostrato un rischio minore di arterite degli arti inferiori negli uomini che consumavano alcol rispetto a coloro che non ne consumavano 27. Anche nei diabetici Parecchi studi prospettici hanno rilevato gli stessi risultati sia nei diabetici che nei non-diabetici, con un incidenza di coronopatia più bassa nei diabetici che consumavano alcol in modo moderato rispetto a coloro che non ne consumavano affatto Le fonti di bias Molti di questi studi epidemiologici sono di buona qualità metodologica. Tuttavia, alcuni studi incorrono nel rischio di bias: il gruppo di persone con un consumo di alcol moderato differisce dal gruppo che non consuma affatto alcol per numerosi altri fattori, che possono essi stessi contribuire a delle differenze nella mortalità e nella morbilità. Conclusioni

35 bollettino d informazione sui farmaci 273 lazione adulta, in particolare ai giovani o a persone con storia di malattia epatica o di dipendenza dall alcol. Questi dati possono però aiutare a dare consigli ad altre categorie di pazienti Gli adulti con più di 50 anni possono essere rassicurati che un consumo moderato di alcol, nell ordine di un bicchiere standard al giorno, sembra essere senza pericolo, forse perfino benefico per la salute. Bibliografia 1. Piano.jsp?id=159&area=ministero&colore=2 (Ultimo accesso verificato il 28 gennaio 2008). 2. L alcol éthylique. Connaître les risques, mais aussi les bénéfices. Rev Prescr 2002; 233: Renaud SC, Gueguen R, Siest G, Salamon R. Wine, beer, and mortality in middle-aged men from eastern France. Arch Intern Med 1999; 159: Doll R, Peto R, Hall E, Wheatley K, Gray R. Mortality in relation to consumption of alcohol: 13 years' observations on male British doctors. BMJ 1994; 309: Grønbæk M, Becker U, Johansen D, et al. 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Alcohol intake and the risk of coronary heart disease mortality in persons with older-onset diabetes mellitus. JAMA 1999; 282: Ajani UA, Gaziano JM, Lotufo PA. Alcohol consumption and risk of coronary heart disease by diabetes status. Circulation 2000; 102: Solomon CG, Hu FB, Stampfer MJ. Moderate alcohol consumption and risk of coronary heart disease among women with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2000; 102: Tanasescu M, Hu FB, Willett WC, Stampfer MJ, Rimm EB. Alcohol consumption and risk of coronary heart disease among men with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2001; 38: Klatsky AL. Should patients with heart disease drink alcohol? JAMA 2001; 285: Bovet P, Paccaud F. Commentary: alcohol, coronary heart disease and public health: which evidence-based policy? Int J Epidemiol 2001; 30: Klatsky, AL. Commentary: could abstinence from alcohol be hazardous to your health? Int J Epidemiol 2001; 30:

36 274 SCHEDA VARIAZIONE DATI ANAGRAFICI Inviare a: FAX N: oppure SCHEDA VARIAZIONE DATI ANAGRAFICI COGNOME.. NOME COD. FISCALE cccccccccccccccc DOVE ESERCITA LA SUA ATTIVITÀ: *DENOMINAZIONE STRUTTURA 1... *DENOMINAZIONE REPARTO 2 INDIRIZZO... N. CIVICO.. CAP ccccc LOCALITÀ...PROV. cc *TEL *FAX * .. DOVE DESIDERA RICEVERE LE NOSTRE COMUNICAZIONI SCRITTE (compilare se indirizzo diverso dal precedente): INDIRIZZO... N. CIVICO.. CAP ccccc LOCALITÀ...PROV. cc *TEL *FAX * .. Legenda: 1 studio medico, ospedale, poliambulatorio, ecc.; 2 reparto di geriatria, di chirurgia, ecc. Attività esercitata: c Medico c Farmacista privato (titolare) c Farmacista ospedaliero c Farmacista privato (collaboratore) Attività professionale prevalente (Medico di Medicina Generale, Pediatra di Libera Scelta, Medico Ospedaliero o altro): c MMG c PdLS c Med. Osp. c Altro:... *Specializzazione accademica in:.. Luogo e data... Firma.. *Campi facoltativi Informativa ai sensi del D.LGS 196/2003 (Codice sulla Privacy) Per favore legga con attenzione la seguente informativa I dati acquisiti attraverso la presente scheda saranno trattati da Dendrite Italia SrL, con sede in Sesto San Giovanni MI, Piazza Indro Montanelli 20, nella sua qualità di Titolare del trattamento, esclusivamente per le finalità connesse alla consegna del Bollettino d informazione sui farmaci, commissionata dall AIFA - Ministero della Salute, e con modalità anche automatizzate che ne garantiscono in ogni caso la riservatezza. Ai sensi dell'art. 7 del D.LGS 196/2003 Lei potrà in ogni momento chiedere la conferma dell esistenza di dati personali; consultare i dati stessi; avere conoscenza dell origine dei dati nonché della logica e delle finalità del trattamento; ottenere l individuazione delle categorie di soggetti a cui i dati possono essere comunicati; ottenere la cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il blocco dei dati trattati in violazione di legge, nonché l aggiornamento, la rettifica o, avendo interesse, l integrazione dei dati; opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento; nonché opporsi a che tali dati vengano utilizzati ai fini di informazioni commerciali, pubblicitarie o di marketing. Per esercitare i Suoi diritti o per ogni necessità, potrà contattare il Responsabile del trattamento all indirizzo privacy@eu.dendrite.com o scrivendo all Ufficio Privacy presso la sede di Dendrite Italia s.r.l.. * * * Inviando il presente modulo Lei acconsente al trattamento dei Sui dati per le finalità e con le modalità di cui all informativa sopra riportata.

