ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1/52

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1/52

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Suboxone 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 2 mg di buprenorfina (come buprenorfina cloridrato) e 0,5 mg di naloxone (come naloxone cloridrato diidrato). Eccipienti: lattosio 42 mg Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa sublinguale Compresse esagonali bianche biconvesse, con il simbolo di una spada incisa su di un lato e N2 sul lato opposto. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento sostitutivo nella dipendenza da oppioidi, nell ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico. Il ruolo del componente naloxone è quello di scoraggiarne l uso improprio per via endovenosa. L uso del farmaco è indicato in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano dato il proprio consenso al trattamento della loro situazione di tossicodipendenza. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nella cura di dipendenza da oppioidi. Ogni compressa sublinguale di Suboxone contiene buprenorfina e naloxone. Suboxone contenente 2 mg di buprenorfina e 0,5 mg di naloxone è definito come 2 mg compresse. Il medico deve avvertire i pazienti che la via sublinguale rappresenta l'unico metodo di somministrazione efficace e sicuro di questo farmaco (vedere paragrafo 4.4). Le compresse sublinguali di Suboxone devono essere tenute sotto la lingua fino a completa dissoluzione, che normalmente richiede da 5 a 10 minuti. Il dosaggio si ottiene utilizzando le compresse sublinguali di Suboxone 2 mg/0,5 mg e Suboxone 8 mg/2 mg, che possono essere assunte in un unica somministrazione o in somministrazioni successive, con l assunzione della compressa seguente immediatamente dopo la dissoluzione della prima. Adulti: Prima di iniziare la terapia si raccomanda l esecuzione dei test di base della funzionalità epatica e dell epatite virale. I pazienti positivi all epatite virale, sottoposti a trattamento concomitante con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica sono a rischio di accelerazione di danni epatici. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). 2/52

3 Fase di induzione: Prima dell induzione al trattamento è necessario prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ad esempio oppioide a lunga o breve durata d azione), il lasso di tempo trascorso dall ultima assunzione di oppioidi e il grado di dipendenza da dette sostanze. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, la terapia di induzione con Suboxone o compresse di sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di sintomi oggettivi e chiari di astinenza. Terapia iniziale: Il dosaggio iniziale consigliato corrisponde a una o due compresse di Suboxone 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali. Un ulteriore dosaggio di una o due compresse di Suboxone 2 mg/0,5 mg può essere somministrato il primo giorno, in base alle esigenze specifiche del paziente. Soggetti dipendenti da oppioidi non in astinenza: All inizio del trattamento il primo dosaggio di Suboxone deve essere somministrato al comparire dei sintomi di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente (ad esempio eroina; oppioidi a breve durata d'azione). Soggetti in trattamento con metadone: Prima dell inizio della terapia con Suboxone è necessario ridurre il dosaggio di metadone fino a un massimo di 30 mg/die. Il primo dosaggio di Suboxone deve essere assunto al comparire dei sintomi di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall ultima assunzione di metadone da parte del paziente. La buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone. Aggiustamento della posologia e mantenimento: Il dosaggio di Suboxone deve essere progressivamente aumentato in base alla risposta clinica del singolo paziente e non deve eccedere il dosaggio giornaliero di 24 mg. Il dosaggio viene ottimizzato in base a una successiva valutazione delle condizioni cliniche e psicologiche del paziente e deve essere raggiunto con combinazione delle compresse da 2-8 mg. Durante la fase iniziale del trattamento, si consiglia la somministrazione di buprenorfina a frequenza giornaliera. Raggiunta la stabilizzazione, è possibile fornire ai pazienti ritenuti affidabili una quantità di Suboxone sufficiente al trattamento di più giorni. Si raccomanda che la quantità di Suboxone sia limitata a 7 giorni o in accordo a quanto in vigore a livello locale. Somministrazione a giorni alterni: Una volta raggiunto un livello di stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza di dosaggio di Suboxone, somministrando al paziente a giorni alterni un dosaggio corrispondente al doppio del dosaggio giornaliero calibrato su base individuale. Ad esempio, a un paziente trattato abitualmente con un dosaggio giornaliero di 8 mg possono essere somministrati 16 mg a giorni alterni, con sospensione del trattamento nei giorni interposti. Il dosaggio giornaliero non dovrà in ogni caso superare i 24 mg. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento di un soddisfacente livello di stabilizzazione, è possibile diminuire la frequenza del dosaggio di Suboxone fino a 3 volte a settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). I dosaggi di lunedì e mercoledì devono corrispondere al doppio e quello del venerdì al triplo del dosaggio giornaliero calibrato su base individuale, con sospensione del trattamento nei giorni interposti. Il dosaggio giornaliero non dovrà in ogni caso superare i 24 mg. Il suddetto regime potrebbe non essere adeguato per quei pazienti che necessitino di dosaggi giornalieri > 8 mg/die. Riduzione del dosaggio e termine del trattamento: Dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di stabilizzazione e previo consenso del paziente, è possibile ridurre gradualmente il dosaggio a una dose di mantenimento inferiore; in casi particolarmente favorevoli è possibile interrompere il trattamento. La disponibilità delle compresse sublinguali in dosaggi da 2 mg e da 8 mg consente una diminuzione del dosaggio. Per i pazienti che necessitino di dosaggi inferiori di buprenorfina, si possono utilizzare compresse sublinguali di buprenorfina da 0,4 mg. Si consiglia il monitoraggio dei pazienti al termine del trattamento, a causa della possibilità di ricadute. Persone anziane: 3/52

