CENTRO DI RIFERIMENTO PER LA FIBROSI CISTICA DELLA REGIONE LOMBARDIA

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1 CENTRO DI RIFERIMENTO PER LA FIBROSI CISTICA DELLA REGIONE LOMBARDIA Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico Università degli Studi di Milano Report annuale delle attività Anno Numero 9

2 SOMMARIO Introduzione... 3 Il Centro di Riferimento per la Fibrosi Cistica della Regione Lombardia... 3 Popolazione FC residente in Lombardia... 4 Attività del CRRFC... 5 Sistema Qualità... 6 Informatica... 6 Attività assistenziali... 7 Attività assistenziali del CRRFC... 9 Attività di Pneumologia e Gastroenterologia pediatrica Organigramma Funzionale del CRRFC Attività assistenziali della Sezione Adulti Personale del CRRFC e della Sezione Adulti Partecipazione attiva a organismi scientifici nazionali e internazionali negli ultimi annierrore. Il segnalibro non è definito. Caratteristiche cliniche dei pazienti seguiti presso il CRRFC e la Sezione Adulti Funzione respiratoria Microbiologia Stato nutrizionale Forme atipiche di FC (CFTR Related Disorders) Trasferimento dei pazienti dal CRRFC alla Sezione Adulti o al Centro di supporto di Brescia Attività ambulatoriali Ricoveri ordinari Terapia domiciliare Programma trapianto di organi Sezioni del CRRFC Fisioterapia Servizio infermieristico Dietetica e nutrizione Psicologia Assistenza Sociale Microbiologia dedicata alla FC Altre attività di laboratorio... Errore. Il segnalibro non è definito. Consulenza Diabetologica Consulenza ORL Consulenza genetica Attività in collaborazione con il Laboratorio di genetica molecolare Attivita in collaborazione con l U.O. di Radiologia pediatrica Attività di ricerca Principali pubblicazioni scientifiche degli ultimi 5 anni A cura di: Prof.Carla Colombo Direttore del CRRFC Questo documento è stato redatto con la collaborazione di tutti gli operatori del CRRFC (Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica) e della Sezione Adulti. Un particolare ringraziamento ad Arianna Bisogno per l elaborazione e la presentazione dei dati. 2

3 INTRODUZIONE La Fibrosi Cistica (FC), la più frequente malattia genetica grave della popolazione Caucasica, è una malattia congenita, cronica, progressiva, che per la sua complessità è stata riconosciuta sin dagli anni 60 come malattia ad elevato impatto sociale con la necessità di istituire, in ogni regione, un centro di riferimento dedicato (Legge 548/93 "Disposizioni per la prevenzione e la cura della FC (GU 30/12/1993, n 305). La malattia è caratterizzata da una notevole eterogeneità clinica, a causa del diverso interessamento dei vari organi (vie aeree, pancreas, fegato, intestino, dotti deferenti, ghiandole salivari e sudoripare). La compromissione polmonare è presente in più del 90% dei pazienti e rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità. Il difetto di base consiste nell assenza o disfunzione della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), che svolge principalmente funzione di canale del cloro, con conseguente alterazione del trasporto di elettroliti a livello delle cellule degli epiteli secernenti e produzione di secrezioni abnormemente ispessite che ostruiscono i dotti ghiandolari con progressivo danno d organo. Negli ultimi 20 anni si è verificato un notevole miglioramento dell approccio terapeutico, e ciò ha portato a una significativa riduzione della mortalità: nei paesi industrializzati l età media di sopravvivenza ha superato i 40 anni, con un consistente e progressivo aumento dei pazienti adulti. Per esempio, i dati del Registro Nord Americano della FC, indicano che l età mediana di sopravvivenza è aumentata da 33.4 anni nel 2003 a 47.7 nel Le aspettative di vita sono destinate a migliorare ulteriormente, anche perché sono in corso di valutazione varie terapie farmacologiche tese a correggere il difetto della proteina CFTR e alcuni sono già disponibili in commercio. Una recente survey basata sui dati del Registro Europeo della FC ha stimato che entro il 2025 nei paesi dell Europa Occidentale si verificherà un incremento del numero di pazienti di una quota pari a circa 50%, e questo incremento interesserà soprattutto gli adulti (incremento stimato pari al 75%, rispetto a un incremento del 20% per i pazienti di età pediatrica). Questi dati indicano chiaramente che la malattia non può considerarsi più di interesse prettamente pediatrico. E necessario quindi garantire ai pazienti FC, spesso seguiti sin dal momento della diagnosi presso Centri di riferimento situati presso reparti pediatrici, una naturale prosecuzione di cure una volta divenuti adulti. Tenendo in considerazione le diverse necessità di questa popolazione di pazienti più anziana e mediamente più malata, che può andare incontro a problematiche cliniche complesse, legate sia alla progressione della malattia sia alla sovrapposizione di patologie associate all invecchiamento. Anche in Italia si registra un aumento dei pazienti adulti (circa il 49% nel 2010 vs 55.5% nel 2014), imputabile ad un aumento della sopravvivenza e i soggetti con più di 36 anni sono circa il 20% della popolazione totale ed è quindi necessario far fronte a questo importante mutamento epidemiologico e disporre di Centri per la cura della FC dell adulto competenti e rispondenti ai requisiti di standard di cura. In Italia sono attualmente attivi Centri per Adulti a Milano, Torino, Verona (in cui operano medici pediatri essendo questa struttura stata creata nell ambito del Centro pediatrico), Napoli, Roma e Firenze. A Torino, a Milano e a Roma gli adulti con FC sono seguiti da pneumologi, mentre a Napoli sono seguiti da geriatri. Molto spesso però i pazienti adulti sono ancora seguiti in pediatria. IL CENTRO DÌ RIFERIMENTO PER LA FC DELLA REGIONE LOMBARDIA Il Centro per la FC di Milano è stato fondato agli inizi degli anni 70 presso la Clinica Pediatrica De Marchi dalla Prof.ssa Annamaria Giunta, che lo ha diretto per 30 anni; a partire dal 1995, con DGR n V/62942 del 30/12/1994 in ottemperanza alle disposizioni della legge 548/93, è stato riconosciuto come Centro di Riferimento per la FC della Regione Lombardia (CRRFC) e come Unità Operativa complessa a direzione universitaria, nell ambito degli Istituti Clinici di Perfezionamento (ICP). 3

4 Dal 2005 il CRRFC è inserito nell ambito della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico ed è riconosciuto per le sue competenze in Italia ed all estero; è il secondo Centro per numerosità di casistica in Italia, e ad esso afferiscono situazioni complesse sia dal punto di vista clinico che diagnostico anche da altre Regioni. I compiti del Centro, come indicato dalla sopracitata legge 548/93, includono la diagnosi, la presa in carico globale dei pazienti affetti da parte del team multidisciplinare, la prevenzione, la ricerca clinica e sperimentale, la formazione degli operatori, l aggiornamento dei pazienti e delle famiglie. Il CRRFC ha anche il compito di coordinare una Sezione per i pazienti adulti (nella stessa Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, presso l UOC Broncopneumologia) e un Centro di Supporto attivato nel 2003 a Brescia presso la Clinica Pediatrica dell AO Spedali Civili. POPOLAZIONE FC RESIDENTE IN LOMBARDIA La popolazione dei pazienti FC residenti in Lombardia è da anni in progressivo aumento: nel periodo compreso tra il 1988 e il 2014 tale popolazione è quasi triplicata, portandosi da 282 a 776 pazienti (dati del nuovo Registro Italiano FC). I dati riportati in Figura 1 mostrano che la Lombardia è tra le regioni a più elevata prevalenza (8.2/ residenti. Figura 1 - Stima della prevalenza di FC per regione di residenza. Registro italiano FC Rapporto Epidemiol Prev Grazie a un efficiente programma di screening neonatale per la FC (è attivo dal 1983), l'età mediana alla diagnosi si è progressivamente ridotta (è passata da 5 mesi nel 2010 a 3,8 mesi nel 2014), mentre è aumentata l'età di sopravvivenza. 4

5 Con il miglioramento della prognosi dei pazienti FC, anche in Lombardia è aumentato progressivamente il numero di pazienti che raggiungono l età adulta. Il CRRFC di Milano è stato il primo Centro italiano a divenire consapevole di questo cambiamento epidemiologico e a cercare di soddisfare le esigenze assistenziali dei pazienti adulti. Già a partire dal 1993, fu deciso di istituire, presso la Divisione di Medicina Generale della AO ICP, una sezione adulti del CRRFC. La fase preparatoria ha avuto luogo dal 1992 al 1994, anno di apertura ufficiale della Sezione Adulti. Fu individuato un internista con indiscusse competenze cliniche quale medico responsabile della Sezione Adulti. La sua formazione specifica ha incluso la partecipazione alle riunioni di équipe del CRRFC e alle visite in reparto di degenza ordinaria ai pazienti adulti o adolescenti potenzialmente trasferibili alla Sezione Adulti. Nell aprile 2006, la Sezione Adulti è stata trasferita presso il Padiglione Sacco nell ambito dell UOC Broncopneumologia della Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, ha in carico 299 pazienti e dal 2010 ne è responsabile la Dott.ssa Giovanna Pizzamiglio. Il CRRFC ha invece in carico 616 pazienti, per un totale di 915 pazienti FC seguiti presso la Fondazione. Altri 161 pazienti(di cui 35 presso la Sezione Adulti) vengono seguiti presso il Centro di supporto di Brescia. In questo Report vengono descritte le attività del CRRFC ed alcune della Sezione Adulti relative all anno 2017 e le caratteristiche di tutti i pazienti seguiti presso la Fondazione nel corso dello stesso anno. ATTIVITÀ DEL CRRFC Sia presso il CRRFC che presso la Sezione Adulti, l attività assistenziale, ad altissima specializzazione, viene svolta da un team multidisciplinare, composto da medici (pediatri, pneumologi), fisioterapisti respiratori, dietisti, psicologi, assistenti sociali, infermieri e si ispira al principio della presa in carico globale e continuativa dei pazienti da parte di personale dedicato. Questo modello assistenziale è ormai considerato il più idoneo a una malattia cronica ad andamento progressivo come la FC ed ha sicuramente contribuito al miglioramento della prognosi che si è verificato nelle ultime decadi. L attività assistenziale viene prestata in regime di ricovero ordinario, MAC (Macroattività Ambulatoriale Complessa) e in regime ambulatoriale con prestazioni di tipo diagnostico, terapeutico e riabilitativo da parte dei diversi operatori dedicati. Il personale del CRRFC e della Sezione Adulti partecipa a network nazionali e internazionali, soprattutto all interno della Società Italiana FC (SIFC) (gruppi di lavoro professionali e commissioni) della European Cystic Fibrosis Society (ECFS) (Clinical Trial Network, Clinical Diagnostic Network, European CF Registry). Attiva è anche la partecipazione nell ambito di altre Società scientifiche (European Respiratory Society, European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Associazione Microbiologi Clinici Italiani, Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica). Il CRRFC ha partecipato attivamente a Euro Care CF (European Coordination Action for Research in CysticFibrosis), azione coordinata della Comunità Europea (VI programma Quadro) tesa a tradurre i risultati della ricerca sulla FC in cure più efficaci per i pazienti. In particolare Carla Colombo ha coordinato il gruppo di lavoro sugli standard di cura che ha avuto l obiettivo di ottimizzare la cura dei pazienti e il lavoro del team multidisciplinare, assicurando parità ed equità di accesso alle cure a tutti i cittadini dei Paesi Europei. Nell anno 2014 il Centro è entrato a far parte di un nuovo progetto finanziato dalla Comunità Europea nell ambito di Horizon 2020 della durata di 4 anni. Il progetto (MyCyFAPP) si propone di sviluppare un innovativo strumento portatile di Information and Communication Technology (ICT) che possa favorire una gestione ottimale della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici e anche un adeguato apporto nutrizionale attraverso una stretta interazione tra pazienti e personale sanitario dei centri. 5

6 I dati dei pazienti in follow-up presso il CRRFC e la Sezione Adulti sono stati inviati al Registro Italiano Fibrosi Cistica fino al 2004 e poi ancora a partire dal 2012 al nuovo Registro presso l Istituto Superiore di Sanità. Il Registro costituisce uno strumento indispensabile per monitorare a livello nazionale l andamento della malattia nel tempo, gli effetti di nuove terapie e anche l efficacia delle cure prestate dal singolo Centro, rispetto ad altri Centri che operano in Italia. I dati dei pazienti seguiti presso la Fondazione sono stati inviati anche al Registro Europeo per la FC. Infine, il CRRFC, con il supporto dell Ufficio Formazione della Fondazione, organizza periodicamente attività di formazione per il personale con seminari accreditati per i programmi ECM. Un incontro di aggiornamento per i pazienti e le famiglie viene organizzato con frequenza annuale in collaborazione con l Associazione Lombarda per la Fibrosi Cistica (ALFC). Nell anno 2017 tale incontro si è tenuto il 7 Aprile presso Palazzo della Regione. SISTEMA QUALITÀ Il CRRFC e la Sezione Adulti sono certificati secondo la norma ISO 9001:2000 da Bureau Veritas, come tutte le unità operative della Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico. INFORMATIZZAZIONE E RACCOLTA DATI La UOC Fibrosi Cistica Pediatrica è in rete con la Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico per le funzioni della routine assistenziale; è collegata (attraverso un server situato nell archivio al primo piano), anche alla rete dell Università degli Studi di Milano fin dal 1997, il che consente di accedere ai servizi messi a disposizione dall Università (accesso alle caselle di posta elettronica, banche dati d Ateneo). Su server dedicato della Fondazione, abbiamo a disposizione un database con applicativo File Maker, protetto da password personali, con i dati anagrafici e clinici dei pazienti con FC seguiti (sia attualmente che nel passato) presso il nostro Centro e presso la Sezione Adulti, oltre che quelli dei pazienti di età pediatrica con malattie polmonari e gastroenteriche. Tale database ci consente di avere in rete i dati dei pazienti in follow-up e di effettuare le seguenti operazioni: aggiornamento dei dati dei pazienti; programmazione delle varie prestazioni da prenotare in agende dedicate tramite gli applicativi della Fondazione; stesura degli ordini di farmaci e protesica per le ASST; acquisizione dei risultati degli esami prodotti dal Laboratorio di analisi chimico-cliniche e di microbiologia; estrapolazione di dati ai fini di ricerca. 6