37 FARSI UN IDEA 275 L informazione nella lotta al doping Il doping non è più un problema di salute sportiva ma di salute pubblica. Tale fenomeno infatti non è più circoscritto agli sportivi professionisti, ma coinvolge in misura sempre maggiore le categorie amatoriali e giovanili che sono le meno controllate e quindi le più esposte ai rischi di reazioni avverse. Ad oggi il principale strumento per prevenire o limitare la diffusione del fenomeno tra coloro che non praticano lo sport a livello professionistico è rappresentato da campagne di sensibilizzazione e informazione. Volendo fornire un idea dell attività di informazione e delle fonti oggi attualmente disponibili, per quanto riguarda l aspetto normativo è possibile rintracciare dati ed elementi utili alla tematica sui siti del Ministero della Salute 1 e del CONI 2. In particolare nella sezione antidoping del sito del Ministero è possibile reperire, oltre alla lista aggiornata delle sostanze vietate, anche tutte le informazioni di carattere regolatorio di interesse per operatori sportivi e sanitari (medici, farmacisti), aziende produttrici di medicinali e grossisti. Dai pochi dati a disposizione emerge che la maggior parte delle reazioni avverse rilevate (135) negli ultimi 50 anni è legata all esposizione a steroidi anabolizzanti In tale sezione sono pubblicate anche notizie relative a campagne informative e di comunicazione e ai bandi di programmi di ricerca su tematiche specifiche individuate come prioritarie dalla Commissione per la Vigilanza ed il Controllo sul Doping e per la Tutela della Salute (CVD). La modulistica necessaria per richiedere l esenzione a fini terapeutici di farmaci vietati per doping è disponibile nel sito del CONI. Presso il CONI infatti è istituita una struttura medica (CEFT) preposta all attuazione delle procedure inerenti la concessione delle esenzioni terapeutiche. Sul sito dell Istituto Superiore di Sanità, nella sezione dell Osservatorio Fumo, Alcol e Droga (OssFAD) 3, sono pubblicati quei dati rilevati attraverso il programma di monitoraggio Repoting System Doping Antidoping. In particolare nel Reporting System si trovano informazioni riguardanti: i controlli antidoping; i laboratori antidoping riconosciuti e autorizzati ad operare dall Agenzia Mondiale Antidoping (WADA) 4 e l iter procedurale dell unico laboratorio italiano accreditato WADA; l attività di contrasto al doping; il fenomeno della medicalizzazione (abuso di farmaci e prodotti salutistici il cui uso non è vietato per doping); il rischio di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) nel calcio; gli eventi avversi correlati all uso di sostanze (o al ricorso di pratiche mediche) vietate per doping. Ciò che emerge dalla trattazione degli eventi doping-correlati (compresi quelli dagli esiti fatali) è la carenza di dati epidemiologici, che non consente di definire le reali dimensioni del fenomeno. Nonostante ciò, diverse analisi portano a pensare che il fenomeno sia certamente sottostimato. Dai pochi dati a disposizione emerge che la maggior parte delle reazioni avverse rilevate (135) negli ultimi 50 anni è legatae all esposizione a steroidi anabolizzanti (SSA) ed è soprattutto di natura psichiatrica (depressione) e cardiovascolare (infarto del miocardio). Gli SSA costituiscono la

38 276 FARSI UN IDEA classe farmacologica correlata al maggior numero di casi di morte da agenti dopanti. Nell ottica di un maggior sviluppo di programmi di monitoraggio del fenomeno del doping, al fine di incrementare le informazioni relative agli eventi avversi ad esso associati è stato recentemente attivato il sito del Sistema Informativo Eventi Doping Correlati 5. La banca dati di tale sistema è alimentata dai dati trasmessi da soggetti e/o istituzioni coinvolte nella lotta al doping (ad es. medici dello sport, la CVD stessa, procura antidoping del Coni, procure della Repubblica presso i tribunali, Regioni, responsabili dei laboratori antidoping, ecc.). In tale sito sono inoltre riportate le schede di segnalazione e le modalità di adesione al progetto per la rilevazione e individuazione degli eventi avversi associati al doping. Nell ambito della lotta al doping, soprattutto tra le categorie giovanili e amatoriali, è importante il ruolo delle varie componenti della società sportiva e del medico (nonché degli istituti scolastici), al fine di mettere in guardia l atleta dai rischi associati al doping. Questo richiede un livello di educazione e professionalità degli operatori sportivi e sanitari sempre più alto che può essere perseguito attraverso una continua attività di informazione e formazione. Bibliografia 1. Ministero della Salute, sezione antidoping: salute.it/antidoping/antidoping.jsp (ultimo accesso verificato il 14/01/08). 2. Coni, sezione antidoping: (ultimo accesso verificato il 14/01/08). 3. Istituto Superiore di Sanità, sezione Osservatorio fumo, alcol e droga: (ultimo accesso verificato il 14/01/08). 4. World Anti-doping Agency: (ultimo accesso verificato il 14/01/08). 5. Società Italiana di Medicina Legale e delle Assicurazioni, sezione Reporting System Doping-Antidoping: laweb.com/main/index.php?parent=614&node=620 (ultimo accesso verificato il 14/01/08). Ulteriori approfondimenti Doping: soluzione o inganno chimico? Bollettino d Informazione sui farmaci 2006, 4: (ultimo accesso verificato il 14/01/08). (ultimo accesso verificato il 14/01/08). bif-iller Tutto quello che si conosce [...] L interno della casa, illuminato da due finestre aperte sul mare grande, era arredato col preziosismo vizioso di uno scapolo incallito. Tutto lo spazio era occupato da una fragranza di balsami che induceva a credere nell efficacia della medicina. C erano una scrivania in ordine e una cristalliera piena di boccette di porcellana con etichette in latino. Relegata in un angolo c era l arpa medicinale coperta di una polvere dorata. Ma si notavano soprattutto i libri, molti in latino, con coste istoriate. Ce n erano in scaffali a vetri e senza, o messi per terra in ordine, e il medico camminava attraverso le strettoie di carta con la facilità di un rinoceronte fra le rose. Il marchese era esterrefatto per la loro quantità. Tutto quello che si conosce deve trovarsi in questa stanza disse. I libri non servono a nulla disse Abrenuncio di buonumore. Ho trascorso la vita a curare le malattie che causano gli altri medici con i loro farmaci. Da: Gabriel Garcia Marquez. Dell amore e di altri demoni. Milano: Mondatori, 1994.

