COMO 19-Giugno-2018 Prof. Gaetano Idéo. Epatite cronica C: nuove terapie

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1 COMO 19-Giugno-2018 Prof. Gaetano Idéo Epatite cronica C: nuove terapie

2 La Storia delle Malattie Epatiche Letteratura antica cinese, Ippocrate ( a.c.) parlano di malattie epatiche Areteo di Cappadocia, Galeno ( d.c.) parlano di ittero Papa Zaccaria (700 d.c.) scrive a San Bonifacio parlando di ittero castrense

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5 LA STORIA DELLE EPATITI -2 Thenard (1827) Ittero causato dall aumento di bilirubina Virchow (1842) parla di ittero catarrale (tappo di muco alla fine delle vie biliari) F.T.Frerichs (1850) l anatomia e la funzione del fegato viene descritta con precisione Paul Ehrlich (1883) Prima biopsia epatica

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7 SEGMENTI EPATICI

8 Fegato umano normale

9 Fegato umano cirrotico con nodulo tumorale

10 MALATTIE EPATICHE RICHIESTA DI ESAMI DI LABORATORIO Check-up Pazienti asintomatici con rischio di patologie epatiche (bevitori, trasfusi nel passato, che assumono molti farmaci, ecc.) Pazienti con sintomi (astenia, prurito, subittero, epatomegalia, ecc.)

11 MALATTIE EPATICHE INQUADRAMENTO ESAMI DI LABORATORIO E presente un danno epato- cellulare? E presente colestasi? Come funziona il fegato e quindi qual è la gravità della malattia? Qual è la causa della malattia?

12 MALATTIE EPATICHE ESAMI INDICANTI IL DANNO EPATOCELLULARE Alanino-aminotransferasi (ALT) Aspartato-aminotransferasi (AST)

13 MALATTIE EPATICHE ESAMI INDICANTI LA COLESTASI Fosfatasi alcalina (AP) Gammaglutamiltransferasi (gammagt) Bilirubina.

14 MALATTIE EPATICHE ESAMI INDICANTI LA FUNZIONE DEL FEGATO Albumina Protrombina Colinesterasi

15 MALATTIE EPATICHE ESAMI INDICANTI LA CAUSA DELLA MALATTIA Virus: antihav-igm, HBsAg, HBVDNA, anti- HCV, HCVRNA, anti-hdv, anti-hev-igm Autoimmunità: ANA (anti nucleo), ASMA (anti muscolo liscio), AMA (anti mitocondrio), anti- LKM-1 (anti microsomi epato-renali), ecc. Malattie metaboliche: Mutazioni HFE, (Emocromatosi),Ceruloplasmina, (Morbo di Wilson), ecc. Tumori: alfafetoproteina.

16 EPATITE CRONICA C ESAMI STRUMENTALI Ecografia, TAC, RM Biopsia epatica.

17 Biopsia epatica GRADING (grado di infiammazione e necrosi) score 0/3 (Metavir) A0 : Attività Assente A0 : Attività Assente A1 : Attività Lieve A2 : Attività Moderata A3 : Attività Severa

18 Biopsia epatica STAGING (Estensione della fibrosi) score 0/4 (Metavir) F0 : assenza di fibrosi F1 : fibrosi portale senza setti F2 : fibrosi portale con setti F3 : numerosi setti senza cirrosi F4 : cirrosi

19 Biopsia epatica : Fegato normale

20 Biopsia epatica : Epatite cronica moderata

21 Biopsia epatica : Epatite cronica severa

22 Biopsia epatica : Cirrosi epatica

23 MALATTIE EPATICHE ESAMI NON INVASIVI INDICANTI LA FIBROSI Fibrotest Fibroscan

24 FIBROTEST Alfa-2 macroglobulina Apolipoproteina A1 Aptoglobina GammaGT Bilirubina Questi parametri vengono elaborati mediante un algoritmo informatico, ottenendo notizie sulla Fibrosi epatica.