7 ATTIVITÀ ASSISTENZIALE Al 31/12/2017 risultano in regolare follow-up presso la Fondazione 915 pazienti con FC in un range di età compreso tra meno di 1 mese e 77 anni (Figura 2). Il CRRFC ha in carico 616 pazienti( 311 M, 305 F) di età media pari a 14 anni, con un incremento rispetto al 2009 di 131 pazienti (21.3%). La Sezione Adulti ha in carico 299 pazienti (86% dei quali ha più di 30 anni), con un incremento di 109 pazienti (pari a circa il 40%) nell arco di 10 anni (erano 190 nel 2009) (Figura 3). Anche l età media dei pazienti seguiti presso la Sezione Adulti è progressivamente aumentata passando da 32.4 anni nel 2005 a 40.3 anni nel Figura 2 Pazienti in carico nel 2017 presso CRRFC e Sezione Adulti divisi per classi di età Figura 3 Pazienti in carico dal 2009 al 2017 presso CRRFC e Sezione Adulti 7

8 Il CRRFC e la Sezione Adulti sono in grado di affrontare tutte le problematiche assistenziali che, con l aumento della sopravvivenza, sono divenute più complesse e con valenza specialistica sempre più elevata. A questo scopo sono state attivate o consolidate collaborazioni con diverse Unità Operative della Fondazione, sia in ambito pediatrico (Radiologia Pediatrica, Terapia Intensiva Pediatrica, Pronto Soccorso Pediatrico, Chirurgia Pediatrica, Patologia Neonatale, Cardiologia Pediatrica), che dell adulto (Broncopneumologia, Gastroenterologia, Otorinolaringoiatria, Chirurgia Toracica e dei Trapianti di Polmone, Chirurgia Generale e dei Trapianti di Fegato, Ostetricia e Ginecologia, Andrologia, Ematologia, Radiologia e Radiologia Interventistica), oltre che con i Laboratori di Biochimica Clinica e di Genetica Molecolare. Vengono eseguiti accertamenti diagnostici, che attualmente includono il test del sudore, l analisi genetica, la diagnosi prenatale per le famiglie a rischio, il brushing nasale per lo studio del RNA. Fanno parte del monitoraggio clinico: esami biochimici, microbiologici, radiologici (radiografie, TAC, RMN) e strumentali (ecografia, ph-metria, endoscopia, scintigrafia epatobiliare, mineralometria ossea), eseguiti anch essi con cadenza regolare; vengono prescritti programmi di fisioterapia mirata, e forniti supporto psicologico e consulenze specialistiche varie (nutrizionale, diabetologica, endocrinologica, ORL, chirurgica, ostetrico-ginecologica, andrologica). Cicli di antibioticoterapia endovenosa mirata vengono eseguiti in regime di degenza ordinaria o domiciliare. Trapianti di organo (polmone, fegato, rene) vengono eseguiti presso la stessa Fondazione, così come interventi di embolizzazione dell arteria polmonare in caso di emottisi, e di posizionamento di TIPS e legatura di varici esofagee in caso di ipertensione portale severa con complicanze. Il CRRFC consta di un area di attività ambulatoriale e di un Reparto Degenza con 10 posti letto accreditati in camere singole con bagno, indispensabili per evitare infezioni crociate tra pazienti. La Sezione Adulti dispone di solo 5 letti, ma i ricoveri sono al momento garantiti anche dalla disponibilità offerta dalla UOC Broncopneumologia (1 letto) dove già vengono ricoverati i pazienti con germi particolarmente virulenti e/o resistenti. Il numero di ambulatori è pari a 4 per il CRRFC (ed è divenuto da tempo insufficiente a causa del notevole incremento della casistica in follow-up), di cui uno utilizzato per i prelievi anche dal personale infermieristico, e uno nei sotterranei presso il Servizio di Fisioterapia Respiratoria e quindi in comune con i fisioterapisti. La Sezione Adulti dispone di 2 ambulatori. Per quanto riguarda l attività ambulatoriale, viene seguita una rigida strategia di segregazione dei pazienti in base alle caratteristiche microbiologiche dell espettorato, per evitare che la frequentazione del Centro possa rappresentare occasione di acquisizione di infezioni crociate. Ciascun paziente accede quindi all ambulatorio su appuntamento, concordato individualmente con il personale medico, in una data compatibile dal punto di vista microbiologico. Per urgenze i medici del CRRFC e della Sezione Adulti vengono contattati rispettivamente dal Pronto Soccorso Pediatrico (sito in Clinica De Marchi) e dal Pronto Soccorso Generale del Policlinico. Nel corso dell anno 2017, 65 pazienti con FC si sono rivolti per urgenza al Pronto Soccorso (57 al Pronto Soccorso Pediatrico e 8 a quello Generale). Il numero relativamente basso di pazienti che ha usufruito dell accesso al pronto soccorso si spiega con il contatto diretto continuo dei pazienti con il personale medico del CRRFC e della Sezione Adulti. 8

9 ATTIVITÀ ASSISTENZIALI DEL CRRFC Il CRRFC ha in carico pazienti di età pediatrica e anche diversi pazienti adulti. Ogni anno presso il CRRFC vengono effettuate in media circa 30 nuove diagnosi, nel 2017 le nuove diagnosi sono state 35. (Figura 4). Figura 4 Nuove diagnosi di FC presso il CRRFC dal 2000 al 2017 In Lombardia, a differenza di quanto osservato nella regione Veneto o in altre regioni Europee, non è stato ancora implementato un programma di screening del portatore tra le coppie in età fertile, e quindi non è attesa per ora una riduzione dell incidenza della malattia, La maggior parte dei pazienti (>80%) giunge al Centro nei primi mesi di vita in seguito a una diagnosi per screening neonatale. Vi è infatti ormai chiara evidenza che la diagnosi precoce e l avvio altrettanto precoce di un adeguato trattamento siano fondamentali per rallentare la progressione del danno polmonare. Il programma di screening neonatale per la FC viene gestito dalla UOC Laboratorio di Riferimento Regionale per lo Screening Neonatale dell AO Istituti Clinici di Perfezionamento nella sua sede dell Ospedale Vittore Buzzi (Responsabile Dr Carlo Corbetta). La Regione Lombardia è stata una tra le prime regioni ad attivare un programma di screening neonatale per la FC mediante dosaggio della Tripsina Immunoreattiva (b-irt) nei campioni (Guthrie card) già utilizzati per lo screening della fenilchetonuria e dell ipotiroidismo congenito. Il protocollo è stato migliorato negli anni e attualmente la determinazione della tripsina immunoreattiva è stata integrata con il test genetico. Le analisi molecolari vengono eseguite presso il Laboratorio di Genetica Molecolare della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico (responsabile Dott.ssa Manuela Seia). Dal marzo 2015 viene utilizzata la tecnica "amplificazione e sequenziamento mediante piattaforma Illumina (MiSeq), che attualmente prevede l'utilizzo di un pannello di 185 mutazioni. Le Figure 5 e 6 mostrano come, grazie allo screening neonatale, l età alla diagnosi si sia progressivamente abbassata e come la percentuale dei pazienti diagnosticati entro i tre mesi di vita sia invece aumentata. Figura 5 Percentuale dei pazienti con diagnosi di FC entro i 3 mesi di vita per coorti di nascita L età media alla diagnosi è passata da 1 anno nel periodo a < 1 mese nel periodo

10 n pazienti Figura 6 Numero di pazienti con diagnosi entro tre mesi di vita per coorte di nascita. La percentuale di pazienti con diagnosi entro i primi 3 mesi è passata da 56% nel periodo a 84% nel periodo Ciò è molto importante in quanto, secondo le più recenti raccomandazioni, i pazienti di età pediatrica devono essere sottoposti precocemente a trattamento intensivo di prevenzione mirata, allo scopo di rallentare la compromissione dei vari organi. Particolare attenzione va posta alle problematiche respiratorie e nutrizionali. Oltre alle forme classiche, vi è oggi un crescente riconoscimento di forme atipiche pauci- o monosintomatiche (CFrelated disorders), che necessitano di follow-up a lungo termine per la prevenzione delle possibili complicanze. In età pediatrica vengono riconosciute attraverso lo screening neonatale, che spesso in queste forme dà risultati ambigui e di difficile interpretazione; sono state quindi denominate CF-SPID (Cystic Fibrosis Screen Positive Indeterminate Diagnosis), e la loro osservazione clinica prolungata ha evidenziato un evoluzione variabile, che comunque include la possibilità di progressione verso vere e proprie forme di FC (Ren CL et al. Pediatrics Jun;135(6):e ). Per quanto riguarda la malattia polmonare, vi è un punto di non ritorno, il momento in cui si è instaurato uno stato di infezione cronica delle vie respiratorie da parte di germi Gram negativi (soprattutto Pseudomonas aeruginosa) non più eradicabile, a partire dal quale si verifica un inesorabile deterioramento della funzione respiratoria, la cui velocità dipende dall intensità e dalla qualità del trattamento. Le conseguenze di diagnosi tardive o di trattamenti non ottimali in età pediatrica si rendono generalmente manifeste in età adulta. Se a ciò si aggiunge che nell ambito di diversi centri FC è stata ben documentata l esistenza di una relazione tra differenze nella qualità delle cure, funzionalità respiratoria e prognosi, emerge chiaramente l importanza della qualità dell assistenza in età pediatrica. Il compito del CRRFC è quindi fondamentale per consentire ai pazienti di giungere in età adulta con grado non avanzato di malattia. Importanti ai fini prognostici sono risultati la frequenza dei controlli clinici e l intensità del trattamento (numero di cicli di terapia antibiotica endovenosa e giorni di trattamento per ciascun ciclo) cui il paziente è sottoposto. Tutto ciò sta acquisendo ulteriore rilevanza clinica per la disponibilità di terapie di correzione del difetto di base per un numero progressivamente crescente di pazienti. Il documento sugli standard di cura recentemente revisionato (Castellani C. et al ECFS best practice guidelines: the 2018 revision J Cyst Fibros Mar;17(2): ), indica la frequenza dei controlli clinici, di laboratorio e strumentali necessari per il controllo della malattia e il CRRFC e la Sezione Adulti si attengono, per quanto possibile, a queste indicazioni. 10

11 ATTIVITÀ DI PNEUMOLOGIA E GASTROENTEROLOGIA PEDIATRICA L esperienza accumulata nella cura dei pazienti con FC presso il CRRFC nell arco di oltre 40 anni si riflette positivamente nella cura di altre malattie polmonari con esordio nell infanzia e nell adolescenza. Da oltre 30 anni nell ambito del CRRFC è attivo un ambulatorio di Pneumologia pediatrica a cui afferiscono bambini con problematiche respiratorie di diversa natura. L ambulatorio, insieme al servizio di fisioterapia respiratoria, costituisce un punto di riferimento in Clinica pediatrica per numerose patologie specialistiche, tanto che molti pazienti vengono inviati da altri ospedali o strutture territoriali per essere valutati e seguiti anche dal punto di vista della riabilitazione respiratoria e in alcuni casi nutrizionale. Il servizio ha in carico circa 515 pazienti con patologia respiratoria cronica, la maggior parte dei quali vengono inseriti in un programma di follow-up periodico. Le patologie più frequentemente trattate sono la displasia ciliare primitiva, la sindrome di Kartagener, le bronchiti ricorrenti, la poliallergia respiratoria, la displasia broncopolmonare, le malformazioni toraciche inclusi gli esiti di interventi toracici-cardiologici, i problemi respiratori in pazienti con sindromi o encefalopatie complesse. Da più di 40 anni è anche attivo un ambulatorio di Gastroenterologia ed Epatologia pediatrica, per la diagnosi e il follow-up delle più comuni patologie gastrointestinali, incluse la celiachia, le allergie e le intolleranze alimentari,le malattie infiammatorie croniche intestinali, le malattie gastroenteriche su base funzionale (colon irritabile, dispepsia funzionale, dolori addominali ricorrenti), le sindromi da malassorbimento, il reflusso gastro-esofageo, le sindromi metaboliche, le malattie del fegato del bambino e dell adolescente, per un totale di circa 1000 pazienti in carico. L ambulatorio offre un percorso diagnostico e terapeutico completo. Infatti, oltre al personale medico, si avvale di dietiste con esperienza nel campo della celiachia e di altre malattie gastroenteriche, e di altri consulenti in grado di valutare e seguire gli specifici problemi di ogni patologia. Per quanto riguarda la celiachia, vengono applicate le modalità e gli scopi del monitoraggio a lungo termine (verifica della compliance alla dieta senza glutine, diagnosi di alterazioni metaboliche associate, identificazione precoce di complicanze autoimmuni e neoplastiche) riportate nel Documento di inquadramento per la diagnosi ed il monitoraggio della malattia celiaca e relative complicanze pubblicato nella Gazzetta Ufficiale del 7 febbraio 2008 n.32 Gli ambulatori di pneumologia e di gastroenterologia pediatrica nel 2017 hanno effettuato 1118 visite specialistiche, (684 e 434 rispettivamente), con un incremento significativo rispetto al