39 FARMACOUTILIZZAZIONE 277 L uso dei farmaci in Italia nel periodo gennaio-settembre 2007 Nel mese di dicembre 2007 è stato presentato il Rapporto dell Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali (OsMed) relativo al consumo dei farmaci in Italia nel periodo gennaiosettembre La versione completa della pubblicazione è disponibile sul sito web mentre di seguito viene riportata una sintesi dei risultati più rilevanti. Analisi della prescrizione farmaceutica Nei primi 9 mesi del 2007 la spesa pubblica lorda di classe A-SSN è diminuita del 7,7% rispetto allo stesso periodo del 2006 (tabella I e figura 1), questo in ragione dei diversi provvedimenti di contenimento della spesa farmaceutica entro i limiti fissati dalla legge, attuati a livello nazionale e regionale. Le dosi prescritte sono state circa 880 ogni mille abitanti con un aumento del 2,6%. Analizzando i fattori che influenzano l andamento della spesa farmaceutica pubblica si nota come, ad eccezione delle quantità, tutti gli altri indici fanno rilevare una diminuzione: -8,0% i prezzi, -2,6% l effetto mix e -10,5% il costo medio per giornata di terapia (figura 2). Tali andamenti risentono del massiccio ricorso da parte delle Regioni della distribuzione diretta e di quella per conto per i farmaci ad alto costo, della scadenza del brevetto di alcune importanti molecole e dell introduzione del prezzo di riferimento per gli inibitori di pompa in alcune realtà regionali. Nel corso dell anno 2007 è stata data applicazione alla normativa della Legge Finanziaria 2007, che aveva previsto la possibilità, per le aziende farmaceutiche, di chiedere all AIFA, in alternativa alla riduzione di prezzo del 5% la possibilità di un versamento in contanti alle Regioni (pay back) del relativo valore economico. Il pay back è stato accolto da circa il 46,8% delle aziende interessate, per un valore economico pari a circa 251 milioni di euro. La spesa a carico dei cittadini aumenta del 4,3% a causa di una consistente crescita della spesa privata per farmaci di classe A (+28% rispetto al 2006). Tutte le Regioni hanno registrato una diminuzione della spesa pubblica di classe A-SSN, con una variabilità che Milioni di euro Figura 1 Spesa farmaceutica territoriale in Italia nel periodo Spesa lorda pubblica Spesa privata * *Stimato sulla base dell andamento dei primi 9 mesi. Fonte: elaborazione OsMed su dati del Ministero dell Economia e delle Finanze e IMS Health.

40 278 FARMACOUTILIZZAZIONE Tabella I Spesa farmaceutica territoriale e volume di consumi: confronto fra i primi 9 mesi del periodo Spesa lorda % % % % % (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) 03/02 04/03 05/04 06/05 07/06 1 Classe A-SSN* ,5 10,2-1,8 3,3-7,7 2 Classe A privato** ,5-14,5 40,5-28,4 28,0 1+2 Totale ,7 8,7 0,1 1,3-6,1 Quota a carico SSN (%) Classe C con ricetta ,4-1,5 3,4-2,5 1,2 4 Automedicazione (SOP e OTC) ,0 0,4 3,0-0,8 1, Totale spesa privata ,9-2,6 7,6-5,8 4, Totale spesa farmaceutica ,0 6,0 1,0 0,4-4,2 Confezioni % % % % % (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) (milioni) 03/02 04/03 05/04 06/05 07/06 1 Classe A-SSN* ,5 6,0 0,2 6,5 1,9 2 Classe A privato** ,5-2,5 48,1-14,5 15,8 1+2 Totale ,2 5,1 4,6 3,8 3,3 3 Classe C con ricetta ,2-6,0 4,9-5,1-0,1 4 Automedicazione (SOP e OTC) ,1-3,7 1,1 1,4 1,1 *Nell anno 2002 in questa voce sono stati ricompresi i farmaci di classe A e B. **Il dato relativo alla spesa privata di farmaci rimborsabili dal SSN è ricavato per differenza tra la spesa totale (stimata da IMS) e la spesa di classe SSN (ottenuta dai dati OsMed) Fonte: elaborazione OsMed su dati IMS Health (per i dati di spesa privata). Figura 2 Andamento dei fattori che influenzano la spesa farmaceutica pubblica. Variazione % primi 9 mesi ,7 2,6 Spesa Dosi -8-2,6 Prezzi Mix Costo medio DDD -10,5 va dal -2,2% del Piemonte a -15,1% del Lazio. I livelli di esposizione tra le Regioni sono compresi tra le 675 DDD di Bolzano e le 1048 DDD del Lazio. I farmaci del sistema cardiovascolare continuano ad essere la categoria farmaceutica più prescritta, rappresentando il 37% della spesa ed il 49% delle dosi. Aumenti nella prescrizione si osservano per i farmaci gastrointestinali (+4,3%) e del sangue (+3,0%), mentre si evidenzia una importante diminuzione per gli antineoplastici ed immunomodulatori (-15,0%). Dal quadro complessivo dei principi attivi più prescritti, sia in termini di spesa sia di esposizione, si osserva che il ramipril è la sostanza a maggior prescrizione del 2007 (40 DDD/1000 abitanti die) seguita dall acido acetilsalicilico (38,1 DDD), mentre l atorvastatina si conferma la sostanza con la spesa più elevata. L uso dei farmaci equivalenti è aumentato del 24,1% e rappresenta

