Essiccamento LEZIONI DI CONTROLLO E SICUREZZA DEI PROCESSI PRODUTTIVI. PROF. MAURIZIA SEGGIANI maurizia.seggiani@unipi.it tel:

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1 Essiccamento LEZIONI DI CONTROLLO E SICUREZZA DEI PROCESSI PRODUTTIVI IN AMBITO FARMACEUTICO PROF. MAURIZIA SEGGIANI maurizia.seggiani@unipi.it tel:

2 ESSICCAMENTO L essiccamento è una parte integrante del processo di isolamento e di produzione di un prodotto. E il processo in cui un liquido viene allontanato da un solido umido per evaporazione verso un mezzo gassoso opportuno. Uno degli obiettivi principali dell essiccamento è la rimozione del solvente per soddisfare le specifiche di qualità del prodotto (tossicità del solvente, stabilità, etc..) e per stabilizzare il prodotto. Un altro obiettivo, per i principi attivi, è anche di ottenere o mantenere una specifica forma cristallografica ottenuta durante la cristallizzazione del prodotto. Nei processi farmaceutici l essiccamento è quasi sempre preceduto dalla filtrazione, a valle della quale si ottiene un wet cake (5-50% in peso di solvente). A valle dell essiccamento si ottiene un dry cake (tracce di solvente residuo). La rimozione del liquido (solvente) può avvenire anche con altri metodi meccanici come la filtrazione o la centrifugazione che normalmente precedono la fase di essiccamento. Se la quantità di solvente da rimuovere è molto elevata, si preferisce usare la distillazione sottovuoto. Il materiale essiccato è più facilmente lavorabile rispetto a quello umido ed è più stabile nel tempo. Una volta essiccati i prodotti devono essere conservati in ambiente ad umidità controllata o in presenza di agenti essiccatori o in contenitori sigillati impermeabili all aria. Normalmente il liquido da rimuovere è l acqua, altre volte sono solventi quali alcool etilico, isopropanolo, cloroformio, acetone, etc per i quali la quantità residua rappresenta un parametro da tenere sotto controllo. Per tali solventi si richiede la necessità di recuperarli per evitare inquinamento atmosferico e molta precauzione si richiede per evitare il rischio di esplosioni durante l essiccamento.

3 ESSICCAMENTO L essiccamento comporta trasporto di calore e di materia che avvengono contemporaneamente: 1. Trasferimento di calore al solido umido da essiccare Trasferimento diretto (si usa aria calda a basso contenuto di umidità (essiccativa), posta a contatto diretto con il solido da essiccare; in alternativa all aria si può usare gas inerti, o anche vapore surriscaldato). Trasferimento indiretto (il calore viene trasmesso al solido attraverso superfici calde; questa tecnica può essere vantaggiosa quando il vapore del liquido separato dal solido deve essere recuperato (solventi), o per materiali sotto forma di polveri. Per il riscaldamento può essere utilizzato acqua calda, vapore, fumi di combustione o resistenze elettriche, ecc.). Trasferimento per irraggiamento (il calore viene fornito per irraggiamento, ad es. tramite microonde. 2. Trasferimento del liquido, sottoforma di vapore, dal solido all ambiente che lo circonda Trasferimento di materia (dipende da fattori interni (caratteristiche strutturali del solido (porosi, non porosi) e da fattori esterni (temperatura ed umidità dell ambiente circostante, stato del solido (in quiete o in moto)). Il pannello umido (wet cake) viene alimentato all essiccatore in cui si fornisce calore per far evaporare il solvente. L essiccatore è spesso equipaggiato con una pompa a vuoto connessa con la linea di sfiato e il vapore prodotto viene rimosso attraverso questa linea ed inviato al suo recupero (condensatore). Alternativamente viene impiegato un gas inerte (carrier) alimentato in continuo nell essiccatore che trascina con se il solvente vaporizzato. Quando il materiale è essiccato, viene scaricato dall essiccatore ed impacchettato.