12 ORGANIGRAMMA FUNZIONALE DEL CRRFC Direttore U.O. Segreteria Qualità e Accreditamento Fisioterapia e Riabilitazione Servizio infermieristico RRA SITRA** Laboratorio di Microbiologia Laboratorio centrale Laboratorio di Genetica Molecolare Degenza Ambulatori MAC Fibrosi Cistica Psicologia clinica Pneumologia pediatrica Assistente Sociale Gastroenterologia pediatrica Dietistica Consulenze dedicate: -ORL -Diabetologia -Genetica medica * Responsabile Riabilitativo di Area **Servizio Infermieristico Tecnico Riabilitativo Aziendale 12

13 ATTIVITÀ ASSISTENZIALI DELLA UNITÀ OPERATIVA SEMPLICE FC DELL ADULTO Responsabile Dott.ssa Giovanna Pizzamiglio Nella lunga serie degli anni che dal 1994 ad oggi hanno visto crescere la cura dei pazienti adulti presso il nostro Centro, il 2017 è un anno che ricordiamo con gioia per aver offerto un assistenza di alto livello ai nostri pazienti, anche se non privo al contempo di qualche fatica e difficoltà. Avvicinandoci con sguardo analitico all anno trascorso, possiamo dire che il numero globale dei pazienti assistiti non è sostanzialmente cambiato (297 nel 2016 e 299 nel 2017) e, a fronte di alcune perdite, 11 nuovi pazienti sono approdati al Centro, che si distingue quindi per essere anche meta di arrivo per pazienti provenienti da altre realtà nazionali (7 pazienti da altri Centri FC, di cui un gradito ritorno all ovile). Il flusso di pazienti da un centro di cura ad un altro è sempre da interpretare come un segno di vitalità nella comunità FC, sia perché espressione di dinamismo nella vita dei pazienti, sia perchè offre continue possibilità di confronto e di stimolo tra gli operatori dei vari centri. Infine, con piacere annunciamo che una nuova mamma e quattro nuovi papà tra i nostri pazienti hanno arricchito di gioia e speranza l anno appena trascorso. Anche per il 2017 il programma di Trapianto di Polmone dell Ospedale Policlinico di Milano ha funzionato a pieno regime (il volume più alto in Italia con 35 pazienti riceventi trapianto), tra cui due pazienti dalla nostra lista di attesa. In merito ai nuovi farmaci, dal settembre 2017 è stato finalmente possibile prescrivere Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) ai pazienti con indicazione al trattamento; entro fine anno 5 pazienti hanno iniziato con successo la terapia, mentre il numero dei pazienti in trattamento con Kalydeco (ivacaftor) è aumentato a 6 unità. Grazie alla collaborazione con il Prof. Stefano Aliberti, nel corso dell anno 2017 il Centro si è dotato di un nuovo database per la raccolta dei dati clinici di ciascun paziente e di un sistema di biobanking dei campioni biologici, che sta rapidamente coinvolgendo altri Centri sul territorio nazionale con promettenti prospettive di collaborazione per la ricerca scientifica. Nello staff medico la dott.ssa Marta Di Pasquale è stata stabilizzata con un contratto a tempo indeterminato e dal mese di agosto si è aggiunto come specialista il dott. Andrea Gramegna, già noto a tutti i pazienti per la presenza costante ed infaticabile durante gli anni della specializzazione; dal mese di ottobre è infine rientrata dalla maternità la dott.ssa Maria Pappalettera. Anche il gruppo dei fisioterapisti ha mostrato una grande capacità di inclusione, potendo contare sulle storiche presenze delle ft. Alessia Colombo e Clara Ceruti, rientrata dalla maternità nel mese di ottobre, ed inoltre di Mariangela Ritucci dal mese di marzo e Alessandra Gandolfo, che è stata con noi fino a settembre. Infine, il 2017 non ha visto l agognato trasferimento presso il nuovo Reparto ed abbiamo sperimentato lunghe liste di attesa per i ricoveri ospedalieri, ambulatori sempre affollati, la transizione dei pazienti adulti presso il nostro Centro ancora difficile. Ma il tempo non è passato inutilmente. Alcuni scogli burocratici sono stati superati e, soprattutto grazie ad un lavoro condiviso tra il nostro Direttore e LIFC Lombardia, la nuova destinazione del Reparto presso il Padiglione Devoto sembra ormai data per certa. Cogliamo, quindi, questa occasione per ringraziare di cuore i Colleghi che hanno garantito ai nostri pazienti un accoglienza generosa presso i letti di degenza della Pneumologia ogniqualvolta se ne ponesse la necessità, consentendoci cosi di limitare l attesa di ricovero per i nostri pazienti. Da parte nostra, molti di noi si sono resi disponibili ad una riorganizzazione logistica inserendo visite anche pomeridiane, soprattutto per i pazienti acuti, e l appoggio presso altri ambulatori ci ha consentito di ridurre al minimo il disagio per i nostri assistiti. 13

14 PERSONALE DEL CRRFC E DELLA SEZIONE ADULTI A partire dal 2015 la Regione Lombardia ha deciso di non erogare più i Fondi per l assistenza stabiliti dalla legge 548/93, ma solo i Fondi per la Ricerca e quindi nel 2016 è stato cruciale il supporto delle Associazioni (ALFC, Imation Onlus) per rinnovare i contratti di precariato per le figure professionali del team multidisciplinare previsto dagli standard di cura europei. Questi ultimi stabiliscono il numero degli operatori necessari per un ottimale funzionamento del Centro in base alla numerosità dei pazienti seguiti. Infatti molte prestazioni erogate dalle diverse figure professionali del team multidisciplinare sono state finora in capo a personale non strutturato, retribuito soprattutto con i Fondi Regionali della legge 548/93, e in parte dai Fondi messi a disposizione da Associazioni O.N.L.U.S. (ALFC, Imation, "Non basta il pensiero..."). Questa situazione è proseguita nel 2017 pur se, nel corso dell anno, sono stati banditi concorsi per la stabilizzazione a tempo determinato per 12 mesi di 3 medici presso il CRRFC e 3 presso la UOS Fibrosi Cistica Adulti. Inoltre sono stati banditi concorsi per 3 fisioterapisti a tempo determinato per 12 mesi presso il CRRFC e 3 presso la UOS Fibrosi Cistica Adulti. Grazie a qusti inserimenti, che ci lasciano un po più tranquilli per il futuro, per quanto riguarda il personale medico del CRRFC, la dotazione organica attualmente arriva quasi a rispettare i requisiti di Standard di cura raccomandati (1 medico ogni 50 pazienti) (J Cystic Fibrosis 2005;4:7-26), passando dalla disponibilità di 1 medico ogni 153 pazienti fino al 2008 alla attuale disponibilità di 1 medico ogni 77 pazienti. L UOS Fibrosi Cistica Adulti, con due medici in organico, ha una disponibilità di 1 medico ogni 75 pazienti. Con i fondi del progetto Horizon 2020 MyCyFAPP è stato stipulato 1 Assegno di Ricerca universitario per una dietista con il compito di identificare un approccio innovativo per l'autogestione e il benessere sociale dei pazienti con fibrosi cistica in Europa: sviluppo, validazione e implementazione di uno strumento telematico. In sinergia con le Associazioni di volontariato, si continua a perorae la causa delle stabilizzazioni a tempo indeterminato per tutte le figure professionali del Team multidisciplinare che sono lo strumento principale per garantire continuità e qualità dell assistenza nel corso del tempo. CARATTERISTICHE CLINICHE DEI PAZIENTI SEGUITI PRESSO IL CRRFC E LA SEZIONE ADULTI Presso la Fondazione vengono seguiti 915 pazienti con FC (426F/489M), e più della metà (54%) sono adulti (Figura 7) Figura 7 - Pazienti in carico nel 2017 presso CRRFC e Sezione Adulti divisi per classi di età e sesso Qui di seguito vengono riportate le loro caratteristiche cliniche principali. 14

15 FUNZIONE RESPIRATORIA Nella Figura 8 sono riportati i valori mediani del FEV1 dei pazienti di età superiore ai 6 anni (quelli in grado di eseguire spirometria o pletismografia). Si può notare che nei pazienti di età inferiore ai 18 anni i valori di FEV1 possono considerarsi soddisfacenti (valore mediano >100%), ma in età adulta si verifica una riduzione significativa della funzione respiratoria. Figura 8 Valore mediano del FEV1 dei pazienti in carico nel 2017 in relazione all età La Figura 9 mostra che la percentuale di pazienti con funzione respiratoria 70% diminuisce progressivamente con l età, e che la compromissione severa della funzionalità polmonare (FEV1 <40%) è presente quasi esclusivamente nella popolazione adulta. Nella 5 decade la percentuale di pazienti con grave compromissione respiratoria si riduce sensibilmente per la maggior frequenza in questa fascia di età di forme atipiche di malattia, spesso paucisintomatiche. Figura 9 Percentuale di pazienti con FEV1 <40%, tra 40% e 70% e >70% del predetto, nelle diverse classi di età 15

16 MICROBIOLOGIA La prevalenza dei pazienti, afferenti al CRRFC e alla Sezione Adulti, colonizzati a livello polmonare dai diversi microrganismi e il suo andamento nelle diverse fasce di età è illustrata nella Figura % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% < > 44 P. aeruginosa (45%) A. xylosoxidans (14%) MRSA (11%) S. aureus (66%) H. influenzae (41%) S. pneumoniae (17%) S. maltophilia (15%) B. cepacia complex (3%) RGM (5%) Figura 10 Pazienti con almeno una coltura positiva per germi gram + e gram nelle vie respiratorie nelle diverse alle fasce di età nel corso del Tra parentesi è riportata la frequenza relativa dei pazienti con almeno una coltura positiva. Durante la prima decade di vita i patogeni maggiormente presenti nelle vie respiratorie sono l Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, e lo Streptococcus pneumoniae; analogamente a quanto avviene nella popolazione generale. L isolamento di Pseudomonas aeruginosa diviene progressivamente più frequente con l età: la maggior parte dei pazienti colonizzati (71,5 %) ricade nelle fasce di età superiori ai 18 anni, con un picco nella fascia d età compresa tra i anni. Questo è verosimilmente imputabile al fatto che da anni si fa ricorso a schemi terapeutici di eradicazione tempestivi e aggressivi. Altri microrganismi non fermentanti, come Stenotrophomonas maltophilia, e Achromobacter xylosoxidans, colonizzano ciascuno il 15% circa dei pazienti. L isolamento di Burkholderia cepacia complex (Bcc) avviene nel 3% dei pazienti in accordo con i dati nazionali e internazionali riportati in letteratura, mentre il 5% dei soggetti sono colonizzati da Micobatteri a Rapida crescita (RGM), tra i quali Mycobacterium abscessus complex (MABSC) considerato in questi ultimi anni un patogeno potenzialmente responsabile del declino della funzionalità polmonare. Grazie all introduzione nel nostro laboratorio di metodiche molecolari come il sequenziamento genico (NGS) è stato possibile effettuare la caratterizzazione (Genomovar) degli isolati di Bcc, l identificazione delle diverse sottospecie di MABSC (Fig 11 e Fig 12) e il sequenziamento dell intero genoma di Bcc e MABSC. Queste tecniche sono essenziali per la sorveglianza epidemiologica e permettono di orientare le terapie. 16

17 B.gladioli 20,83% B.multivorans genomovar II 16,67% B.seminalis BCC7 4,17% B.metallica BCC8 8,33% B.cenocepacia genomovar III 33,33% B.vietnamiensis genomovar V 8% B.stabilis genomovar IV 8,33% B.cepacia genomovar I B.multivorans genomovar II B.cenocepacia genomovar III B.stabilis genomovar IV B.vietnamiensis genomovar V B.metallica BCC8 B.seminalis BCC7 B.gladioli Figura 11. Distribuzione dei diversi Genomovar nella popolazione dei pazienti con infezione cronica da Bcc afferenti al centro nel (n=24) M. abscessus subsp. abscessus 84% M. bolletii subsp. bolletii 8% M. abscessus subsp. abscessus M. bolletii subsp. bolletii M. massiliense subsp. massiliense Altri RGM (M. chelonae) Altri RGM (M. chelonae) 8% Figura 12. Distrbuzione dei diversi Micobatteri a rapida crescita (RGM) isolati almeno una volta nelle vie respiratorie dei pazienti FC afferenti al centro nel 2017(n=36). I miceti filamentosi quali Aspergillus flavus, Aspergillus terreus e Scedosporium spp / Lomentospora cominciano ad essere isolati in genere nella seconda infanzia e la prevalenza aumenta con l età, dal 4% in età pediatrica all 8% in età adulta. 17