41 bollettino d informazione sui farmaci 279 circa il 30% del consumo totale in termini di DDD (il 18,7% della spesa). La scadenza della copertura brevettuale relativa ad importanti molecole ha modificato in maniera significativa lo scenario dei farmaci equivalenti, fra queste ricordiamo la simvastatina e il doxazosin che risultano essere tra i principi attivi a maggior spesa. È importante sottolineare il consistente aumento nel consumo di lansoprazolo (da 6,7 DDD nel 2006 a 16,8 DDD nel 2007), e della metformina (+15,8% rispetto allo stesso periodo del 2006). La quota di farmaci unbranded è elevata sia per molecole il cui brevetto è scaduto da più tempo (ticlopidina) sia per quelle con scadenza più recente (lansoprazolo). I farmaci con nota AIFA registrano una diminuzione del 12,5% della spesa e un aumento del 6,4% delle DDD. La prescrizione relativa a questi farmaci rappresenta circa un quinto delle dosi. Il peso maggiore, come atteso, è quello relativo ai farmaci per le dislipedemie (nota 13) e a quelli per la gastroprotezione (note 01 e 48). bif-iller Un granellino di sabbia [ ] Volevo solamente ricordarle che ho il diritto di disporre della mia vita. L'uomo può disporre della propria vita, no? Questo diritto, Lei me lo riconosce? La (dott.ssa) Doncova guardava la cicatrice sinuosa e scolorita sul viso di Kostoglotov e taceva. Egli proseguì: Lei parte subito da una premessa sbagliata: una volta che il paziente è entrato qui dentro, siete voi che pensate per lui. Pensano per lui le vostre istruzioni, i vostri conciliaboli, il programma, il piano e l'onore del vostro istituto ospedaliero. E anche qui, come al campo, io sono un granellino di sabbia, anche qui non c'è nulla che dipenda da me. Prima dell'operazione la clinica richiede il consenso scritto dei pazienti, gli ricordò la Doncova. Da: A. Solzenicyn. Reparto C. Torino: Einaudi, bif-iller Una dotta dissertazione Il dottore gli tastò il polso; quindi, [ ] propinò una lunga, dotta dissertazione in cui si parlava di ingorgo d umori vischiosi, di oppilazione e di anemia cerebrale in seguito a trauma psichico, con conseguente obnubilamento dei sensi. Smettetela con questi termini dotti! l interruppe l ava, impaziente. Noialtri siamo profani e non possiamo seguire le vostre teorie. Anzitutto vogliamo sapere: il suo stato è preoccupante? [ ] Più volte durante la notte l ava si fece portar notizie dell infermo; e quando seppe dei suoi vaneggiamenti, ordinò di somministrargli quanto di meglio poteva offrire la farmacia del palazzo in fatto di pillole di cinabro e polveri magiche, energici rimedi per scacciare i demoni malvagi e per ripulire gli orifizi ostruiti del corpo, sgombrando la via agli spiriti buoni. Da: Ts ao Hsüeh-Ch in. Il sogno della camera rossa. Torino: Einaudi, 2006.