4 Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso in persone anziane. Bambini: L uso di Suboxone non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 15 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull efficacia. Pazienti con funzionalità epatica ridotta: Gli effetti dell insufficienza epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone non sono noti. Poiché entrambi i principi attivi vengono largamente metabolizzati, si prevedono livelli plasmatici superiori in pazienti affetti da insufficienza epatica moderata e grave. Non è noto se entrambi i principi attivi siano interessati dal fenomeno in uguale misura. Essendo la farmacocinetica di Suboxone soggetta ad alterazioni in pazienti affetti da insufficienza epatica, si raccomanda una terapia iniziale a basse dosi e un'attenta calibrazione dei dosaggi in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalità renale ridotta: Non è necessario modificare il dosaggio di Suboxone somministrato a pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave insufficienza renale (CL cr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). 4.3 Controindicazioni Suboxone è controindicato nei seguenti casi: ipersensibilità a buprenorfina, a naloxone o a uno qualsiasi degli eccipienti, grave insufficienza respiratoria, grave insufficienza epatica, alcoolismo acuto o delirium tremens. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Data la mancanza di dati negli adolescenti (15-<18 anni), Suboxone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di questa età. Si devono attentamente monitorare i pazienti durante il periodo di passaggio da buprenorfina o metadone a Suboxone poiché sono stati riportati sintomi di astinenza. Diversione: Con diversione si intende l introduzione di buprenorfina sul mercato illegale da parte di pazienti o di individui che abbiano ottenuto il farmaco sottraendolo illecitamente a pazienti o farmacie. Il fenomeno della diversione può portare alla dipendenza di nuovi soggetti che utilizzino la buprenorfina come principale sostanza stupefacente, con il rischio di overdose, diffusione di infezioni virali a trasmissione ematica, depressione respiratoria e danni epatici. Si ritiene che il Suboxone sia meno soggetto a diversione per uso endovenoso, grazie alla presenza del naloxone nella composizione delle compresse, che precipita i sintomi di astinenza in individui dipendenti da eroina, metadone o altre sostanze agoniste pure. Sindrome di astinenza precipitata: Iniziando un trattamento a base di buprenorfina, il medico deve essere consapevole delle proprietà di agonista oppioide parziale della buprenorfina e del fatto che la sostanza possa causare una precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall assunzione dell ultima dose di eroina o di altro oppioide a breve durata d azione, o prima che siano trascorse 24 ore dall assunzione dell ultimo dosaggio di metadone (vedere paragrafo 4.2). Diversamente, i sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio subottimale. 4/52