18 A. fumigatus colonizza progressivamente i pazienti a partire a partire dalla seconda infanzia (13%) e la sua prevalenza aumenta con il progredire dell età raggiungente in età adulta una percentuale pari al 31%. (Fig 13). 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% < > 44 Aspergillus fumigatus (21%) Aspergillus terreus (3%) Aspergillus flavus (5%) Scedosporium spp (3%) Figura 13 Prevalenza di miceti filamentosi e Scedosporium spp nelle vie respiratorie in relazione all età nel A DEDICAT A ALLA FC STATO NUTRIZIONALE I pazienti con FC possono raggiungere uno stato nutrizionale normale e una crescita adeguata al loro potenziale genetico. E divenuto chiaro che la malnutrizione e il deficit di crescita non sono complicanze intrinseche della malattia, bensì complicanze dovute a un trattamento inadeguato, come per esempio è stato in passato per le diete ipolipidiche prescritte per controllare i sintomi di malassorbimento. Lo stato di nutrizione è stato identificato come uno dei più importanti fattori prognostici in questi pazienti e viene attentamente monitorato ad ogni visita. La Cystic Fibrosis Foundation raccomanda che in ogni paziente vengano raggiunti parametri nutrizionali ottimali, che sono stati ben definiti per le diverse classi di età. L obiettivo nutrizionale è stato dunque spostato dalla prevenzione della malnutrizione a quello più ambizioso di raggiungere uno stato nutrizionale ottimale, in quanto associato a migliori condizioni cliniche, in particolare a una migliore funzione respiratoria. Nelle Figure 14 A e 14 B è riportata la mediana dei parametri i nutrizionali dei pazienti FC seguiti presso la Fondazione. Sono quindi illustrati i valori del percentile di peso per lunghezza (W/L) per i pazienti di età < 2 anni, i percentili del BMI per i pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni, e quelli del BMI per i pazienti di età maggiore o uguale a 20 anni. I bambini di età inferiore a 2 anni hanno un valore mediano di W/L pari al 54,4 percentile. 18

19 14A 14B Figura 14 A e B Mediana dei parametri nutrizionali in relazione all età e al sesso: percentile di BMI (Figura 14A) e BMI (Figura14B). Nei pazienti adulti d età > a 20 anni, il valore medio di BMI è superiore a 18,5, considerato normale per la popolazione sana. Anche in età pediatrica viene raggiunto l obiettivo nutrizionale ottimale (>50 perc), solo intorno all età prescolare vi è un lieve calo del percentile per i maschi, sia pure con valori che possono essere considerati accettabili (>40 perc). Come già osservato anche per la funzione respiratoria, nella 5 decade di vita l obiettivo nutrizionale viene generalmente raggiunto per la maggiore frequenza in questo gruppo di pazienti di forme atipiche di malattia associate a sufficienza pancreatica e quindi assenza di malassorbimento. Anche nei nostri pazienti la funzione respiratoria è correlata allo stato nutrizionale, sia in età pediatrica che in età adulta (Figura 15) e ciò sottolinea l importanza di una buona nutrizione per migliori condizioni respiratorie.

20 FEV1 86,71 94,28 97,75 99,93 104,87 PERCENTILE BMI Figura 15 Relazione tra funzione respiratoria e stato nutrizionale: sono mostrati i valori mediani del FEV1 in relazione al percentile di BMI (pz di età compresa tra 6 e 19 anni) (grafico superiore) e BMI (pz di età > di 20 anni)(grafico inferiore). 20

21 FORME ATIPICHE DI FC (CFTR RELATED DISORDERS) I pazienti FC di età pediatrica sono in aumento anche a causa del numero rilevante di bambini identificati mediante screening neonatale (ipertripsinemia), che hanno una diagnosi non conclusiva di FC. Questi soggetti, affetti da forme atipiche di FC, giungono alla nostra osservazione con espressività clinica della malattia variabile, e sono destinati a una valutazione clinica a lungo termine e contribuiscono al progressivo aumento della nostra casistica in follow-up. Per il follow-up viene utilizzato uno specifico protocollo al fine di bilanciare il rischio di una eccessiva medicalizzazione in soggetti che non hanno disturbi e che potrebbero sviluppare sintomi solo in età avanzata, con il beneficio ottenuto attraverso il monitoraggio delle condizioni cliniche e la prevenzione di eventuali complicanze. Anche presso la Sezione Adulti vengono diagnosticate forme atipiche di FC soprattutto in soggetti di sesso maschile inviati dai Centri Sterilità e in soggetti con forme mono sintomatiche e sufficienza pancreatica (bronchiectasie, pancreatiti, ecc.) Attualmente sono in follow-up 203 pazienti con forme atipiche di FC (194 presso il CRRFC e 9 presso la Sezione Adulti); le forme atipiche di FC costituiscono il 23% dei pazienti con FC seguiti presso la Fondazione (Figura 16). Figura 16 - Pazienti con forme non classiche (CFTR-Related Disorders) nelle diverse classi di età. TRASFERIMENTO DEI PAZIENTI DAL CRRFC Il CRRFC ha attualmente in carico circa 200 pazienti adulti. Dal 2000 al 2007 sono stati trasferiti in totale 235 pazienti, la maggior parte presso la Sezione Adulti (n=88) e il Centro di supporto di Brescia (n=74). Il fatto che CRRFC e Sezione Adulti siano operativi nell ambito della stessa Fondazione, consente di condividere protocolli diagnostici e terapeutici comuni, garantendo continuità assistenziale. Il protocollo di passaggio in carico finora utilizzato è stato revisionato nel corso del 2017 tenendo conto delle esperienze riportate in letteratura che, nel corso degli anni, sono passate da una transition determinata dall età raggiunta a un passaggio molto più curato e personalizzato per evitare gli insuccessi. Il protocollo descrive i requisiti di inclusione ed esclusione, le tappe e le metodologie del processo di transizione, con i compiti dettagliati di ciascuna delle figure professionali coinvolte. L ambulatorio Transition viene effettuato il giovedì pomeriggio, e ad esso partecipano anche i medici della Sezione Adulti. Una seconda visita congiunta viene eseguita al Padiglione Sacco. Tuttavia il processo di transizione ha subito un rallentamento negli ultimi anni per la scarsa recettività della Sezione Adulti, soprattutto per quanto riguarda i posti letto di degenza in stanza singola con bagno, come richiesto dagli Standard di cura per la FC (Conway S et al, J Cyst Fibros May;13 Suppl 1:S3-22) e come richiesto dalle buone norme di pratica clinica per la prevenzione del rischio di infezioni crociate. 21

22 Nella Figura 17 è riportato il numero di pazienti con FC trasferiti dal 2000 al Si può notare che dal 2014 il numero dei pazienti trasferiti alla Sezione Adulti è diminuito drasticamente, con nessun trasferimento nel Figura 17 Pazienti del CRRFC trasferiti dal 2000 al

23 ATTIVITÀ AMBULATORIALI Una volta posta diagnosi di FC, i pazienti vengono sottoposti a controlli ambulatoriali regolari (mensili nel corso del primo anno di vita, ogni 3 mesi successivamente). Nel corso del 2017 globalmente sono state effettuate 3252 visite (2044 presso il CRRFC e 1208 presso la Sezione Adulti) (Figura 18) Figura 18 Numero di visite effettuate (valore mediano) per paziente nel corso del 2017 in pazienti con FC in relazione all età La Tabella 2 riporta la percentuale di pazienti peri quali nel 2017 sono state rispettate le raccomandazioni della CFF americana e per confronto i valori riportati nel Registro Americano nell anno 2013 (CF Foundation Patients Registry annual data report 2013). Come si può notare vi è un ampio spazio di miglioramento, che richiede comunque che non vengano tagliate risorse (soprattutto medici e fisioterapisti) e vengano garantiti spazi sufficienti (per eseguire test come l OGTT). Tabella 2 Percentuale dei pazienti in carico nel 2017 che hanno eseguito gli accertamenti raccomandati dalla Cystic Fibrosis Foundation (CFF). Linee guida CF Care Pazienti in carico al CRRFC e alla Sezione Adulti CF Foundation Patients Registry annual data report visite 41% 65% 4 culture da espettorato o aspirato nasofaringeo 48% 52% 2 prove di funzionalità respiratoria (pz di età di 6 a) 63% 89% Test da carico di glucosio (OGTT) (pz di età di 10 anni) 30% 37% Test di funzionalità epatica 98% 80% 23

24 RICOVERI ORDINARI L attività di reparto è seguita da due Medici specialisti in Pediatria, coadiuvati da 2 Medici Specializzandi in De Marchi che ruotano ogni 3 mesi. Il ricovero avviene in regime d urgenza (talvolta attraverso il PS), oppure in elezione (attraverso una lista di attesa stilata a seguito di visita ambulatoriale o segnalazione dei sanitari) sulla base delle classi di priorità definite con Decreto della Giunta Regionale Lombardia n del 23/12/2003. L accettazione dei ricoveri in elezione avviene durante la giornata, in base alla disponibilità del posto letto. Più del 90% dei ricoveri è da attribuirsi a pazienti con riacutizzazioni respiratorie. Il restante 10% è costituito da: 1) pazienti che devono subire o hanno subito un intervento chirurgico (polposi nasale, embolizzazione delle arterie bronchiali, inserimento o rimozione di catetere centrale a permanenza (port-a-cath), confezionamento di Gastrostomia Endoscopica Percutanea (PEG). 2) pazienti sottoposti a recente trapianto polmonare presso il Padiglione Zonda, per la ripresa funzionale dopo intervento chirurgico maggiore, per trattamento degli episodi di rigetto con farmaci specifici, trattamento delle complicanze internistiche (infettive, cardio-vascolari, metaboliche, etc.). 3) pazienti provenienti dalla Terapia Intensiva Pediatrica. Oltre ai pazienti con FC, vengono ricoverati, in caso di necessità, i pazienti in follow-up presso gli ambulatori di Pneumologia e Gastroenterologia Pediatrica. Nel 2017 sono stati ricoverati 299 pazienti, di cui 239 con FC (90%), i restanti 60 affetti da broncopneumopatia cronica, per un totale di 409 ricoveri. Solo lo 0,07% dei ricoveri ha coinvolto bambini con FC nei primi due anni di vita con durata media della degenza pari a 13 giorni. La percentuale dei pazienti che ha avuto almeno un ricovero aumenta progressivamente con l età e nei pazienti adulti è pari al 68,7%, con durata media della degenza pari a 14 giorni (min 2, max 47), rispetto al 23,25% dei pazienti al di sotto dei 18 anni. Ciò è in relazione alla maggiore complessità della malattia in età adulta. La figura 19 mostra infatti che la maggior frequenza di ricoveri si verifica nella 3 e 4 decade di vita (45% dei ricoveri). Figura 19 Ricoveri effettuati nel 2017 presso CRRFC e Sezione Adulti, in relazione all età e al sesso. 24

25 TERAPIA DOMICILIARE La terapia domiciliare consente di limitare la durata dei ricoveri e quindi i costi delle degenze, e di preservare, almeno in parte, la vita privata e di relazione dei pazienti. A questo scopo, presso il CRRFC i pazienti e/o i loro familiari vengono istruiti sin dai primi giorni di degenza alla gestione della terapia antibiotica per via endovenosa. Il trattamento domiciliare viene attivato dai medici del CRRFC per la prescrizione dei farmaci e dei presidi necessari a domicilio e, attraverso il Medico di Medicina Generale o il Pediatra di Libera Scelta, la famiglia può usufruire, con il supporto degli operatori del CRRFC, del Servizio di Assistenza Domiciliare Integrata della propria ASST di residenza (voucher socio-sanitario). Nel corso del 2017 sono stati effettuati 259 cicli di terapia antibiotica e.v. domiciliare per 48 pazienti (23 femmine, 25 maschi). La durata di terapia antibiotica e.v domiciliare media è pari a 25 giorni (min 6, max 90). Nella figura 20 sono riportati il numero dei pazienti e il numero di cicli di terapie domiciliari per anno dal 2010 ad oggi. Figura 20- Numero dei pazienti e numero di terapie domiciliari/anno dal 2010 ad oggi Si può notare che questa attività è andata progressivamente aumentando negli anni. PROGRAMMA TRAPIANTO DI ORGANI Responsabile Prof.Luigi Santambrogio L attività inerente i trapianti di organi è attiva da oltre 20 anni. Il programma per il trapianto di fegato è attivo dal 1990, in collaborazione con la Chirurgia Generale e dei Trapianti di fegato della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico (Direttore Prof. Giorgio Rossi). I trapianti di polmone, invece, sono stati effettuati fino al 2007 prevalentemente presso l UO di Cardiochirurgia del Policlinico San Matteo di Pavia, anno in cui è iniziata la collaborazione con l UOC di Chirurgia Toracica e dei Trapianti di Polmone della Fondazione (Direttore Prof. Luigi Santambrogio). Ciò ha sicuramente contribuito a un significativo sviluppo del programma di trapianto polmonare. La stretta collaborazione tra la Chirurgia Toracica e i due Centri, CRRFC e Sezione Adulti, ha permesso di ottimizzare il percorso terapeutico, il timing al trapianto e la gestione perioperatoria, in situazioni di particolari gravità mediante ECMO (Extra-Corporeal Membrane Oxigenation) come bridge al trapianto polmonare. Il passaggio dalla fase sperimentale a quella clinica dell Ex-Vivo Lung Perfusion (EVLP) ha permesso di recuperare organi marginali che non sarebbero stati impiegati per trapianto. Presso la Fondazione nel marzo 2011 è stato effettuato il primo trapianto in Italia utilizzando polmoni ricondizionati mediante EVLP proprio in un paziente FC e da allora altri 16 pazienti hanno potuto usufruire di questa risorsa. Durante l anno 2017 sono stati effettuati 35 trapianti bi polmonari di cui 20 in pazienti con FC. Un paziente FC è stato trapiantato in regime di urgenza nazionale in quanto in supporto extracorporeo ECMO per aggravamento delle condizioni cliniche. Sei trapianti sono stati effettuati utilizzando polmoni ricondizionati mediante EVLP.