42 280 ATTIVITÀ EDITORIALI DELL AIFA La Guida all uso dei farmaci 4 a edizione ha recentemente aggiornato il volume Guida all Uso dei L Farmaci (GUF), per offrire a medici e farmacisti italiani la quarta edizione aggiornata della Guida. È, infatti, solo attraverso l aggiornamento continuo e il confronto delle esperienze che è possibile offrire ai pazienti la certezza di ricevere cure appropriate, efficaci e sicure, basate sulle evidenze cliniche più accreditate. Un impegno di particolare rilievo al quale non si può rinunciare se si vogliono ottenere positive ricadute sul miglioramento della salute dei malati e sulla loro qualità di vita. Come le precedenti edizioni, la Guida nasce dalla traduzione e dall adattamento alla realtà italiana del British National Formulary (BNF), prestigiosa pubblicazione realizzata in Gran Bretagna dalla collaborazione tra la British Medical Association e la Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. La GUF n. 4 è tratta dal BNF n. 53. La Guida italiana si distingue anche questa volta per un impostazione originale rispetto ai formulari spesso presenti sulle scrivanie del medico e del farmacista, viene infatti ribaltato l ordine classico con il nome commerciale del farmaco e il marchio dell azienda produttrice in primo piano. La GUF parte dalle categorie terapeutiche e dai principi attivi fino ad arrivare ai prodotti e alle confezioni disponibili sul mercato. La Guida è organizzata in 15 capitoli, suddivisi in base al distretto anatomico o alla condizione clinica e fornisce le informazioni essenziali per una corretta prescrizione e una corretta dispensazione del farmaco (tipo di ricetta, nota CUF, indicazione di farmaco generico, interazioni tra farmaci, avvertenze in caso di insufficienza epatica o renale, allattamento, gravidanza). Un manuale, quindi, di facile consultazione, che, oltre a raccogliere le informazioni più rilevanti sui principi attivi presenti nei medicinali in commercio nel nostro Paese, fornisce anche un sintetico inquadramento delle malattie per cui sono indicati e preziose avvertenze per la prescrizione in categorie di pazienti a rischio di reazioni indesiderate come anziani, bambini, e malati affetti da patologie croniche che richiedono la somministrazione contemporanea di più farmaci. È importante sottolineare che il testo tradotto non impegna alcun aspetto regolatorio o normativo delle diverse specialità, ma tratta ogni argomento con completezza scientifica, proponendosi come strumento di rapida consultazione per il personale sanitario. Per questo motivo riteniamo che la Guida rappresenti un contributo utile per gli operatori del settore ai fini di un corretto uso dei medicinali. Oltre alla versione cartacea della GUF, è presente anche una versione elettronica sul sito

43 STRUMENTI DEL MESTIERE 281 L inglese medico: migliorare la capacità di parlare Con la puntata su come migliorare la capacità di parlare, si chiude la serie di strumenti del mestiere dedicata all inglese medico. A presto con nuovi pratici consigli! Introduzione Come la scrittura, il parlare è un processo «produttivo». Implica la comunicazione di un messaggio orale ad uno o più interlocutori: PARLANTE ASCOLTATORE Messaggio (ASCOLTATORE) (PARLANTE) Nella comunicazione del messaggio orale, la lingua parlata svolge due funzioni principali. La prima funzione (chiamata «transazionale») è lo scambio di informazioni. Uno scambio transazionale tipico potrebbe essere il seguente: JOE FRED «What time is it?» «About 5 o clock» In questo caso il parlante vuole avere un informazione e il suo interlocutore gliela fornisce. La seconda funzione (chiamata «interazionale») riguarda il mantenimento dei rapporti sociali. Un esempio di scambio interazionale potrebbe essere: JOE FRED «Morning, Fred. How are you today?» «Joe, what are you doing here?» In questo caso il parlante non sta effettivamente chiedendo notizie sulla salute del suo amico ma sta semplicemente porgendo un saluto, come per dire «eccoci qua di nuovo». Questo è dimostrato dal fatto che il suo interlocutore ignora la domanda: «How are you today?» e risponde con un altra domanda: «What are you doing here?». Non è però sufficiente per il medico essere consapevole di queste due funzioni. Si ha bisogno innanzitutto di impadronirsi dei tratti caratteristici e delle tecniche essenziali del parlare. Problemi e soluzioni nel parlare Fondamentale per la capacità di parlare è la conoscenza dei significati delle parole e della grammatica della lingua parlata. Altrettanto importanti sono i tratti fonologici (pronuncia, accento, intonazione, pausa, tono) e paralinguistici (l espressione del viso, il movimento delle labbra, la posizione del corpo, l utilizzo della gestualità che accompagna le parole), nonché gli aspetti contestuali del discorso (il ruolo del parlante e dell interlocutore ed il contesto fisico in cui si trovano). Il medico deve essere consapevole del tipo di discorso appropriato ad un particolare contesto (ad esempio se deve utilizzare un linguaggio formale o informale). Tale consapevolezza implica soprattutto una conoscenza della differenza tra il linguaggio parlato e il linguaggio scritto. L inglese orale è caratterizzato da una notevole «sconnessione». Le trascrizioni della lingua parlata rivelano soprattutto una serie di false partenze, esitazioni, ripetizioni e ridondanze che non appaiono nella lingua scritta. Per dare un idea della complessità della capacità di parlare, esaminiamo da vicino un contesto in cui essa si deve esercitare. Un caso particolarmente sentito nell ambito medico è la pre-