4 Equilibri di fase ESSICCAMENTO La tensione di vapore, l entalpia di vaporizzazione e, in alcuni casi, la diffusività molecolare del solvente sono proprietà fondamentali che influenzano il processo di essiccamento. Spesso, i composti farmaceutici sono termolabili e, pertanto, richiedono di essere essiccati a temperature moderate la pressione nell essiccatore viene ridotta al fine di ridurre la temperatura di ebollizione del solvente e permettere così di operare a temperature più basse. E utile conoscere la relazione tra la tensione di vapore e la temperatura: Equazione di Antoine: dove è la tensione di vapore, T la temperatura in K, e A, B, C sono costanti determinate sperimentalmente, disponibili in letteratura per molti solventi. Tale relazione è utile per individuare la pressione richiesta per condurre l essiccamento per un determinato solvente da rimuovere nei limiti di temperatura di stabilità del prodotto.

5 Equilibri di fase ESSICCAMENTO Tensione di vapore in funzione della temperatura per alcuni comuni solventi usati nell industria farmaceutica: Solventi con curva di equilibrio a destra del n-eptano sono generalmente più difficili da rimuovere durante l essiccamento. Quando si opera ad una temperatura superiore a quella di ebollizione del solvente alla pressione dell essiccatore, la velocità di essiccamento aumenta significativamente fino a che il trasferimento di massa del solvente all interno del solido diventa lo step controllante.

6 ESSICCAMENTO Umidità di un solido L umidità di un solido può essere espressa in due modi: - Perdita all essiccamento (LOD, loss on drying): - Contenuto di umidità (MC, moisture content):

7 ESSICCAMENTO Umidità all equilibrio Quando un materiale solido è tenuto in un ambiente a temperatura e umidità costante, raggiunge una condizione di equilibrio in termini di contenuto di umidità rappresentata dall umidità all equilibrio. Le curve riportate consentono di stabilire le condizioni di conservazione dei materiali. In base al contenuto di umidità all equilibrio, le sostanze si possono dividere in: igroscopiche (con un alto contenuto d umidità all equilibrio) o non igroscopiche (con basso contenuto d umidità all equilibrio). I materiali porosi sono generalmente igroscopici mentre quelli non porosi sono non igroscopici. Tipicamente i composti farmaceutici sono non porosi ed esibiscono basse umidità all equilibrio (acqua o altri solventi).

8 ESSICCAMENTO Nelle sostanze cristalline l acqua si colloca sulla superficie o negli spazi interstiziali tra cristalli in genere l acqua è facilmente rimovibile. Nelle sostanze amorfe l acqua è intrappolata all interno dei piccoli pori l acqua è difficilmente rimovibile. Tipici composti farmaceutici sono non porosi e cristallini. L acqua/solvente contenuto all equilibrio può essere libera/o (non legata/o) o legata/o. L acqua/solvente libera/o esercita la stessa tensione di vapore del solvente puro. acqua/solvente facilmente estraibile. L acqua/solvente legata/o è chimicamente o fisicamente legata/o alla sostanza. La tensione di vapore che esercita è minore di quella del solvente alla stessa temperatura acqua/solvente più difficile da rimuovere.

9 ESSICCAMENTO Meccanismo Profilo di essiccamento Grafico (a): andamento del contenuto di solvente, W, nel solido in funzione del tempo t. Grafico (b): la velocità di essiccamento, dw/dt, in funzione del tempo t. Grafico (c): la velocità di essiccamento, dw/dt, in funzione del contenuto di solvente, W. A-B: periodo di riscaldamento la temperatura del solido posto nell essiccatore aumenta, conseguentemente anche la velocità di essiccamento cresce, sino a raggiungere le condizioni stazionarie; B-C: periodo a velocità costante la temperatura del solido si stabilizza perché il liquido si porta dall interno del solido alla sua superficie con velocità tale da controbilanciare la quantità che evapora e tutto il calore che passa al solido viene speso per evaporare il liquido. L evaporazione avviene da una superficie liquida a velocità costante indipendente dall umidità contenuta nel solido. (meccanismo controllante: trasferimento di calore); C-E: periodo a velocità decrescente superata un umidità critica, punto C, la velocità di essiccamento comincia a diminuire; questo avviene perché, essendo alcune parti del solido già relativamente prive di solvente, il solvente non migra più verso la superficie per effetto capillare, l evaporazione non si ha più alla superficie dello strato ma si ha dall interno del letto di materiale (meccanismo controllante: trasferimento di materia interno). La temperatura del solido aumenta e si fa sentire l effetto della struttura del solido. Il liquido si muove verso la superficie per capillarità (C-D) e poi in seguito l acqua evapora negli interstizi e il vapore diffonde verso la superficie (tratto D-E).