26 Al fine di aumentare il numero di organi disponibili è attivo presso il Centro Trapianti di polmone il programma di utilizzo di donatori a cuore fermo (DCD) che ha portato nel 2014 al primo trapianto in Italia utilizzando questa tipologia di donatore proprio per un giovane paziente FC. Nel 2017 due pazienti affetti da FC sono stati trapiantati grazie all utilizzo di organi provenienti da donatori a cuore non battente. Grazie ad una donazione della Lega Italiana FC è stato possibile dotare il Centro Trapianti della Fondazione Cà Granda Policlinico del sistema OCS (Organ Care System) per prelevare organi offerti da ospedali situati a grande distanza. Presso la UOC Broncopneumologia, in collaborazione con la Chirurgia Toracica, è attivo il Centro Trapianti Polmone. Attualmente anche i pazienti FC trapiantati presso la Fondazione vengono seguiti in un ambulatorio di follow-up per trapianto di polmone gestito dalla UOC di Broncopneumologia. Attualmente vengono seguiti 70 pazienti FC trapiantati da diversi Centri italiani, 41 di Milano. Una paziente è stata sottoposta a trapianto di rene dopo il trapianto di polmone, e uno invece era già stato trapiantato di fegato prima di essere trapiantato di polmone. Sono state programmate le modalità di follow-up per i pazienti con FC trapiantati che garantiscano continuità assistenziale e mantenimento della presa in carico globale da parte dell équipe multidisciplinare. Il trapianto infatti non dà la guarigione dalla malattia di base; è una terapia che consente ai pazienti con aspettativa di vita inferiore ai 2 anni di sopravvivere, mantenendo inalterata la presenza della malattia di base in tutti gli altri organi non trapiantati. È quindi essenziale che il paziente con FC trapiantato continui ad essere seguito anche presso il Centro FC che lo ha portato al trapianto e questo vale anche per i ricoveri, fatta eccezione per problematiche di Chirurgia Toracica. Il gruppo multidisciplinare dedicato al trapianto di polmone che comprende tutti gli specialisti coinvolti si riunisce ogni 2 settimane per discutere dei casi clinici in follow-up e dei pazienti in valutazione per trapianto. Questi incontri multidisciplinari sono anche la sede per approfondire tematiche di aggiornamento scientifico e discussione di linee guida. SEZIONI DEL CRRFC FISIOTERAPIA Responsabile Dott.ssa Anna Brivio Il servizio di fisioterapia ha l obiettivo di assistenza e presa in carico riabilitativa del neonato e del bambino con patologie acute e croniche tra cui la FC. Il Servizio di Fisioterapia è situato nel sotterraneo della Clinica De Marchi, e include: una palestra, 2 ambulatori, un ambulatorio di fisiopatologia respiratoria. Oltre all attività in ambulatorio e in reparto, il fisioterapista risponde alle richieste telefoniche e in merito ai programmi domiciliari, offrendo la propria consulenza sulla protesica ai servizi territoriali e uffici protesici delle ASL. Il fisioterapista segue il paziente sia in regime ambulatoriale sia in regime di degenza: nei reparti, si raccorda con il personale medico e infermieristico relativamente alle condizioni generali del paziente, esegue la valutazione e l intervento fisioterapico/riabilitativo concordato con il medico di riferimento. In regime ambultatoriale, accoglie il paziente e i genitori, secondo gli appuntamenti programmati eseguendo l intervento fisioterapico o la valutazione funzionale (PFR, test da sforzo incrementali, monitoraggio Sp02) e pianificando i successivi incontri. Attività ambulatoriale 26

27 Nella tabella 3 sono riportate le attività erogate in regime ambulatoriale come fornite da Cupnet Tabella 3. Attività ambulatoriale numero Valutazioni (neuromotoria e protesica) 72 Seduta individuale fisioterapia 47 Esercizi respiratori 785 Valutazione della ventilazione dei gas espirati (LCI ) 22 Test da sforzo 35 Test del cammino 18 Spirometrie semplice 858 Spirometria globale con tecnica pletismografica 19 Test di broncodilatazione farmacologica 16 Prova broncodinamica con broncocostrittore 44 Interventi educazionali ( training di addestramento e colloqui illustrativi) 129 Monitoraggio incruento della saturazione arteriosa 56 Medicamento respiratorio somministrazione nebulizzazione 72 Totale 2173 Attività in degenza Nel reparto di degenza sono stati eseguiti accessi ai pazienti e in ogni accesso sono state erogate un pacchetto di prestazioni variabili secondo le necessità cliniche e la complessità del caso. Come lo scorso anno è proseguito il programma di valutazione del danno polmonare precoce con Lung Clearance Index (LCI). Nel 2017 sono stati eseguiti 250 LCI a pazienti con FC di età compresa tra i 7 e i 43 anni. Il 52% dei pazienti valutati aveva un età inferiore ai 18 anni. Come si può vedere dalla figura 20, anche pazienti con funzione respiratoria normale presentano disomogeneità della ventilazione (quadrato azzurro) Figura 20 LCI e FEV1 nel 2017 E proseguito dallo scorso anno il monitoraggio della prestazione fisica dei pazienti con FC attraverso test da sforzo incrementale limitato da sintomi. Il test da sforzo è stato eseguito con protocollo di Godfrey, validato in FC, per quantificare la prestazione fisica nei soggetti affetti da FC, l eventuale entità della limitazione allo sforzo e per poter impostare un allenamento personalizzato. 27

28 Nel 2017 sono stati eseguiti 82 test da sforzo su soggetti di età media pari a 21.4 anni. Nella popolazione indagata solo il 13% ha avuto una risposta normale all esercizio. Attività di ricerca Nell anno 2017 Il personale ha avviato studi spontanei no-profit, anche multiprofessionali, multidisciplinari multicentrici, con relativa autorizzazione da parte del CE: 1. Efficacia a breve termine dell'applicazione di pressione espiratoria positiva sulla disomogeneità della ventilazione in bambini e adolescenti con FC (SPICy); 2. Fitness cardiorespiratoria, profilo cognitivo-emozionale e studio del network neurale in adulti con FC (ECONECTIVITY); 3. Fisiobrì: valutazione del supporto fisioterapico domiciliare alla terapia antibiotica con Colobreathe ; 4. Capacità di esercizio e disomogeneità ventilatoria: relazione tra Wmax ed LCI in pazienti con FC Didattica Viene svolta attività didattica e di tutoraggio per gli studenti del corso di Laurea di Fisioterapia dell Università di Milano e Rovereto, Master di I livello in Riabilitazione Respiratoria dell Università degli Studi di Milano e per i fisioterapisti frequentatori provenienti da altre Aziende Ospedaliere. 1. SSD MED/48, modulo Scienze infermieristiche e tecniche neuro-psichiatriche e riabilitative (corso integrato Clinica specialistica), 1 CFU, III anno CdL Tecniche Audiometriche, UNIMI (Anna Brivio). 2. SSD MED/48, modulo Riabilitazione Neuro-Motoria e Viscerale (riabilitazione cardio-respiratoria), Fisioterapia Respiratoria Pediatrica, 0.3 CFU, II anno CdL Fisioterapia, UNIMI (Simone Gambazza) 3. Scuola di Specializzazione in Pediatria (Anna Brivio, Corso Integrato di Pediatria). 4. Master di I livello in Fisioterapia e Riabilitazione Respiratoria, Università degli Studi di Milano Statale Corso Integrato di riabilitazione respiratoria (Anna Brivio), Metodologia della ricerca (Simone Gambazza). SERVIZIO INFERMIERISTICO Coordinatori Infermieristici Silvia Mazzoni (CRRFC) e Maria Anna Oneta (Sezione Adulti) Il servizio infermieristico in attività presso l ambulatorio del CRRFC è composto da due nfermiere assistenziali (Colombo Monica e Ubaldi Monica) che oltre a svolgere attività assistenziale di base collaborano ai numerosi progetti di ricerca inclusi i trial clinici che vengono svolti nell ambito del Clinical Trial Network. Nel corso del 2017 le attività svolte presso l ambulatorio CRRFC hanno incluso: prelievi venosi (1733), prelievi microbiologici (943), irrigazioni di cateteri vascolari (16), posizionamento sondino naso gastrico (1). Presso la Sezione Adulti l attività ambulatoriale include oltre l erogazione di prestazioni come prelievi e gestione di port a cath, anche l addestramento per terapie domiciliari endovenose e i follow-up dei pazienti sottoposti a trapianto bi polmonare. DIETETICA E NUTRIZIONE Responsabili Rossella Valmarana e Lauretta Valmarana Il team dei dietisti collabora all interno dell équipe multidisciplinare ed è composto da Rossella Valmarana, Lauretta Valmarana (dietiste universitarie), Chiara Speziali (fino a giugno 2017 titolare di contratti di collaborazione coordinata e continuativa con i Fondi della legge 548/93), Anna Bulfamante (fino a maggio 2017 titolare di un contratto di collaborazione coordinata e continuativa con l Università degli Studi di Milano presso il Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei trapianti e da luglio2017 titolare di un assegno di ricerca con l Università degli Studi di Milano presso il Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei trapianti) e Arianna Giana 28

29 (dal maggio 2017 titolare di una Borsa d Studio Efficacia della supplentazione con sieroproteine del latte in pazienti con Fibrosi Cistica e malnutrizione ). Vengono gestiti gli aspetti nutrizionali della malattia fornendo ai pazienti e ai familiari consigli e prescrizioni tesi al raggiungimento di uno stato nutrizionale ottimale. Gli specifici ambiti di competenza consistono nella valutazione dello stato nutrizionale (antropometria, plicometria e bioimpedenziometria), degli apporti di nutrienti (mediante anamnesi, diario e/o recall alimentare) e dei fabbisogni energetici. L educazione alimentare e i consigli dietetici sono mirati a consentire il recupero e il mantenimento di un buono stato nutrizionale, se necessario ricorrendo all uso di integratori calorici e/o alla nutrizione artificiale, con relativo addestramento per la gestione domiciliare. I pazienti e i genitori vengono inoltre istruiti sulla gestione degli enzimi pancreatici in rapporto agli alimenti assunti, come pure sulla supplementazione con sali e vitamine sin dal momento della diagnosi. I dietisti collaborano con le altre figure professionali al trattamento multidisciplinari dei disturbi del comportamento alimentare. Mantengono, quando necessario, i contatti con le ATS di residenza dei pazienti per le pratiche necessarie per l erogazione di prodotti dietetici e/o ausili per la nutrizione artificiale; inoltre gestiscono il contatto con la scuola per la somministrazione di enzimi pancreatici e sali durante l orario scolastico. Per quanto riguarda le altre patologie (celiachia, intolleranze e allergie alimentari, deficit di accrescimento, sindrome dismetaboliche, malnutrizione, ecc.) vengono forniti consigli e schemi dietetici appropriati e, se necessario, vengono rilasciate certificazioni relative alle patologie. Ricerca e studio I dietisti collaborano a progetti di ricerca e in particolare a partire dal 2015 al progetto Horizon 2020 MYCYAPP n cod , Innovative approach for self-management and social welfare of Cystic Fibrosis patients in Europe: development, validation and implementation of a telematics tool. I dietisti partecipano al Gruppo Professionale Dietisti della Società Italiana per lo studio della FC e nel corso del 2017 hanno partecipato a corsi e congressi anche in qualità di relatori. Didattica I dietisti partecipano al Gruppo Professionale Dietisti della Società Italiana per lo studio della Fibrosi Cistica e ai lavori del Gruppo di Lavoro di Nutrizione della RIMMI. Durante il 2017 i dietisti hanno partecipato a corsi e congressi anche in qualità di relatori. PSICOLOGIA Resonsabile Dott.ssa Rita Nobili Il Servizio di Psicologia Clinica opera all interno dell équipe multidisciplinare, offrendo sostegno psicologico ai pazienti e alle loro famiglie lungo tutto il percorso diagnostico e terapeutico. Nel contesto ospedaliero e in quello di una équipe che si occupa stabilmente di persone con una malattia che li accompagnerà per tutta la vita, la Psicologia è una scienza che si occupa dei disturbi psicologici (intesi nella loro accezione più ampia: relazionali, affettivi e cognitivi, intellettivi, neuropsicologici) e delle difficoltà emotive e relazionali delle persone che, a causa di una patologia acuta o cronica, afferiscono alle strutture ospedaliere per un trattamento in regime di degenza o ambulatoriale. Questa attività è stata svolta da specialisti psicologi-psicoterapeuti (uno strutturato e un contrattista) per un totale di oltre 800 interventi/anno e ha permesso di dare aiuto nell elaborazione del disagio emotivo che può accompagnare gli eventi della vita e i momenti critici e le preoccupazioni per la salute. L intervento, adattato a seconda dell'età del paziente e della problematica presentata, si articola a vari livelli di complessità (dal supporto 29