44 282 STRUMENTI DEL MESTIERE Nell apprendimento della capacità di parlare esistono dei forti contrasti tra lo studente che preferisce parlare speditamente (fluency), facendo però degli errori lessicali e grammaticali, e chi sacrifica la fluency per una maggiore correttezza lessico-grammaticale (accuracy). Tra questi due diversi atteggiamenti l uno non è più efficace dell altro. Il medico deve tener presente che sia la fluency che l accuracy sono cruciali per il miglioramento della capacità di parlare ed è quindi importante non trascurare l una a discapito dell altra. sentazione orale di una relazione ad un congresso o ad un seminario. La presentazione orale è una capacità comunicativa di notevole complessità che merita un attenzione particolare. La presentazione orale La presentazione orale ha molteplici funzioni comunicative. Può essere utilizzata per presentare una tesi («Oggi vorrei sostenere che la fusione fredda è impossibile») o per descrivere un fenomeno particolarmente interessante («Oggi vorrei parlare della fusione fredda»). Anche se entrambi i tipi di presentazione avranno degli aspetti in comune, la prima, trattandosi di una tesi, è sostenuta da un filo logico mentre la seconda, trattandosi di una descrizione, da un argomento o una materia. Presentare una tesi o una lezione Nella presentazione di una tesi o di una lezione ci sono quattro stadi principali da seguire attentamente: Introduzione È essenziale all inizio della presentazione affermare quale sarà la vostra tesi/argomento e descrivere come si intende svilupparla durante la presentazione: TESI Si introduce subito la tesi In this presentation/this morning, I will be arguing that the use of marijuana should be legalised My argument today is that the use of marijuna should be legalised oppure si introduce prima l argomento e successivamente la tesi In this presentation/this morning, I will be discussing the drug market and arguing that the use of marijuana should be legalised The subject of this talk is... and I will be arguing that... My topic today is... and I will be arguing that... Today I m going to talk about... and I will be arguing that... La tesi (e non l argomento) deve essere messa particolarmente in risalto. LEZIONE Si introduce subito l argomento The subject of this talk/presentation is... My topic today is... Today I m going to talk about What I d like to do this morning is describe/discuss... What I m going to explain today is... L argomento deve essere messo particolarmente in risalto. Indicare il percorso Dopo aver presentato la tesi/argomento si dovrebbe indicare al pubblico I ordine secondo il quale verrà sviluppata/o. Ciò attirerà l attenzione del pubblico verso i punti che si vogliono mettere in risalto e si impedirà una eventuale deviazione dal percorso prestabilito. Alcune frasi utili: I ll be developing three main points. First(ly)..., Second(ly)..., Third(ly)..., (Lastly)... My presentation will be in two parts. In the first part, I ll discuss/deal with... In the second,... I m going to deal with three aspects of this subject... First I shall deal with..., I shall then go on to say... Finally I shall look at... Sviluppare la tesi Nel corso dello sviluppo della vostra tesi/lezione è estremamente importante segnalare al pubblico se e quando vi state spostando da una sezione del discorso ad un altra e ricordare ciò che è stato già detto. Alcune utili frasi «marcatrici»: PER INDICARE LA FINE DI UNA SEZIONE That s all I have to say about... That concludes my... examination/comparison/account/summary of report/commentary on...

45 bollettino d informazione sui farmaci 283 PER INDICARE L INIZIO DI UNA SEZIONE NUOVA The next aspect I d like to consider is Moving on now to (my second point) Turning next to (my second point) I d now like to turn to (my second point) That brings me to my next point The second question I d like to discuss is Concludere la tesi/lezione La vostra conclusione dovrebbe contenere una sintesi breve per ricordare la vostra tesi/lezione al pubblico e un affermazione conclusiva. Alcune frasi utili a questo scopo. FRASI DI RICAPITOLAZIONE So, to remind you of/sum up what / have covered so far,... To recapitulate, we have looked at... we have seen that... At this stage I d like to go over/run through... So, as we ve seen,... As I have explained... FRASI DI CHIUSURA So, to conclude, I would argue that... Thank you for your attention. I would now welcome your comments. L utilizzo di lucidi/diapositive Preparare il pubblico I lucidi o le diapositive che accompagnano una presentazione devono essere integrati/e con alcune parole introduttive per preparare il pubblico su quello che sta per vedere. I due vantaggi che si traggono da questa preparazione è che il pubblico è pronto e si ha tempo per posizionare i lucidi correttamente. Alcune frasi utili: For..., the situation is very different Let s move on now and look at the figures for... Now I ll show you the... The next slide/transparency shows... I will now turn to the... Spiegare che cosa indicano i lucidi/le diapositive Una spiegazione del lucido aiuta a focalizzare l attenzione del pubblico e ad evitare incomprensioni. Alcune frasi utili: This chart compares... The upper part of the transparency gives information about... You can see here the development over the past year As you can see in this chart,... / This diagram shows that... If you look at this map, you ll see that... / In this diagram, X represents... You can see from this chart that... / It is clear from this graph that... Commentare il lucido/la diapositiva Alcune frasi utili: You can see the What is interesting here is I d like to draw your attention to Notice the Observe the It is important/interesting to notice that Commentare il lucido/la diapositiva Nei commenti che accompagnano i lucidi: indicate solo le informazioni-chiave sulle quali si vuole focalizzare l attenzione del pubblico; riformulate i fatti-chiave che il lucido indica invece di leggere le informazioni parola per parola: questo aiuta a rinforzare il messaggio; aggiungete altre informazioni non presenti sul lucido; date un interpretazione. È molto importante che il lucido abbia un solo titolo (grande) e non contenga troppe informazioni scritte (non si ha tempo per leggere tutto). La scrittura/il grafico deve essere molto chiara/o. Discussione di una tesi/lezione La discussione di una lezione di solito avviene sotto forma di domanda e risposta. Fare domande Si possono utilizzare numerose strategie nel fare domande dopo una presentazione: INDICARE IL TEMA I would like to ask something about X... You mentioned X,...? You referred to X,...? I would like to question your last point about... CHIEDERE CHIARIFICAZIONI Could I ask what you meant by...? I didn t understand your last sentence... - is that what you mean? Did you say that? You said, didn t you?