10 ESSICCAMENTO La velocità con cui il vapore si trasferisce dallo strato saturo superficiale alla corrente essiccante è descritta dalla seguente equazione: dove W è la portata di acqua/solvente che evapora, k è un coefficiente di trasferimento di massa, A è l area superficiale di evaporazione, Ps è la pressione parziale del vapore alla superficie, P A è la pressione parziale del vapore nella corrente di aria/gas. La massa evaporata è tanto più elevata quanto più differiscono P S e P A, vale a dire quanto più elevata è la temperatura (P S aumenta) e bassa l umidità relativa (P A diminuisce). Per evitare di lavorare ad alte temperature si opera a pressioni ridotte (sottovuoto) al fine di abbassare P A ed aumentare la forza motrice (P S P A ). Il coefficiente k è funzione della temperatura, della velocità dell aria/gas. Un alta velocità riduce lo spessore dello strato di aria stagnante a contatto con la superficie di liquido riducendo così la resistenza diffusionale. La velocità di evaporazione può essere espressa anche in termini di calore trasferito dai gas caldi alla superficie: dove Q è il flusso di calore trasferito, A è l area superficiale, Tg e Ts sono le temperature del gas essiccante e la superficie, rispettivamente, e h è il coefficiente di trasferimento di calore. Il coefficiente h è funzione della velocità dell aria. Se l è il calore latente di evaporazione Q = W l Nelle condizioni di essiccamento all equilibrio il calore fornito al solido è uguale al calore di evaporazione. In tali condizioni la Ts è la temperatura di bulbo umido, più bassa della temperatura di bulbo secco dell aria/gas essiccante. Questo è molto importante per i composti termolabili.

11 ESSICCATORI Le apparecchiature utilizzate per l essiccamento possono essere classificate sulla base dei seguenti parametri come segue: 1. Continuità del processo - essiccatori discontinui (fase di carico del materiale nell essiccatore, essiccamento e successivo scarico del materiale essiccato piccole produzioni di prodotti essiccati). - essiccatori continui (carico e scarico in continuo del materiale da essiccare grandi produzioni di prodotti con caratteristiche di umidità costanti). 2. Trasferimento di calore - essiccatori a calore diretto (convezione) - essiccatori a calore indiretto (conduzione) - essiccatori a calore radiante (irraggiamento) 3. Movimentazione del materiale da essiccare - essiccatori a letto statico: il materiale da essiccare è fermo; - essiccatori a letto mobile: il materiale è mantenuto in continuo movimento.

12 ESSICCATORI Apparecchiature per l essiccamento su scala di laboratorio Determinazione delle curve di essiccamento in condizioni statiche e dell umidità critica Determinazione delle curve di essiccamento in condizioni non statiche, valutazione dell effetto del sistema di agitazione sulle proprietà del solido (es. dimensione) e sulla velocità di essiccamento.

13 ESSICCATORI Essiccatori industriali per uso farmaceutico I più comuni essiccatori industriali per prodotti farmaceutici sono: Discontinui (i più usati): -Essiccatori a vassoi ad aria calda o sotto vuoto (vacuum tray dryer); -Filtri-essiccatori (Filter-dryer); -Essiccatori conici rotativi (Conical dryer); -Essiccatori rotativi a doppio cono (Tumble dryers); -Essiccatori a letto fluido (Fluid bed dryer); -Liofilizzatori (Freeze dryer). Continui - Essiccatori a spruzzo ( Spray dryer)

14 Essiccatori a vassoi ad aria calda ESSICCATORI E la scelta consigliata per piccoli lotti di materiali non polverulenti. Il materiale è disposto su vassoi in strato sottile, i vassoi possono essere perforati o a rete (materiali granulari) maggiore superficie d evaporazione minori tempi di essiccamento. Nelle piccole istallazioni l aria viene riscaldata facendola passare su elementi riscaldati elettricamente, in unità più grandi si usano serpentini di riscaldamento alimentati con vapore o altro fluido riscaldante). L efficienza termica è migliorata riciclando l aria (90% riciclo, 10% sfiato). La temperatura dell aria è controllata termostaticamente tra 40 e 120 C. Vantaggi: facile operabilità, facile scale-up, facile campionamento, poco costosi, facile pulizia. Svantaggi: costi di lavoro elevati per il carico e scarico; alto rischio di esposizione; elevati tempi di essiccamento necessari ( 24 h); elevato ingombro; difficoltà a separare i solventi dall aria; il materiale forma agglomerati; nei grandi impianti una non uniforme distribuzione dell aria porta a variazioni di temperatura tra un vassoio all altro di ± 7 C essiccato ottenuto con umidità residua non uniforme.