30 alla psicoterapia) che hanno un denominatore comune: la presa in carico dell'intero sistema famiglia. Vengono anche effettuate valutazioni di tipo neuropsicologico sia ad integrazione delle valutazioni psicologiche per l'iscrizione in lista trapianto sia ogni volta che la problematica sollevata richiede questo tipo di approfondimento. È proseguito anche nel 2017 un consistente investimento sulla popolazione dei ricoverati in regime di degenza ordinaria, sia per valutarne le condizioni psicologiche, sia per aiutarli ad elaborare gli ostacoli che incontrano sul percorso di cura. Infatti più le cure sono costose più è rilevante cercare di ottenere la massima aderenza possibile. Gli interventi mirati alla gestione della malattia di base vengono sempre pianificati in modo personalizzato e sono finalizzati al raggiungimento di cinque obiettivi principali: a) Approfondimento della comprensione delle implicazioni della malattia dal punto di vista clinico e prognostico per permettere un adeguata elaborazione emotiva volta all accettazione di sé e a sostenere la motivazione alla cura che costituisce un requisito indispensabile per ottenere una soddisfacente aderenza terapeutica. b) Aumento del bagaglio di strategie di adattamento alla malattia del paziente e dei suoi familiari, consolidando e valorizzando le risorse già presenti nella famiglia e colmando, per quanto possibile, i deficit evidenziati. c) Pianificazione e coordinamento degli eventuali interventi anche all esterno dell ospedale (scuola, centri territoriali), a sostegno del programma terapeutico individualizzato. d) Monitoraggio della condizione psicologica e della qualità di vita nei pazienti e nei loro familiari. e) Trattamento terapeutico di problematiche psicologiche che coinvolgono il sistema famiglia e che possono interferire negativamente con il programma di cure quotidiano e peggiorare il clima familiare. Lo specialista psicologo clinico può operare anche per migliorare la gestione delle risorse umane e il lavoro di équipe per attivare processi riguardanti qualità e umanizzazione dell'assistenza sensibilizzando gli operatori nei confronti delle esigenze e della soddisfazione dei pazienti e delle loro famiglie. Ricerca e studio Nel corso del 2017, gli psicologi hanno attivamente partecipato al Gruppo Permanente del NITp Gli aspetti psicologici legati all attività di prelievo e trapianto di organi e tessuti. L anno 2017 è stato dedicato alla valutazione dell interazione tra competenze cognitive ed attività fisica nonché allo sviluppo di metodologie adatte ad istituire programmi di prevenzione del disagio psichico per la fascia di età pre-scolare e scolare. Hanno anche partecipato al progetto MyCyFAPP finanziato da Horizon 2020, soprattutto per quanto riguarda l adattamento culturale dei questionari sulla sintomatologia gastroenterologica impiegati negli studi clinici connessi allo sviluppo e alla validazione dell applicazione. ASSISTENZA SOCIALE Responsabile Dott.ssa Carla Giuliani L assistente sociale offre una relazione di aiuto ai genitori per poter costruire un progetto di accudimento del bambino e li accompagna a riconoscere e a utilizzare le proprie risorse e quelle offerte dal sistema di welfare (sistema di protezione del cittadino). L Assistente Sociale segue la famiglia lungo tutto il processo di crescita del bambino, e la aiuta a mettere in relazione lo stato clinico del figlio con il proprio contesto di vita, favorendo l inserimento scolastico e sociale e quello lavorativo del giovane adulto. In tutti questi aspetti di relazione con le risorse offerte dal territorio è fondamentale il lavoro di rete con i servizi pubblici e del privato sociale. La cura di una patologia cronica presenta inoltre la necessità di conciliare i tempi da dedicare alla cura con i tempi del lavoro e delle relazioni sociali. A fronte di un impegno assistenziale particolarmente importante, occorre individuare quelle variabili protettive la cui presenza può favorire l aderenza del paziente al trattamento indicato e la continuità assistenziale nel momento in cui lascia l ospedale, assicurando una dimissione protetta con l attivazione di un infermiere/fisioterapista presso il domicilio del paziente (assistenza domiciliare integrata A.D.I). Nel 2017 sono state attivati 20 interventi di A.D.I. 30

31 L intervento sociale è dedicato inoltre a sostenere i pazienti e le famiglie che, oltre al problema clinico, presentano problemi legati a una condizione sociale problematica o svantaggiata. In questi casi l assistente sociale, valuta la condizione particolare del nucleo familiare e formula un progetto che promuova gli interventi utili a tutelare il paziente e la famiglia nelle sue esigenze assistenziali. A questo proposito, dal 2008 è iniziata una proficua collaborazione con la Fondazione Imation Onlus che sostiene alcuni progetti socio-assistenziali a favore di famiglie che versano in situazione, anche temporanea, di disagio economico proponendo: soggiorni climatici gratuiti per un periodo di 15 giorni in località marina durante i mesi estivi: dal 2008 al 2017 hanno usufruito di questa possibilità 247 famiglie soggiorni climatico-terapeutici durante l anno scolastico, su indicazione medica, per completare un trattamento terapeutico-riabilitativo: dal 2009 al 2017 hanno usufruito di questa possibilità 45 bambini. Dal 2016 in tutta Italia, è stato promosso ed incentivato un percorso individualizzato, di partecipazione alle attività sportive per 40 minori in età scolastica. PRESTAZIONI ASSISTENZIALI Numero prestazioni 2017 Assistenza domiciliare integrata Assistenza vacanze Assistenza sportiva Colloqui Certificati sociali e socio sanitari Relazioni per scuola, servizi sociali, Tribunale dei minori, lavoro, enti vari, etc Uscite in missione Relazioni INPS Totale 769 MICROBIOLOGIA DEDICATA ALLA FC Responsabile Dr.ssa Lisa Cariani Nell ambito del Laboratorio di Analisi della Fondazione IRCCS Ca Granda, Ospedale Maggiore Policlinico (responsabile Dott Ferruccio Ceriotti) è attivo il laboratorio di Microbiologia della FC, al servizio esclusivo del Centro di Riferimento Regionale per la FC e alla Sezione Adulti. Il servizio si è poi esteso in modo trasversale per la diagnosi microbiologica in pazienti con BPCO degenti presso diverse U.O. della Fondazione. Il personale di laboratorio mantiene quotidianamente rapporti con i clinici del CRRFC e della Sezione Adulti. Questo permette di definire e individuare in tempo reale le possibili criticità e la necessità di ricorrere a metodologie analitiche più raffinate, al fine di instaurare precocemente una terapia antibiotica efficace. Nel corso del 2017, utilizzando i fondi regionali della legge 548/93, e quelli donati dalla LIFC Lombardia e Imation onlus sono stati istituiti 3 contratti a progetto ( 1 biologo ed 1 biotecnologo specializzato in Microbiologia e Virologia, 1 biologo con dottorato di ricerca in nutrizione clinica e sperimentale) che collaborano con il personale strutturato per l espletamento del lavoro routinario e seguono lo svolgimento dei diversi protocolli di ricerca in corso. Nel 2017 presso il laboratorio della FC sono stati processati circa 4000 campioni (espettorati, aspirati, BAL, tamponi nasali, lavaggi nasali e tamponi faringei) provenienti dalle vie respiratorie dei pazienti FC, secondo le raccomandazioni nazionali e internazionali specifiche per la patologia. 31

32 Il laboratorio, oltre alle comuni procedure microbiologiche per l identificazione dei batteri e la determinazione della loro sensibilità ai diversi antibiotici, esegue anche metodiche di grande rilevanza dal punto di vista terapeutico ed epidemiologico (vedi pagg ) In particolare: - determinazione, mediante microdiluizione in brodo, della Minima Concentrazione di antibiotico Inibente (MIC) dei diversi micobatteri a rapida crescita, delle diverse specie di Burkholderia cepacia complex e dei batteri gram negativi non fermentanti multi resistenti. - determinazione della resistenza inducibile alla claritromicina mediante analisi molecolare del gene ERM e determinazione della resistenza costitutiva agli aminoglicosidi e macrolidi mediante analisi molecolare della regione 16S e 23S degli MABSC. - identificazione molecolare a livello di specie di Mycobacterium abscessus complex (M. abscessus, M. bolletii, M. massiliense) mediante sequenziamento del gene RpoB. - identificazione molecolare a livello di specie di Burkholderia cepacia complex mediante sequenziamento del gene reca, per la determinazione del genomovar di appartenenza. - tipizzazione e caratterizzazione molecolare dei principali patterns di S.aureus meticillino resistente (MRSA) mediante metodica Spa-typing, SCCmec typing, per valutare l epidemiologia molecolare dei ceppi MRSA, evidenziare le vie di trasmissione ed eventuali cloni epidemici. - ricerca del gene PVL codificante la tossina Panton Valentine,dei geni ETA ed ETB codificanti le tossine esfoliative ed i geni SEA- SEB-SEC SED codificanti le enterotossine Stafilococciche. - identificazione a livello di specie dei diversi miceti filamentosi appartenenti ai gruppi A. fumigatus e Scedosporium/Lomentospora (S. apiospermum, S. boydii, S. aurantiacum, S. dehoogii, P. minutispora, Lomentospora prolificans), mediante sequenziamento della regione genica ITS. - raccolta e stoccaggio in ceppoteca di isolati clinici di particolare interesse per le caratteristiche di patogenicità, resistenza ai farmaci, isolati da campioni respiratori. - raccolta e stoccaggio in sieroteca di siero e plasma dei pazienti per eventuali studi metabolici e immunologici; Ricerca e studio Nel corso del 2017 il Laboratorio ha instaurato rapporti di collaborazione con diversi Centri di Ricerca FC a livello nazionale, con l Università di Milano e con la Fondazione Ricerca FC Onlus di Verona. I principali settori di ricerca sono: - Le infezioni polmonari nei pazienti con FC causate da P.aerugionosa, con particolare interesse al primo isolamento di PA. (Progetto n EUDRACT : Pseudomonas aeruginosa eradication in patients with cystic fibrosis: arandomised multicentre study comparing classic treatment protocols with classic treatment together with antibiotic treatment of upper airways..) -Trasmissibilità e significato clinico di Mycobacterium abscessus complex in pazienti con FC. (Progetto n FFC#27/2014 Transmissibility and clinical significance of Mycobacterium abscessus in patients with cystic fibrosis ). - Studio del microbiota polmonare in pazienti con FC colonizzati da Mycobacterium abscessus complex mediante Analisi di meta genomica. TÀ DLABORATORIO 32

33 CONSULENZA DIABETOLOGICA Responsabile Prof. Alberto Battezzati Il CRRFC si avvale di un consulente diabetologo, come raccomandato dalle linee guida internazionali (J Cystic Fibrosis 2014; 13 Suppl 1:S23-42). Il monitoraggio della tolleranza al glucosio mediante test da carico orale con glucosio viene raccomandato su tutta la popolazione di pazienti FC di età > 10 anni con frequenza annuale, in quanto la prevalenza di diabete e intolleranza al glucosio aumenta con l età. Il numero di test eseguiti presso il CRRFC e la Sezione Adulti non è ottimale, e questo è un problema anche riportata dalla CF Foundation per i Centri americani (vedi Tabella 2). Nell ultimo anno questa attività è stata comunque implementata. Il ruolo del consulente diabetologo consiste nel controllo e follow-up del quadro glucometabolico e lipidico di tutti i pazienti con alterazioni della tolleranza al glucosio, nell impostazione della terapia antidiabetica, quando indicata, e nel monitoraggio delle complicanze micro e macrovascolari nei pazienti diabetici, nonché degli episodi ipoglicemici, con particolare attenzione alle interazioni tra stato metabolico e nutrizionale. Infatti, tra le criticità peculiari del diabete associato a FC vi è la necessità di assicurare un adeguato apporto calorico in pazienti predisposti a malnutrizione, ricorrendo ad alimenti ad alta densità calorica ricchi di grassi, ma anche cercando di migliorare la qualità dietetica ricorrendo ad alimenti a basso indice glicemico quando possibile.tale attività diventa ancora più critica in tutti i pazienti che hanno ricevuto trapianto di polmone o di fegato, tra i quali la prevalenza di diabete è molto elevata e nei quali la terapia immunosoppressiva costituisce un importante causa di insulino resistenza. Anche nel corso del 2017 il CRRFC coordina uno studio multicentrico italiano mirato a caratterizzare la distribuzione della risposta glicemica ed insulinica nella popolazione CF italiana. Il fine è stabilire valori di riferimento per la risposta glicemica, spesso aumentata, e la risposta di secrezione insulinica, spesso ridotta, e quindi fornire una base razionale su cui fondare la scelta di intervenire con la terapia insulinica. Attualmente i pazienti FC con diabete in terapia insulinica seguiti presso la Fondazione sono 87, come mostrato in Figura 21, la prevalenza di questa complicanza della malattia aumenta con l età. Figura 21 Prevalenza dei pazienti in trattamento insulinico presso la Fondazione in relazione all età. 33