46 284 STRUMENTI DEL MESTIERE Could you speak up? Could you say that again? Could you slow down a bit? Could you repeat the bit about? CHIEDERE ULTERIORI CHIARIFICAZIONI I m sorry, I m still not quite clear about... I m sorry, I still don t understand what you mean by... l m sorry I still don t understand what you meant when you said... SOLLECITARE OPINIONI Do you think that...? What do you think about... (noun phrase)... CAMBIARE DISCORSO What about...? How about...? We haven t talked about... Dare risposte Prima di rispondere a una domanda, assicuratevi di averla capita. Alcune strategie utili: CHIEDERE UNA RIPETIZIONE l m sorry, I didn t hear, could you repeat your question? Sorry, could you repeat that? RIFORMULARE LA DOMANDA ORIGINALE So, what you re asking is... If I understand the question correctly, you would like to know... CHIEDERE UN CHIARIMENTO ULTERIORE When you say..., do you mean...? Evitare domande Ci sono varie strategie che si possono utilizzare per evitare domande difficili od ostili: MOSTRARE COMPRENSIONE Yes, I quite see your point That s an accurate observation INTRODURRE UN PUNTO DI VISTA ALTER- NATIVO However, I know you ll appreciate... On the other hand, if we consider... NON ACCETTARE LA RESPONSABILITÀ DI RISPONDERE I m afraid I m not the right person to answer that X is a much better person than I am to answer that RITARDARE LA RISPOSTA Could we leave that till later? I m not sure this is the right place/time to discuss that particular question II dibattito (seminario/tavola rotonda) Prendere posizione Quando si deve discutere una tesi insieme ad altri oppure offrire un contributo ad un seminario/una tavola rotonda, si propone la propria opinione sempre in relazione all opinione di un altro. Si è quindi obbligati ad esprimere la propria posizione relativamente ad un altra (essere d accordo o in disaccordo) prima di esprimere l opinione in sé. Per queste prese di posizione ci sono delle forme convenzionali: MOSTRARE ACCORDO Yes, that s right That s a good point I think so, too Exactly I agree with you I feel that X is right MOSTRARE DISACCORDO I don t agree I don t think so That s no proof That s not the point But surely... I m afraid I disagree ESPRIMERE DUBBIO (Well,) I have my doubts (about that) (Well,) I m not convinced (about that) It s very doubtful whether... APPREZZARE LA POSIZIONE PRECEDENTE PRIMA DI DISSENTIRE Yes, but... I see what you mean but don t you think that...? I see your point but... I see what you re getting at but... Esprimere opinioni Per esprimere la propria opinione esistono numerose convenzioni linguistiche: INTRODURRE OPINIONI I (don t) think... I feel... It seems to me that... In my opinion...

47 bollettino d informazione sui farmaci 285 ESPRIMERE UN OPINIONE CERTA I m (absolutely) certain/sure that... He/she/it is/was definitely... He/she/it must have... ESPRIMERE DUBBIO Perhaps... It looks as though... might... He/she/it may/might/could have... There may be... Si vede chiaramente da questa dettagliata descrizione che la maggiore o minore capacità di parlare non è solo una questione di non «conoscere abbastanza la grammatica» o di «non conoscere parole a sufficienza». Si tratta piuttosto di una capacità molto complessa che richiede certamente conoscenze lessicali/grammaticali ma soprattutto una preparazione pragmatica/funzionale: sapere come orientare un discorso ed esercitarsi in questo senso. La capacità di parlare bene implica quindi avere dimestichezza con tutti questi aspetti del messaggio parlato allo stesso tempo. Arrivare ad ottenere una tale padronanza richiede molto esercizio. Non è sufficiente sapere che le conoscenze sono molteplici e complicate. Bisogna attivare i meccanismi che le portano alla luce. In sintesi Il medico che vuole migliorare la propria capacità di esprimersi in inglese dovrebbe: Conoscere le funzioni del parlare e gli elementi essenziali (lessicali, grammaticali, fonologici, pragmatici) che caratterizzano il messaggio parlato. Prestare particolare attenzione alla presentazione orale e all intervento in pubblico. Avere accesso al materiale didattico e autentico consigliato per il miglioramento della capacità di parlare. Avere un sistema di esercitazione per il parlare. Avere un sistema di registrazione di quanto è stato appreso. Avere un sistema di verifica di quanto è stato appreso. a proposito di Penne per la somministrazione di farmaci In seguito a numerose segnalazioni pervenute all (AIFA), relative al malfunzionamento del dispositivo per la somministrazione di farmaci a base di insuline, interferone, darbepoetina, ormone della crescita, l AIFA vuole richiamare l attenzione di tutti gli operatori sanitari e dei grossisti circa il rispetto delle corrette condizioni di trasporto nonché di stoccaggio dei farmaci in questione; l AIFA ritiene inoltre di dover sottolineare l importanza del rispetto delle istruzioni presenti nei fogli illustrativi e, per quanto riguarda il caso specifico, delle corrette modalità di utilizzo e di conservazione anche da parte degli utilizzatori finali del farmaco, chiedendo che gli operatori sanitari, direttamente a contatto con i pazienti, richiamino gli stessi ad una maggiore attenzione.