15 ESSICCATORI Essiccatori a vassoi sottovuoto Il camera di essiccamento è collegata ad una pompa che genera il vuoto (pressioni ridotte < P atm ). Vantaggi: - basse temperature di essiccamento composti termolabili; - assenza di ossigeno composti facilmente ossidabili; - facile recupero del solvente; Svantaggi: Essiccatori più costosi di quelli ad aria a causa del sistema richiesto per creare il vuoto. Si usano pertanto in sostituzione di quelli ad aria calda solo quando si richiedono basse temperature di essiccamento, assenza di ossigeno e/o facile recupero di solventi.

16 ESSICCATORI Filtri essiccatori (filter dryer) I filtri essiccatori rappresentano una delle più importanti apparecchiature impiegate nell industria farmaceutica per la separazione di intermedi e attivi. Essi comprendono in modo integrato sia l operazione di separazione del solido che quella di essiccamento del pannello lavato umido. Un tipico processo globale di filtrazione/essiccamento si articola in più fasi: 1) riempimento del filtro con la sospensione, 2) filtraggio in pressione o in aspirazione e formazione del pannello, 3) lavaggio per spostamento, 4) risospensione, 5) omogeneizzazione del pannello, 6) essiccamento e 7) scarico del solido essiccato. Al termine dello scarico del solido, solitamente uno strato di pannello essiccato (denominato heel ) rimane aderito sul setto filtrante e potrebbe compromettere o rallentare le operazioni di filtrazione dei cicli successivi. Nel caso di sostanze a basso profilo tossicologico è possibile procedere manualmente alla rimozione dello strato, altrimenti si rende necessario aggiungere al ciclo una ulteriore operazione che consiste nella dissoluzione dello strato con un solvente idoneo. Vantaggi: nessuna perdita del prodotto dopo isolamento; diverse modalità di agitazione; basso rischio di esposizione. Svantaggi: difficoltà per il campionamento, formazione di agglomerati, attrito tra le particelle, difficoltà di scale-up.

17 Essiccatori conici rotativi ESSICCATORI Forniscono un più elevato rapporto superficie riscaldante/volume rispetto al filter-dryer. Il materiale umido viene caricato dall alto e, una volta essiccato, viene scaricato dal basso. L albero di agitazione a coclea garantisce l agitazione del materiale e, in alcuni casi, agisce come sorgente di calore. Il controllo della temperatura nel cake viene effettuato mediante una sonda immersa nel cake stesso. Vantaggi: buona omogeneità del materiale, basso rischio di esposizione. Svantaggi: Difficoltà per il campionamento; elevato attrito tra particelle; difficile scale-up.

18 ESSICCATORI Essiccatori rotanti a doppio cono (tumble dryer) Lavorando sotto vuoto permettono di operare a basse temperature, facile recupero del solvente, alte velocità di essiccamento. Il calore è fornito attraverso la superficie della camicia della camera in cui si alimenta acqua calda o altro fluido riscaldante. Variando il grado di vuoto, la temperatura della camicia e la velocità di rotazione varia il tempo di essiccamento richiesto per ottenere l umidità residua desiderata. Non possono essere utilizzati per essiccare solidi cerosi in quanto il movimento di rotazione porta il materiale ad aggregarsi dando luogo a palle. La carica è circa il 60% del volume totale della camera, per essiccatori di diametro da 0,7 a 2m il tempo di essiccamento è mediamente di 2-12 h, rispettivamente. Tempi inferiori a quelli degli essiccatori a vassoi ad aria calda (circa 24h). Facile pulizia della camera data l assenza di agitatori interni. Vantaggi: facile operabilità; facile pulizia; bassi costi di investimento, adatto a materiali sensibili agli sforzi di taglio. Svantaggi: lunghi tempi di essiccamento; i materiali devono scorrere facilmente, bassa efficienza termica.