34 CONSULENZA ORL Responsabile Dott. Maurizio Di Cicco La consulenza Otorinolaringoiatrica (ORL) viene erogata dal servizio ORL dedicato alla FC afferente alla UO Otorinolaringoiatria e Chirurgia Cervico Facciale del Policlinico (Centro di riferimento per le problematiche ORL della FC). L attività ambulatoriale si tiene una volta alla settimana presso gli ambulatori pediatrici (padiglione Alfieri) in un ambulatorio specialistico dedicato di secondo livello. Nel corso delle visite vengono effettuati approfondimenti diagnostici quali videorinofibroscopia, otomicroscopia, brushing nasale eseguito lo studio dell RNA messaggero (mrna), rinocitogramma, test per la clearance muco ciliare, prelievi di campioni per esami cito/istologici e colturali, lavaggio nasale colturale. Nel corso del 2017 sono state eseguite 182 visite specialistiche ORL. L attività chirurgica consiste essenzialmente nella chirurgia endoscopica nasosinusale (ESS Endoscopic sinus surgery) volta sia al ripristino della pervietà respiratoria nasale che alla bonifica del reservoir batterico costituito dai seni paranasali. Nel corso del 2017 sono stati eseguiti 7 interventi chirurgici in ESS (endoscopia nasosinusale) per patologie naso paranasali. La diagnosi precoce delle complicanze naso paranasali legate alla formazione di mucocele e pseudopiomucoceli nei primi anni di vita rappresenta un'attivita di eccellenza del CRRFC e richiama pazienti da altri Centri in consulenza. Ricerca e studio Nel corso del 2017 è stato completato uno studio sull utilizzo della TC con metodica CONE BEAN a ridotta esposizione d radiazioni ionizzante per il follow up dei pazienti candidati a chirurgia o già operati. E stata inoltre standardizzata una tecnica di prelievo delle secrezioni nasali mediante lavaggio colturale rivelatasi molto efficace nell identificazione precoce dei vari tipi di germi (in particolare ceppi di Pseudomonas) a livello delle vie aeree superiori: è in corso uno studio multicentrico italiano volto a favorire l applicazione di tale metodo anche negli altri centri FC regionali. Il Dott. Maurizio Di Cicco è coordinatore del Gruppo di lavoro ORL per la SIFC(società Italiana FC ) e in tale ambito sta portando avanti progetti di ricerca tra cui l applicazione di un punteggio (il CFSS Cystic Fibrosis Sinus score ) clinico endoscopico radiologico combinato per la stadiazione e la indicazione chirurgica motivata dei pazienti con FC spesso affetti da sinusite cronica asintomatica. Inoltre sono allo studio delle linee guida dedicate ai pazienti iscritti in lista per trapianto di polmone o cuore polmone. CONSULENZA GENETICA Responsabili Dott.ssa Vera Bianchi Dal 2007 presso il Centro Fibrosi Cistica dell Ente è stato istituito un ambulatorio dedicato alla consulenza genetica per le coppie/familiari a rischio per fibrosi cistica. L ambulatorio ha una cadenza settimanale. Nel 2017 sono state eseguite 165 consulenze genetiche. Mantenendo una continuità con l attività svolta negli anni precedenti, le consulenze riguardavano i seguenti ambiti: -persone con familiarità per fibrosi cistica in epoca preconcezionale ed in gravidanza -soggetti adulti affetti da Fibrosi Cistica inviati dalla Sezione Adulti dell Ente desiderosi di una ricerca di prole -singoli o coppie inviate dal centro PMA dell Ente dopo l esecuzione del test molecolare prescritto su indicazione del ginecologo o andrologo -soggetti adulti inviati dall UO di Pneumologia dell Ente per un commento del test genetico eseguito nell ambito di un inquadramento diagnostico per sospetta patologia CFTR correlata. 34

35 Data la recente possibilità di eseguire per le coppie ad alto rischio riproduttivo per fibrosi cistica un percorso di diagnosi pre-impianto sull embrione (preimplantation genetic testing-pgt) presso il centro PMA dell Ente è stata fornita anche una consulenza orientativa su questa procedura. La PGT è una procedura che consente di identificare una o più mutazioni del DNA trasmesse al concepimento, in cellule prelevate da blastocisti, cioè dall embrione coltivato in vitro per 5-6 giorni. La PGT può essere realizzata esclusivamente con l ausilio delle tecniche di fecondazione assistita. Nel corso del 2017 sono state effettuate 7 consulenze informative inerenti la PGT. Di queste sette coppie 2 coppie hanno completato in percorso nell anno corrente con successo (gravidanza in corso). I dati del 2017, in termini numerici, mostrano un continuità in termini di attività di consulenza genetica, soprattutto per le coppie con familiarità per FC, a sottolineare la diffusione dell informazione relativa alla patologia, ed al test genetico. Nella Figura 22 sottostante viene riportata l attività comparata in relazione alle medesime tipologie di richiesta dell anno Figura 22- Numero delle prestazioni e tipologia eseguite negli anni 2016 e 2017 ATTIVITA IN COLLABORAZIONE CON L U.O. DI RADIOLOGIA PEDIATRICA Referente: Dott.ssa Irene Borzani L U.O. di radiologia pediatrica lavora in stretto rapporto con il CRRFC, fornendo il supporto di imaging per il followup dei pazienti. Parte della programmazione radiologica in tutti gli ambiti disponibili è dedicata specificamente ai pazienti FC con esecuzione ogni anno di circa 400 esami di radiologia tradizionale, 300 ecografie, 100/150 TAC e Risonanza Magnetica. Il costante confronto clinico-radiologico consente di monitorare i pazienti in modo completo, mettendo loro a disposizione tutte le conoscenze acquisite nel lungo periodo di collaborazione e inoltre favorisce una verifica costante sulla qualità dell attività svolta quotidianamente. La radiologia pediatrica, in collaborazione con l UO di Fisica Medica, garantisce il controllo e il monitoraggio della dose di radiazioni e dell appropriatezza diagnostica degli esami richiesti ed è particolarmente attenta verso i pazienti con patologie croniche come la FC che richiedono controlli ripetuti. Il personale medico della radiologia pediatrica collabora attivamente con il CRRFC anche a livello scientifico, per mantenere la qualità diagnostica sempre all avanguardia rispetto alle nuove direttive nazionali e internazionali. 35

36 Ricerca e studio Negli ultimi anni è stato affiancato al normale referto delle TC del torace, in casi selezionati, un sistema di score secondo Brody, per poter quantificare meglio la progressione delle lesioni polmonari nei pazienti che presentano un evoluzione più rapida del quadro clinico. Contestualmente, grazie anche alla nuova TC multistrato in dotazione alla radiologia pediatrica, sono stati introdotti dei protocolli TC a basse dosi per lo studio del torace e del massiccio facciale e, a fine 2012, la TC è stata dotata di un software appositamente studiato (ASIR) per poter migliorare la qualità delle immagini TC, riducendo ulteriormente la dose erogata al paziente. Nel 2015 è stata implementata la CBCT (Cone Beam CT) per lo studio del massiccio facciale che permette un ulteriore risparmio di dose per studiare questo specifico distretto. Dal 2015 è iniziato un lavoro di analisi delle TC polmonari eseguite presso il centro FC con applicazione di un software dedicato per la misura delle densità polmonari e della volumetria dell albero bronchiale che dal 2016 viene posto a confronto con i test funzionali (spirometria ed LCI). Dal 2013 la RM polmonare è stata inserita nel percorso diagnostico dei pazienti FC, in alternativa alla TC, per monitorare l evoluzione della quadro polmonare in pazienti sia ricoverati, sia ambulatoriali in modo che si potessero ottenere, in tempi contenuti (circa 20 minuti) immagini diagnostiche senza utilizzare radiazioni ionizzanti. ATTIVITÀ IN COLLABORAZIONE CON IL LABORATORIO DI GENETICA MOLECOLARE Responsabile Dott.ssa Manuela Seia Il Laboratorio di Genetica Molecolare della Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico si occupa dell analisi molecolare del gene CFTR sin dal Nell anno 2017 sono state effettuate 1804 analisi di 1 livello, di cui 1517 in neonati positivi al programma di screening neonatale della Regione Lombardia, e 252 analisi per approfondimento diagnostico. Per la diagnosi dello stato di portatore sano o di malattia FC, l indicazione corrente è di applicare inizialmente test di primo livello che indaghi un pannello limitato di mutazioni e solo in seguito, quando vi sia necessità di un approfondimento, passare a test più complessi (II e III livello), ricorrendo spesso ad una tecnica chiamata sequenziamento. Il sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing) ha assicurato maggiore automazione, velocizzazione ed ha permesso di testare un numero sempre maggiore di mutazioni del gene CFTR (185 ad oggi), garantendo costi e tempi di esecuzione più contenuti. Il kit in uso presso il nostro laboratorio, che permette di studiare tutte le regioni codificanti e alcune regioni introniche del gene, ha mostrato eccellenti caratteristiche operative analitiche e diagnostiche, garantendo una detection rate del 95,6%. Questi valori sono i più alti fino ad ora raggiunti da un test genetico per la FC basato su un pannello di mutazione. Questo saggio sembra quindi essere adatto per la diagnosi, lo screening neonatale, il test del portatore e rappresenta un considerevole vantaggio per la consulenza genetica in FC. Grazie a questo metodo innovativo è stato possibile identificare nei neonati positivi al programma di screening neonatale della Regione Lombardia 12 pazienti affetti e 37 portatori sani, che non sarebbero stati identificati con altre tecniche presenti in commercio (es: Reverse Dot Blot, Spettrometria di massa, Test ARMS). Questa metodica rappresenta quindi una nuova frontiera nell analisi molecolare del gene CFTR anche perché, qualora vi sia indicazione ad accertamenti diagnostici più esaustivi dopo l analisi di I livello, è possibile ottenere il sequenziamento di tutto il gene senza dover ripetere l'intera analisi, diminuendo sensibilmente costi, tempi di attesa e refertazione. Nell anno 2017, per esempio, sono stati richiesti 36 approfondimenti (test di II livello) per altrettanti neonati del programma di screening neonatale, risultati negativi o portatori di una singola mutazione e per i quali non era possibile eseguire il test del sudore: in 9 pazienti e stata identificata una seconda mutazione / variante. Nonostante l elevata copertura dei difetti molecolari garantita da questo kit commerciale, rimane una percentuale di alleli FC (6%) che risultano ancora non caratterizzati dopo l analisi di III livello, nei quali è indicata la ricerca di trascritti aberranti. A questo scopo viene eseguito lo studio dell RNA messaggero (mrna), ottenuto da cellule 36

37 epiteliali respiratorie prelevate dai pazienti mediante la tecnica del brushing nasale. In questi casi il test di IV livello permetterà di identificare nuovi riarrangiamenti a carico dell mrna dovuti a variazioni di sequenza presenti in regioni del gene CFTR che non vengono analizzate di routine con le tecniche adottate nei livelli precedenti. E' importante sottolineare che, grazie a questo approccio è possibile inoltre valutare l effetto sul trascritto del CFTR, di nuove varianti identificate con la tecnica NGS, chiarendo il loro possibile coinvolgimento nella FC. ANALISI PREIMPIANTO: Nel corso del 2017 sono state analizzate per lo studio di fattibilità alla Diagnosi Preimpianto 13 coppie portatrici di FC. Sono stati effettuati 23 cicli di fecondazione in vitro che hanno dato esito a 7 gravidanze (dati confermati mediante villocentesi). La Tabella sottostante riporta le mutazioni identificate nella casistica del Centro di Milano e la frequenza delle classi in cui le mutazioni sono suddivise. Tabella 4. Frequenza delle diverse classi di mutazioni nella casistica del CRRFC di Milano CLASSE MUTAZIONI N(%) Classe I Classe II G>A, 1782delA, 1784delG, 1845delAG or GA, 2118del4, 2143delT, 2185insC, 2909delT, 3878delG, 394delTT, 4015delA, 4016insT, 541delC, 546insCTA, 1677delTA, 711+1G>T, 852del22bp, E1473X, E585X, E822X, E831X, G542X, G673X, K598X, Q39X, Q552X, R1158X, R1162X, R553X, R851X, S1206X, S1455X, W1145X, W1282X, W882X, Y563X, Q720X, R785X, Q1476X, G>A,2183AA>G,621+1G>T,1898+1G>A DF508, N1303K, 1078delT,3659delC, L1077P, R1066C, S945L, H1054D, P205S, R1066H, 2184InsA, I507DEL 438 (16.5) 1342(50.5) Classe III G1349D, G1244E, G178R,H199R, S1251N, S549R, S549N. 33(1.2) Classe IV Classe V D1152H, R334W, R347P, T338I, D110E, E193K, R347H, V1153E, Y1032C, R117C, D614G, R117L, R334Q, S1251N, Y1073C,R117H,E92K, L206W G>A, Kb C>T, 711+5G>A, 711+3A>G, A>G, 621+3A>G, 5T 194(7.8) 197(7.6) Classe VI 4382delA 8(0.3) Non classificate Delezioni/ Riarrangiamenti R352Q, P5L, D579G, M1V, 4547TAT>G, H139R, V562I, G>A, C>G, A>G, G>T, 296+2T>G, 406-1G>C, 5T-TG13, A120T, A234D-I1027T, A309D, A613T, D1170N/R74W,. E504X T>G, G126D, G463D, G970S, H1375P, K95E, L1096R-L967F, L15P, L571S, M1101K, M1210K, S434P, S977F, S977F-R1438W, T1263I, W1282G, W57G, Y1032N, Y161C, Y89C, K464N, S13F, H620P, UN,H609R, G85E del es.22-23, del.es.2, Kb del1.6kb, del. es.14b-17b, del.es , 1949del84 CFTRdel2,3(21Kb), del. es 2,3, del. es.11, del.es.17a-18, del.es.17b, del.es.21, del.es.4, del.es.4-10, dupl. es. 1-3, dupl. es. 6b-16, del. es.1 385(14.5) 49(1.8) Totale