48 286 SCHEDA Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa (da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza) La guida alla compilazione è consultabile on line all indirizzo

49 GUIDA 287 Guida alla compilazione della scheda di segnalazione Premessa La segnalazione spontanea è una comunicazione relativa all insorgenza di una reazione avversa che si sospetta si sia verificata dopo l assunzione di un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a tutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezza delle informazioni riportate sono fondamentali. La qualità dell informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati. Ogni sezione della scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere adeguatamente compilata. Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione. Indipendentemente dall algoritmo che verrà usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni alternative sia per quanto riguarda le condizioni cliniche che per quanto riguarda l utilizzo di altri prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del farmaco ritenuto sospetto. È stata quindi eliminata la differenziazione in campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in quanto essa poteva portare ad una compilazione parziale che non consentiva di fatto la valutazione del nesso di causalità tra farmaco e reazione. Infine è predisposto un unico modello di scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori nel programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni. L adozione di un modello unico di scheda, che tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le operazioni di inserimento in banca dati essendo previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria. Compilazione Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all esistenza dei diversi campi che dovrebbero essere tenute in considerazione durante la compilazione. Paziente e data di insorgenza: i dati di questa sezione sono importanti per l identificazione del caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle informazioni su farmaco e reazione). Per motivi di privacy non è possibile scrivere per esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque sufficiente riportare prima la lettera iniziale del nome seguita dalla lettera iniziale del cognome. L indicazione della data di nascita, invece che dell età, risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le vaccinazioni dell età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali, insieme alla data di nascita, consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse da vaccini derivanti da una stessa struttura. Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa. Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l avvenuto inserimento della scheda in banca dati. Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e meno fantasioso possibile considerato che la descrizione dovrà poi essere interpretata e codificata da un altro operatore all atto dell inserimento della scheda in banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche l orario di insorgenza della reazione. Di seguito sono riportati alcuni suggerimenti relativi alla descrizione delle reazioni da vaccino e alla definizione di caso. Nella sezione esami di laboratorio e strumentali vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazione

50 288 GUIDA avversa, degli esami effettuati e possibilmente le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell esame senza conoscere il risultato non è dirimente. È importante anche precisare se la reazione è stata trattata e come. Il segnalatore può allegare alla scheda eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della privacy del paziente. Gravità: l importanza di una reazione avversa varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni: media gravità o gravità moderata, ecc. Una reazione è grave solo se: è fatale ha provocato o prolungato l ospedalizzazione ha provocato invalidità grave o permanente ha messo in pericolo la vita del paziente. Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza. In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere allegata un accurata relazione clinica che oltre ai dati anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del neonato e l esito della stessa. Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l esito della reazione facendo attenzione alle voci poste al di sotto dell esito decesso : infatti ad esempio le frasi il farmaco può aver contribuito oppure non dovuto al farmaco sono relativi ai casi fatali. Nel campo esito andranno riportate anche le date di guarigione o di decesso. Farmaco sospetto: è importante riportare il nome commerciale del farmaco e non solo il principio attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati alla produzione dello stesso sia per consentire alle aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza nazionale ed internazionale previsti dalla legge. Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del principio attivo deve essere aggiunto il nome dell azienda. Senza questa informazione non sarà possibile procedere all identificazione del medicinale coinvolto. Deve essere indicato il dosaggio e non solo l unità posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg). In questa sezione è importante fornire anche le informazioni relative all eventuale miglioramento della reazione avversa dopo la sospensione del farmaco e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge). Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche l ora della somministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza. Non va tralasciata l indicazione terapeutica per la quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all insorgenza della reazione osservata che potrebbe essere in realtà un aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibile tenendo presente la classificazione internazionale delle malattie (ICD IX: international classification disease). Condizioni predisponenti: la disponibilità di queste informazioni consente di accertare la presenza o meno di cause alternative al farmaco nel determinare la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola, altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino. Farmaci concomitanti: l informazione di eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione. Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c è la necessità di contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed inoltre perché non sono accettabili schede anonime. Qualora la fonte venga riportata come Altro deve essere specificata chiaramente la tipologia di segnalatore. Per le reazioni gravi, tanto più se non previste nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) o per le quali l esito non è conosciuto al momento della segnalazione stessa, è opportuno far seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso. La scheda compilata va inviata al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi del D.lgs. 95/2003. Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all indirizzo: dex.htm I suggerimenti relativi alla descrizione di sospetta reazione avversa a vaccino sono disponibili sul sito

51 Prescrizioni per indicazioni non autorizzate 19/06/ È stata introdotta una nuova sezione nell elenco della Legge 648/96 Il Servizio "Farmaci-line" risponde a quesiti inerenti il farmaco. Svolge attività di consulenza relativamente a:» Efficacia clinica;» Quesiti clinico-farmacologici;» Farmacocinetica;» Avvertenze;» Reazioni avverse;» Interazioni;» Usi in gravidanza;» Immissione e disponibilità in commercio;» Indicazioni d'uso;» Modalità prescrittive in ambito intra ed extra ospedaliero;» Chiarimenti sull'applicazione delle Note CTS-AIFA;» Farmaci inseriti nel Prontuario Farmaceutico Nazionale. Il Servizio Farmaci-line non risponde a quesiti riguardanti:» Reclami;» Integratori dietetici e fitoterapici;» Dispositivi medico-chirurgici;» Medicinali ad uso veterinario;» Esenzioni;» Procedure per l'immissione in commercio di specialità medicinali;» Indicazioni di centri specialistici;» Provvedimenti di sanità regionali (es: ticket);» Tracciabilità del farmaco.

52 MEDICI casi clinici ispirati a Clinical Evidence, per i medici INFAD la casistica clinica ad hoc per l'infermiere BIFAD percorsi formativi targati Bollettino d'informazione sui Farmaci, per medici e farmacisti