19 ESSICCATORI Essiccatori a letto fluidizzato (Fluid bed dryer) Una corrente di gas caldo (aria o gas inerte) viene introdotta dal basso in una camera contenente il materiale da essiccare. Il flusso d aria mantiene sospesa la polvere sotto forma di una nuvola in moto turbolento. La velocità dell aria deve essere tale da vincere la forza di gravità delle particelle solide ma da non trascinare via le polveri dal letto. Tra il letto e l aspiratore posto a valle della camera di essiccamento viene posta una serie di filtri a manica che trattengono le particelle di polvere troppo leggere trascinate dall aria aspirata. L aria filtrata può essere ricircolata. La camera di essiccamento è facilmente smontabile per permettere un facile carico, scarico e pulizia. Capacità da 2 a 250 kg. Sono poste valvole di sicurezza in testa all essiccatore che si aprono verso l esterno quando la pressione all interno dell essiccatore aumenta (es. nel caso di solventi organici infiammabili dato che a seguito della movimentazione di particelle fini si genera una notevole quantità di elettricità statica). Tra le misure di protezione si hanno anche le messe a terra. La temperatura dell aria in ingresso al letto e la potenza del ventilatore che movimenta l aria nel sistema sono monitorate e controllate durante il processo. All inizio del processo quando il materiale è più umido e pesante si richiede una maggiore potenza del ventilatore che mano a mano che l essiccamento procede deve essere diminuita progressivamente per evitare un eccessivo trascinamento e attrito tra granuli. Vantaggi: multifunzionalità (più operazioni nello stesso apparecchio: granulazione o copertura di granuli); alta efficienza di scambio di calore (elevata superficie di contatto gas caldo/particelle solide) alte velocità di essiccamento bassi tempi di essiccamento (20-40 minuti); temperatura uniforme nel letto qualità del solido essiccato uniforme; ingombro ridotto; basso rischio di agglomerazione. Svantaggi: il materiale da essiccare deve essere granulare, avere una distribuzione stretta delle dimensioni delle particelle e buona resistenza all erosione; non adatto per materiali pastosi o liquidi. Quando il letto fluido è utilizzato anche per granulare o per ricoprire granuli, nella camera di essiccamento è inserito un iniettore che spruzza sul materiale solido sospeso una soluzione di liquidi leganti o ricoprenti. I granuli così formati o rivestiti sono contemporaneamente essiccati.

20 Essiccatori a spruzzo (spray dryer) Il materiale da essiccare è sottoforma di soluzione o sospensione. Il processo prevede: Nebulizzazione della massa liquida in piccole gocce ( mm), mediante gli atomizzatori, nella camera di essiccamento le dimensioni delle gocce determinano le dimensioni finali delle particelle solide importante il tipo di atomizzatore. Essiccamento delle gocce mediante aria calda che viene alimentata nella camera. Separazione e raccolta del materiale prodotto. ESSICCATORI L aria viene riscaldata in appositi scambiatori di calore, filtrata ed inviata in camera di essiccamento. L ingresso dell aria può essere nella stessa direzione rispetto alla nebulizzazione (essiccamento in equicorrente o co-corrente), in senso opposto (controcorrente) ed in entrambe le direzioni (misto). L essiccamento in co-corrente è soprattutto utilizzato per composti termolabili mentre il controcorrente per masse liquide molto dense. La separazione del solido essiccato dall aria avviene mediante un ciclone, i fini trascinati dall aria vengono abbattuti mediante successivi filtri. Tempo di residenza delle goccioline nell essiccatore = 5-30 s

21 ESSICCATORI Essiccatori a spray GLI ATOMIZZATORI - Atomizzatori a pressione - Ugello a fluido singolo In questo tipo di ugello il liquido si atomizza spingendolo ad alta pressione (da 5 a oltre 100 bar) attraverso un ugello, provocando la formazione di goccioline. Prima di essere introdotto nella camera dove è ricavato l ugello passa attraverso un condotto che gli impartisce un movimento di rotazione: appena uscito dall ugello il getto si apre pertanto con una forma conica a causa della forza centrifuga che agisce sulle gocce. Le goccioline che fuoriescono ad alta velocità dall ugello mostrano diametri uniformi con una stretta distribuzione. Il diametro delle gocce dipende fortemente dalla pressione del liquido. L'aumento della pressione porta a gocce più piccole e una distribuzione delle gocce più stretta. Scelta del materiale appropriato dell'ugello impedisce che il foro dell ugello diventi più grande per abrasione nel caso in cui il liquido contiene particelle abrasive. Tale ugello deve essere utilizzato principalmente per atomizzare soluzioni, emulsioni, dispersioni o sospensione con particelle di piccole dimensioni primarie. Il consumo di energia è marcatamente inferiore a quello degli atomizzatori con ugello a due fluidi o a disco.