38 ATTIVITÀ DI RICERCA L attività di ricerca è parte integrante dell attività assistenziale, in quanto è fondamentale per individuare le risposte a quesiti rilevanti sollevati dai bisogni di salute dei pazienti. Viene svolta in svariati settori: Attività nell ambito del Clinical Trial Network. Nel 2012 è iniziata l attività nell ambito del Clinical Trial Network (CTN, una rete di Centri specialistici europei per la FC con elevati standard scientifici e di outcome clinici, che sono stati selezionati per la partecipazione a studi clinici controllati di elevatissima qualità scientifica e terapeutica, con ovvie ricadute di immagine e attrattività sia per i Centri partecipanti sia per gli Enti di appartenenza. Oltre alla partecipazione ai trial clinici selezionati dal CTN, siamo coinvolti nella partecipazione a gruppi di lavoro per standardizzazione di metodiche, revisione di protocolli di studio e ricerca. E attualmente in corso una intensa ricerca di molecole che in vitro siano in grado di correggere il difetto di base della FC. Si tratta di modulatori della proteina CFTR, che agiscono su specifici difetti, indotti da specifiche mutazioni genetiche. Nel corso del 2012 è stato approvato in USA e in Europa un farmaco potenziatore della proteina CFTR (Ivacaftor), indicato per pazienti portatori della mutazione di classe III G551D, non frequente in Italia (circa 120 pazienti ne sono portatori), che impedisce l apertura del canale del Cloro CFTR presente in membrana. I risultati ottenuti in termini di miglioramento clinico sono stati molto significativi e l indicazione al trattamento è stata poi estesa ad altre mutazioni di Classe III (dette anche di gating) anch esse caratterizzate da persistenza di una certa quantità di proteina CFTR nella membrana delle cellule epiteliali. Tre anni dopo, nel 2015 è stato approvato in USA e in Europa il farmaco Orkambi, che consiste in una combinazione di un correttore (Lumacaftor) e di un potenziatore (Ivacaftor), per il trattamento dei pazienti omozigoti per la mutazione F508del, la più frequente mutazione che causa FC (presente nel 50% dei pazienti). Il trattamento con questo farmaco ha prodotto un miglioramento clinico più modesto. Il CRRFC ha partecipato al trial che ha portato all approvazione di questo farmaco (ORKAMBI) e anche allo studio di Rollover VX , uno studio di Fase 3 della durata di 2 anni, per valutarne sicurezza ed efficacia a lungo termine. E in corso di approvazione un'altra combinazione di farmaci (il correttore Vx 661 con il potenziatore Ivacaftor) 38

39 non solo per pazienti omozigoti F508del, ma anche per quelli con mutazione F508del e una mutazione con funzione residua (Classe IV e V). Il CRRFC ha partecipato a un trial per testare i correttori di nuova generazione, che agiscono con diverso meccanismo d azione e che potrebbero essere utilizzati in terapia triplice, con il potenziatore e un correttore di prima generazione. Nei prossimi anni le sperimentazioni cliniche diverranno sempre più numerose; l obiettivo è quello di trovare una terapia farmacologica di correzione della CFTR difettosa per tutti i pazienti con FC in relazione al tipo di mutazioni di cui sono portatori. Questa straordinaria prospettiva di cura impone una attenta valutazione degli effetti della terapia, soprattutto in considerazione del costo elevato di tutti i farmaci modulatori di CFTR. La valutazione in termini di costi/benefici non dovrà limitarsi al calcolo di quanto viene speso per paziente per anno, ma dovrà anche considerare il risparmio per il sistema sanitario indotto dalle migliori condizioni generali e dal ridotto numero di riacutizzazioni e ricoveri dei pazienti in trattamento. Nella Tabella sono riportati gli studi clinici in cui siamo stati impegnati nel Tabella 5 Trials clinici in corso nel 2017 presso il CRRFC Studi in corso o conclusi nel 2017 Sigla Fase dello studio Pazienti (N) Clinical implications of the natural history of insulin secretory and sensitivity defects in cystic fibrosis Studio di estensione fase 3 efficacia e la sicurezza di Ataluren (PTC124R) nei pazienti con mutazione nonsenso FC FFC#20/2016 In corso 248 PTC124-GD-021e-CF Concluso 3 Ruolo di grelina, leptina e adiponectina nella regolazione dell appetito, del metabolismo energetico e glucidico in pazienti affetti da FC Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con Ivacaftor, a gruppi paralleli per valutare l'efficacia e la sicurezza di VX-661 in associazione con Ivacaftor in soggetti di età pari e superiore a 12 anni affetti da FC, eterozigoti per la mutazione F508del-CFTR e un secondo allele del gene CFTR con un difetto di gating responsivo a Ivacaftor sulla base di evidenze cliniche. Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Ivacaftor e VX-661 in combinazione con Ivacaftor in soggetti di età compresa e superiore a 12 anni con FC, eterozigoti per la mutazione F508del-CFTR, e un secondo allele con una mutazione CFTR con funzione residua Studio Osservazionale Vertex VX Vertex VX In corso 40 Concluso 3 Concluso 3 Studio osservazionale di Outcomes in pazienti affetti VOCAL In corso 3 39

40 Studi in corso o conclusi nel 2017 Sigla Fase dello studio Pazienti (N) da FC con mutazioni di gating su un allele del gene CFTR Studio di fase 3, rollover, in aperto, per valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento a lungo termine con VX-661 in combinazione con Ivacaftor nei soggetti di eta compresa o superiore a 12 anni con FC, omozigoti o eterozigoti per la mutazione F508del-CFTR Studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di JBT-101 nella FC. Registro osservazionale di pazienti affetti da FC (deltaf508 omozigoti) in Europa Sviluppo del modello predittivo della supplementazione enzimatica Horizon 2020 MyCyFapp Innovative approach for self-management and social welfare of Cystic Fibrosis patients in Europe: development, validation and implementation of a telematics tool. Specifiche che l utente si aspetta dal software per l autogestione della FC Horizon 2020 MyCyFapp Utilizzo del punteggio PedsQL GI nei bambini con FC Horizon 2020 MyCyFapp Studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato per valutare la sicurezza e l efficacia di VX-440 in terapia combinata in soggetti di 12 o più anni di età affetti da FC Studio randomizzato multicentrico sull' eradicazione di Pseudomonas aeruginosa in pazienti con FC: confronto tra il trattamento eradicante classico e il trattamento classico associato con la terapia antibiotica delle alte vie respiratorie Studio multicentrico osservazionale sulla relazione tra il trattamento con acido ursodesossicolico e insorgenza di complicanze della malattia epatica associata alla FC Identificazione precoce del danno polmonare e determinazione di uno score di gravità mediante analisi quantitativa tomografica associata alla misurazione della diluizione di gas inerti (LCI) nei bambini e adolescenti affetti da FC Analisi quantitativa multi volumetrica in risonanza magnetica nei pazienti di FC con malattia polmonare VX In corso 6 JBT101-CF-001 Concluso 1 VOICE In corso 70 WP3 Concluso 5 WP4 In corso 17 WP6 Concluso 62 VX Concluso 3 EPAFC In corso 5 181_2017 In corso _2017bis Concluso _2017 Concluso 28 40

41 Studi in corso o conclusi nel 2017 Sigla Fase dello studio Pazienti (N) Studio osservazionale degli esiti del trattamento, per uso compassionevole, con ivacaftor/lumacaftor (Orkambi) in pazienti affetti da FC con omozigoti deltaf508 Efficacia a breve termine dell applicazione di pressione espiratoria positiva sulla disomogeneità della ventilazione in bambini e adolescenti con FC 452_2017 In corso 12 SPICy In corso 6 Pneumologia. Nel 2014 la Fondazione IRCCS Ca' Granda ha finanziato, nell ambito dei progetti a concorso omogenea pediatrica, il progetto: Identificazione precoce di danno polmonare e determinazione di uno score di gravità mediante analisi quantitativa tomografica associata alla misurazione della diluizione dei gas inerti (LCI Lung Clearance Index), nei bambini e adolescenti affetti da FC. Questo progetto, ancora in corso nel 2017, si propone di identificare precocemente il danno polmonare, con strumenti più sensibili di quelli attualmente in uso, per poter intraprendere precocemente strategie terapeutiche e preventive e migliorare la sopravvivenza. Attualmenente sono stati arruolati 69 pazienti. Gastroenterologia ed Epatologia e Nutrizione. Sono stati condotti diversi studi (che hanno avuto riconoscimento internazionale) per definire storia naturale e approccio terapeutico dell epatopatia associata alla FC, che era stata in passato poco considerata. Su questo filone nel 2017 è iniziato uno studio multicentrico, da noi coordinato per acido ursodesossicolico (UDCA). Nell anno 2014 il Centro è entrato a far parte di un nuovo progetto finanziato dalla Comunità Europea nell ambito Horizon Il progetto (MyCyFAPP) si propone di sviluppare un APP per smartphone che possa favorire una gestione ottimale della terapia sostitutiva con enzimi pancreatici e anche un adeguato apporto nutrizionale attraverso una stretta interazione tra pazienti e personale sanitario dei centri. Abbiamo già partecipato attivamente alla caratterizzazione delle abitudini alimentari nei diversi Paesi Europei coinvolti nel progetto, alla creazione del database su cui si baseranno i consigli che saranno contenuti nell APP, e partecipiamo a trial necessari per la validazione clinica dell applicazione che permetterà la gestione autonoma della terapia enzimatica sostitutiva. Diabetologia. L attività di ricerca è finalizzata a: Comprendere la storia naturale dei deficit glicometabolici in FC sviluppando ed applicando nuovi metodi di monitoraggio dei vari aspetti di secrezione e sensibilità insulinica, stabilendone valori di riferimento per sesso ed età. Lo studio è condotto (per la Modellizzazione di secrezione insulinica e sensibilità insulinica) in collaborazione con il Dott. Andrea Mari dell Istituto di Ingegneria Biomedica del CNR, Padova. Questo progetto nel 2013 è stato finanziato dalla Fondazione per la Ricerca in FC (FFC#21/2013). Lo studio si basa sull ipotesi che il deficit di secrezione insulina, presente gia in età precoce, possa predisporre a un successivo sviluppo di CFDR e a problematiche nutrizionali e respiratorie. I risultati di questa ricerca hanno ricadute cliniche immediate in quanto permettono di rilevare durante il monitoraggio periodico della tolleranza al glucosio eventuali deviazioni rispetto al riferimento della popolazione ed al proprio decorso e di predire lo sviluppo di diabete con particolare riguardo alla sua relazione con il deterioramento della funzionalità respiratoria e stato di nutrizione. I grafici di riferimento che abbiamo sviluppato e recentemente pubblicato sono riportati in Figura

42 Figura 23 Valori di riferimento (quartili) in relazione all età ed al sesso di glicemia (0, 60, 120 min) insulinemia (30 min), funzionalità insulino-secretoria (beta-cell glucose sensitivity) e insulino sensibilità (insulin sensitivity). Predire lo sviluppo di diabete e descrivere la storia naturale del diabete in FC con particolare riguardo alla sua relazione con il deterioramento della funzionalità respiratoria e stato di nutrizione. Comprendere gli effetti della ridotta capacità secretoria insulinica sulla crescita e sullo stato di nutrizione Sviluppare schemi di somministrazione insulinica mediante monitoraggio continuo della glicemia (CGM) con Holter glicemico. Questo sistema è in grado di fornire ai pazienti con diabete un quadro chiaro dell andamento della glicemia e riducono al minimo la necessità di molteplici controlli con il glucometro. Il CGM è possibile grazie a un minuscolo sensore del glucosio che viene applicato sulla cute tramite un comodo insertore automatico. I dati rilevati dal sensore glicemico sono inviati ininterrottamente al trasmettitore (D), un dispositivo piccolo e leggero collegato al sensore. Il monitoraggio può assistere efficacemente in diverse fasi della terapia del diabete in FC, in particolare per decidere di iniziare il trattamento, valutare l'efficacia dell'approccio dietoterapico e monitorare la risposta glicemica alla somministrazione di insulina a lunga durata d'azione, come pure a schemi che impiegano iniezioni preprandiali di insulina rapida. I vantaggi del monitoraggio continuo del glucosio rispetto alla tradizionale misurazione glicemica capillare e ai test dell emoglobina glicata (HbA1c) nel controllo del diabete, sono adeguatamente documentati da studi clinici che hanno evidenziato che: 1. ben il 60% degli episodi di ipoglicemia possono non possono essere rilevati dalla sola misurazione glicemica capillare 2. il CGM identifica un numero di escursioni glicemiche gravi (sia di episodi di ipoglicemia sia di iperglicemia) quattro volte maggiore rispetto all'autocontrollo della glicemia (Self-Monitoring of Blood Glucose, SMBG) 3. il controllo del diabete è migliore con questo tipo di monitoraggio e nel lungo termine riduce le possibili complicanze in quanto il CGM consente di eseguire correzioni della terapia sulla base di dati affidabili. 42