5 Il rischio di gravi effetti indesiderati, quali overdose o abbandono del trattamento, è maggiore in pazienti sottoposti a sottodosaggio che perseverino nell automedicazione dei sintomi di astinenza con oppioidi, alcool o altri sedativi ipnotici, in modo particolare benzodiazepine. Dipendenza: La buprenorfina è un agonista parziale che si lega ai recettori mu-oppioidi del cervello e la sua somministrazione cronica determina dipendenza di tipo oppioide. La sospensione del trattamento può causare una sindrome di astinenza che può non essere immediata. Suboxone può causare sonnolenza, in modo particolare se assunto in concomitanza con alcool o farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (quali tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5). Gli studi condotti sugli animali, così come l esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può provocare dipendenza, ma di livello inferiore rispetto alla morfina. Depressione respiratoria: Sono stati segnalati alcuni casi di decesso in seguito a depressione respiratoria, in modo particolare nel caso in cui la buprenorfina sia stata usata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non in accordo con la prescrizione medica. Sono stati segnalati casi di decesso in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressivi, come alcool e altri oppioidi. Epatite ed eventi epatici: Sono stati segnalati casi di gravi danni epatici in soggetti dipendenti da oppiacei, tanto nelle sperimentazioni cliniche quanto nelle segnalazioni post marketing relative agli eventi avversi. Lo spettro delle anomalie varia dall aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche all insufficienza epatica, alla necrosi epatica, alla sindrome epatorenale e all encefalopatia epatica. In molti casi la presenza di preesistenti anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell epatite B o C, l uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici, e la contemporanea assunzione di droghe per via endovenosa possono avere un ruolo causale o contributivo. La presenza dei suddetti fattori deve essere presa in considerazione prima di prescrivere Suboxone e durante il trattamento. Qualora si sospetti un evento epatico è necessario condurre un ulteriore valutazione biologica ed eziologia. In base ai risultati si può decidere di sospendere con cautela la somministrazione del prodotto, onde prevenire la comparsa di sintomi astinenziali e un nuovo ricorso all uso di sostanze stupefacenti. Qualora si decida di continuare il trattamento farmacologico, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica. La buprenorfina è un oppioide e come tale può attenuare il dolore, sintomo di una patologia. Gli atleti devono essere informati del fatto che la buprenorfina può causare una reazione positiva ai test anti-doping. Come per altri oppioidi, si richiede la massima cautela in pazienti che assumano buprenorfina e presentino lesioni al capo, aumento della pressione intracranica, ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. Questo farmaco deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da: asma o insufficienza respiratoria (sono stati segnalati casi di depressione respiratoria in relazione a buprenorfina); insufficienza renale (il 30 % del dosaggio somministrato viene eliminato per via renale; per questo l eliminazione renale potrebbe essere prolungata); insufficienza epatica (il metabolismo epatico della buprenorfina può risultare alterato) (vedere paragrafo 4.3). I farmaci che inibiscono l enzima CYP3A4 possono determinare un aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Ciò potrebbe richiedere una riduzione del dosaggio di Suboxone. I dosaggi dei pazienti 5/52

6 già sottoposti a trattamento con inibitori dell enzima CYP3A4 devono essere calibrati con cautela, poiché un dosaggio inferiore potrebbe essere sufficiente per detti pazienti (vedere paragrafo 4.5). Come accade con la morfina, l uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) può provocare un esacerbazione degli effetti di altri oppioidi. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, sindrome di Lapp da deficit di lattasi e con sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Suboxone non deve essere assunto con: bevande alcoliche o medicinali contenenti alcool, poiché l alcool aumenta l effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). Suboxone deve essere assunto con cautela insieme a: benzodiazepine: questa associazione può provocare depressione respiratoria di origine centrale con conseguenze fatali. Pertanto i dosaggi devono essere limitati e la suddetta combinazione deve essere evitata qualora sussista il pericolo di uso scorretto (vedere paragrafo 4.4). altri farmaci ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, altri derivati dell oppio (ad esempio metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H 1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: dette associazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l uso di auto e macchinari. inibitori dell enzima CYP3A4: uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento sia del C max sia dell'auc (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 70 % and 50 % circa) e, in misura leggermente inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con Suboxone devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio, qualora potenti farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini quali ketoconazolo o itraconazolo) vengano somministrati in concomitanza. induttori dell enzima CYP3A4: l interazione di buprenorfina con induttori del CYP3A4 non è stata studiata. Pertanto si raccomanda che i pazienti sottoposti a terapia con Suboxone siano attentamente monitorati se trattati in concomitanza con induttori enzimatici (ad esempio, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Al momento non sono state osservate interazioni degne di nota con la cocaina, l agente più frequentemente utilizzato dai soggetti poliabusatori, in associazione con gli oppioidi. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza: E disponibile solo un numero molto limitato di dati riguardanti l uso di buprenorfina/naloxone sulle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Verso il termine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina possono indurre depressione respiratoria nei neonati anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può determinare una sindrome di astinenza nel neonato. 6/52