25 FIBROTEST Score: 0.85 (F4) Fibrosi-Cirrosi

26 FIBROSCAN

27 CLASSIFICAZIONE DELLA CIRROSI EPATICA Score di Child-Turcotte-Pugh Parametri Score Ascite Encefalopatia (grado) Bilirubina mg/dl Albumina g/dl Attività protrombinica (%) assente scarsa tesa assente lieve (grado 1-2) severa (grado 3-4) <2 2-3 >3 >3, ,5 <2,8 > <40 Classe A : score 5-6 Classe B : score 7-9 Classe C : score >9

28 EPATITE CRONICA C L infezione da virus dell epatite C (HCV) interessa circa 170 milioni di persone nel mondo ed è la maggiore causa di malattie croniche epatiche, inclusa la cirrosi e l epatocarcinoma. Inoltre è il principale motivo di trapianto di fegato nel mondo occidentale. In Italia ne sono affette circa persone.

29 EPATITE CRONICA C CLINICA Spesso asintomatica Astenia, dispepsia, febbricola Epatomegalia

30 EPATITE CRONICA C LABORATORIO Aumento transaminasi, per ampi periodi nella norma Elevazioni variabili AP e gammagt Protrombina, Albumina, Colinesterasi normali o lievemente ridotte Anti-HCV, HCVRNA qualitativo e quantitativo, genotipi HCV Fibroscan e Fibrotest normali o alterati I pazienti devono essere seguiti con una cinepresa e non con una fotografia.

31 EPATITE CRONICA C Scopo del trattamento A breve termine : Risposta Virologica sostenuta (SVR) A lungo termine : Miglioramento istologia Prevenzione cirrosi e HCC Prevenzione complicazioni Aumento sopravvivenza

32 LA TERAPIA DELL EPATITE CRONICA C Terapia standard Farmaci Antivirali Diretti (DAA)

33 LA TERAPIA DELL EPATITE CRONICA C Terapia standard, in teoria valida fino ad ieri, basata sull Interferone associato alla Ribavirina.

34 EPATITE CRONICA C PREDITTORI DI RIDOTTA RISPOSTA All IFN e RIBA Correlati al virus -genotipi 1 e 4 -alta carica virale Correlati all ospite -sesso maschile -età avanzata -lunga durata dell infezione -consumo di alcol, fumo -coinfezione con HBV/HIV -presenza di steatosi, fibrosi o cirrosi -razza ed etnia

35 EPATITE CRONICA C TERAPIA NEI PAZIENTI MAI TRATTATI Risposta virologica sostenuta (SVR) SVR 18% 30% 41% 55% IFN Peg- IFN IFN+RIBA Peg- IFN+ RIBA

36 EPATITE CRONICA C Interferone Peghilato + Ribavirina e SVR Genotipi 1a 1b Trial registrativi 42-52% 76-84% 45-50% Pratica clinica Pazienti non selezionati (2085) 29% 59,5% 37% (Rosina, 12)

37 EFFETTI COLLATERALI DELL INTERFERONE Sindrome similinfluenzale : stanchezza, febbre, brividi, cefalea, dolori ossa e articolazioni, poco appetito, ecc. Sindrome neuropsichiatrica: apatia, cambiamento del carattere, insonnia, ansia, depressione, riduzione libido. Malattie autoimmuni: disfunzioni della tiroide. Vari : diarrea, nausea, dolori addominali, perdita peso e capelli, alterazioni retiniche. Laboratorio : riduzione leucociti, piastrine, proteinuria.

38 EFFETTI COLLATERALI DELLA RIBAVIRINA Emolisi con anemia Disturbi digestivi Rash cutanei con prurito Disturbi respiratori con dispnea, tosse, faringite Insonnia.

39 LA TERAPIA DELL EPATITE CRONICA C Farmaci Antivirali Diretti (DAA) trattamenti del tutto nuovi, veramente rivoluzionari.

40 ACIDO DESOSSIRIBONUCLEICO (DNA) Tutte le istruzioni necessarie alle cellule per le loro attività sono contenute nel DNA. Il DNA, contenuto nei CROMOSOMI, si trova in sequenze chiamate GENI che trasmettono tutti i caratteri ereditari. Il DNA è costituito da un insieme di NUCLEOTIDI.