22 ESSICCATORI Essiccatori a spruzzo GLI ATOMIZZATORI - Atomizzatori pneumatici - Ugello a doppio fluido Con questo tipo di ugello, il liquido non ha bisogno di pressione per l atomizzazione. Si hanno due ugelli concentrici. In quello esterno fluisce aria o altro gas compresso ad alta velocità che causa la rottura in piccole gocce del liquido che fuoriesce dall ugello centrale. Non si richiedono piccoli diametri dell ugello. L'ugello è adatto per liquidi ad alta viscosità e/o contenenti particelle primarie di dimensioni grandi. Anche liquidi abrasivi possono essere atomizzati con questo tipo, poiché la velocità del liquido contro le pareti dell ugello è piccola. La dimensione delle gocce dipende dai seguenti parametri: la viscosità, tensione superficiale e densità del liquido, la pressione del gas di atomizzazione, il rapporto in massa MR tra il flusso di gas di atomizzazione e il flusso del liquido, la dimensione dell'ugello. Aumentando la viscosità, tensione superficiale o densità aumenta la dimensione delle gocce, aumentando la pressione del gas e il rapporto MR si producono gocce più piccole. Poiché il flusso in massa del gas attraverso l'ugello dipende dalla pressione di atomizzazione, intervenire su questa pressione è un metodo molto semplice per influenzare la dimensione delle gocce.

23 ESSICCATORI Essiccatori a spruzzo GLI ATOMIZZATORI - Atomizzatori a disco rotante L atomizzazione è realizzata mediante un disco che ruota ad elevata velocità ( rpm). Il liquido è fatto fluire su tale disco e viene nebulizzato dalla forza centrifuga esercitata dal disco stesso. Possono essere usati anche per liquidi molto concentrati, molto viscosi. Oltre le proprietà del liduido (viscosità, tensione superficiale), la velocità di rotazione e le dimensioni del disco influenzano le dimensioni delle gocce.

24 ESSICCATORI Vantaggi degli essiccatori a spray Le gocce sono piccole elevate superfici per il trasferimento di calore evaporazione rapida. Il tempo di essiccamento è dell ordine di frazioni di secondi e il tempo totale di permanenza nell essiccatore va da 5 a 30 s. Poichè l evaporazione è molto rapida, le goccioline non raggiungono alte temperature, la maggior parte del calore è usato come calore latente di vaporizzazione. Produzione di particelle di forma sferica con diametro uniforme e controllabile (alta densità apparente) utilizzabili ad es, per la produzione di compresse. Possibilità di operare in continuo. Il costo del lavoro è basso, il processo permette di ottenere una polvere secca da una soluzione diluita in un'unica operazione e senza manipolazione. È possibile operare asetticamente usando aria filtrata riscaldata per essiccare prodotti come idrolizzato di siero. Alcuni essiccatori spray operano a circuito chiuso con gas inerte per ridurre l'ossidazione del prodotto. Solventi volatili possono essere recuperati da tali sistemi.

25 ESSICCATORI Svantaggi degli essiccatori a spray Si richiedono alimentazioni liquide o sospensioni; L equipaggiamento è molto costoso (accessori, ventilatori, riscaldatori). USI Essiccazione di sostanze in soluzione o in forma di sospensione. Essiccazione di materiali termolabili es antibiotici. Adatto per grandi quantità di soluzione. Adatto per sostanze sia solubili sia insolubili, esempio acido citrico, gelatina, amido. Può produrre particelle sferiche nell'intervallo di dimensioni respiratorie, es polveri secche per inalazioni. Essiccazione del latte, saponi e detergenti, composti farmacologicamente correlati.

26 ESSICCATORI Si riportano in tabella i principali vantaggi e svantaggi dei tipici essiccatori utilizzati in ambito farmaceutico (da Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry- R&D to Manufacturing edited by David J. Am Ende, John Wiley & Sons, Inc. 2011).