41 CROMOSOMI, GENI, NUCLEOTIDI Nel nucleo di ogni cellula umana esistono 23 coppie di CROMOSOMI divisi in circa GENI costituiti da 3 miliardi di NUCLEOTIDI.

42 F Z F Z B B NUCLEOTIDE DNA F = FOSFATO Z B = ZUCCHERO (deossiribosio) = BASI AZOTATE: - ADENINA (A) - CITOSINA (C) - GUANINA (G) - TIMINA (T) F Z B I nucleotidi sono paragonabili ai mattoni che, unendosi insieme, formano una casa

43 F Z F Z B B NUCLEOTIDE RNA F = FOSFATO Z B = ZUCCHERO (RIBOSIO) = BASI AZOTATE: - ADENINA (A) - CITOSINA (C) - GUANINA (G) -URACILE (U) F Z B I nucleotidi sono paragonabili ai mattoni che, unendosi insieme, formano una casa

44 Glicoproteine E1 Core E2 HCV-RNA (Materiale genetico) Capside VIRUS dell EPATITE C

45 Virus RNA Poliproteina Proteine strutturali e non strutturali RNA Virus Cellula epatica infettata

46 HCVRNA 5' 3 P O L I P R O T E I N A Proteasi C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Proteine strutturali Proteine non strutturali

47 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Core Glicoproteine Proteasi Proteina NS5A Polimerasi

48 Virus RNA Poliproteina Proteine strutturali e non strutturali RNA Virus Cellula epatica infettata

49 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Core Glicoproteine Proteasi Proteina NS5A Polimerasi NS3-4A Proteasi inibitori NS5A inibitori NS5B Polimerasi inibitori Nucleotidi analoghi Non-nucleotidi analoghi

50 AGENTI ANTIVIRALI DIRETTI (DAA) INIBITORI GENERAZIONE FARMACI Proteasi I II III Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir/R Grazoprevir Glecaprevir Voxilaprevir NS5A I Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Pibrentasvir Velpatasvir Polimerasi NN II Dasabuvir Elbasvir Beclabuvir Polimerasi N II Sofosbuvir

51 FARMACI IN ORDINE DI APPARIZIONE Farmaco Nome Commerciale Sofosbuvir Simeprevir Daclatasvir Sofosbuvir + Ledipasvir Paritaprevir e Ritonavir + Ombitasvir Dasabuvir Grazoprevir + Elbasvir Sofosbuvir + Velpatasvir Glecaprevir + Pibrentasvir Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir Sovaldi Olysio Daklinza Harvoni Viekirax Exviera Zepatier Epclusa Maviret Vosevi

52 EPATITE CRONICA C, Genotipo 1 Sofosbuvir+Ledipasvir (Harvoni) ± Ribavirina 12/24 sett. 100 No Cirrosi Cirrosi Child A Cirrosi Child B/C 98% 96% 94% SVR % 50 93% 85% 80% 0 Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati

53 EPATITE CRONICA C, Genotipo 1 Sofosbuvir+Daclatasvir ± Ribavirina 12/24 sett. 100 No Cirrosi Cirrosi Child A Cirrosi Child B/C 97% 96% 94% 91% 86% 80% SVR % 50 0 Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati

54 EPATITE CRONICA C, Genotipo 1 Paritaprevir+Ombitasvir(Viekirax)+Dasabuvir(Exviera) ± Ribavirina 12/24 sett % No Cirrosi 96% 95% Cirrosi Child A 95% SVR % 50 0 Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati

55 EPATITE CRONICA C, Genotipo 1 Grazoprevir+Elbasvir (Zepatier) ± Ribavirina 12/18 sett. 100 No Cirrosi Cirrosi Child A 97% 96% 95% 94% SVR % 50 0 Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati

56 EPATITE CRONICA C, Genotipo 1 Sofosbuvir +Velpatasvir (Epclusa) ± Ribavirina 100 No Cirrosi 12/24 sett. 99,5% 98% 98% Cirrosi Child A 97% Cirrosi Child B/C 90% 85% SVR % 50 0 Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati Mai trattati Già trattati

57 EPATITE CRONICA C, tutti i genotipi Glecaprevir+Pibrentasvir 8/12/16 sett. MAVIRET 100 No Cirrosi Cirrosi Child A 97% 97% 98% 98% SVR % 50 0 Mai Trattati 8/12 sett. Già Trattati 8/12 sett. Mai Trattati 12/16 sett. Già Trattati 12/16 sett.

58 EPATITE CRONICA C, tutti i genotipi Sofosbuvir+Velpatasvir +Voxilaprevir 8/12 sett. 100 ± Cirrosi Child A Vosevi 8 sett. VOSEVI ± Cirrosi Child A Vosevi 12 sett. 95,5% 97 % SVR % 50 0 non già trattati già trattati con DAA

59 EPATITE CRONICA C, Genotipo 2 Nuove associazioni terapeutiche No Cirrosi TERAPIA mai e già Child A trattati Cirrosi Child B/C mai e già mai e già trattati trattati Sofosbuvir+Ribavirina SVR 93% SVR 90.5% SVR 80% 12/24 sett. Sofosbuvir+Daclatasvir SVR 96,5% SVR 93% SVR 83% ± Ribavirina 12/16/24 sett, Sofosbuvir+Velpatasvir (EPCLUSA) SVR 99% SVR 95% SVR 88% ± Ribavirina 12/16/24 sett.

60 EPATITE CRONICA C, Genotipo 3 Nuove associazioni terapeutiche No Cirrosi TERAPIA mai e già Child A trattati Cirrosi Child B/C mai e già mai e già trattati trattati Sofosbuvir+Ribavirina SVR 92% SVR 87% SVR 62% 24sett. Sofosbuvir+Daclatasvir SVR 97% SVR 94% SVR 86% ± Ribavirina 12/16/24 sett, Sofosbuvir+Velpatasvir (EPCLUSA) SVR 98,5% SVR 93% SVR 88% ± Ribavirina 12/16/24 sett.

61 EPATITE CRONICA C, Genotipo 4 (1) Nuove associazioni terapeutiche No Cirrosi TERAPIA mai e già Child A trattati Cirrosi Child B/C mai e già mai e già trattati trattati Sofosbuvir+Simeprevir SVR 96% SVR 91% SVR 85% ±Ribavirina 12/24 sett. Sofosbuvir+Daclatasvir SVR 97% SVR 94% ± Ribavirina 12/16/24 sett, Sofosbuvir+ Ledipasvir SVR 97% SVR 92% SVR 87% ± Ribavirina 12/16/18 sett.

62 EPATITE CRONICA C, Genotipo 4 (2) Nuove associazioni terapeutiche No Cirrosi TERAPIA mai e già Child A trattati Paritaprevir+R.+Ombitasv SVR 97% SVR 93% ±Ribavirina 12/24 sett. Grazoprevir+Elbasvir SVR 98% SVR 94% ± Ribavirina 12/18 sett. Cirrosi Child B/C mai e già mai e già trattati trattati Sofosbuvir+Velpatasvir SVR 100% SVR 95% SVR 91% (EPCLUSA) ± Ribavirina 12/16/18 sett.

63 EFFETTI COLLATERALI DEI NUOVI FARMACI Moderati e sopportabili 10-25% dei trattati : stanchezza, cefalea, nausea, lieve diarrea, prurito, ecc. Attenzione all impiego di altri farmaci (diabete, ipertensione, aritmie, cardiopatie, depressione). Questi farmaci possono essere influenzati o influenzare gli antivirali, ottenendo maggiore o minore attività.

64 CONCLUSIONI Tutti i genotipi sono trattabili. I nuovi antivirali sono più efficaci dei precedenti. Tutti presentano meno effetti collaterali. Si assumono per bocca. I periodi di trattamento sono più brevi. Ottime risposte senza l uso dell Interferone. Rispondono bene le cirrosi compensate e scompensate. Rispondono bene i pazienti già trattati e non responsivi.