7 Suboxone non deve essere usato durante la gravidanza. Se è opinione del prescrittore la necessità di una terapia in gravidanza, si può prendere in considerazione l uso di buprenorfina in accordo a quanto approvato a livello locale. Nel caso in cui si istauri una gravidanza durante il trattamento con Suboxone, la madre e il feto devono essere strettamente monitorati e si deve passare al trattamento con buprenorfina qualora sia richiesto un ulteriore trattamento. Allattamento: non è noto se il naloxone venga escreto nel latte materno umano. Buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano. Si è scoperto che buprenorfina inibisce l allattamento nei ratti. Pertanto è necessario interrompere il trattamento con Suboxone durante l allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari In generale, Suboxone ha un influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli nel traffico, usare macchinari o nell esecuzione di altre attività pericolose. Suboxone può determinare sonnolenza, capogiri o diminuzione dei livelli di attenzione, in modo particolare quando assunto insieme ad alcool o depressori del sistema nervoso centrale. Pertanto si deve usare cautela quando si eseguono le attività sopra descritte (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel corso della sperimentazione clinica di Suboxone sono stati quelli legati ai sintomi di astinenza (ad esempio dolori addominali, diarrea, dolori muscolari, ansietà, sudorazione). In uno studio clinico pre-registrativo di Suboxone, 342 pazienti su 472 (72.5 %) hanno segnalato reazioni avverse correlate al trattamento. Le suddette reazioni sono elencate nella Tabella 1, ordinate in base a sistema, classe di organo e frequenza (molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/ /100)). All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Effetti indesiderati correlati al trattamento segnalati nello studio clinico pre-registrativo di Suboxone ( 0,1% dei pazienti trattati con Suboxone) Infezioni e infestazioni Comune: Non comune: Alterazioni del sangue e sistema linfatico Infezione Vaginite Non comune: Anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, leucocitosi Alterazioni del sistema immunitario Non comune: Reazione allergica Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune: Non comune: Edema periferico, diminuzione di peso Iperglicemia, iperlipemia, ipoglicemia 7/52

8 Disturbi psichiatrici Comune: Non comune: Alterazioni del sistema nervoso Molto comune: Comune: Non comune: Ansietà, nervosismo, depressione, calo della libido, pensieri anomali Tossicodipendenza, amnesia, ostilità, disturbi del linguaggio, spersonalizzazione, attività onirica anomala, apatia, euforia Insonnia Sonnolenza, vertigini, parestesia, ipertonia Convulsioni, agitazione, tremore, ipercinesia Disturbi oculari Alterazioni cardiache Comune: Non comune: Disturbi della lacrimazione, ambliopia Miosi, congiuntivite Non comune: Infarto al miocardio, angina pectoris, palpitazioni, tachicardia, bradicardia Alterazioni del sistema vascolare Comune: Non comune: Alterazioni dell apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune: Non comune: Alterazioni dell apparato gastrointestinale Molto comune: Comune: Non comune: Alterazioni del sistema epatobiliare Vasodilatazione, ipertensione, emicrania Ipotensione, colpo di calore Rinite, faringite, aumento della tosse Dispnea, asma, sbadiglio Stipsi, nausea Vomito, dispepsia, diarrea, anoressia, flatulenza Stomatite ulcerativa, discolorazione della lingua Comune: Anomalie della funzionalità epatica Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Comune: Non comune: Alterazione dell apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune: Non comune: Sudorazione Rash, prurito, orticaria Dermatite esfoliativa, acne, noduli cutanei, alopecia, secchezza della cute Artralgia, mialgia, crampi agli arti inferiori Artrite 8/52

9 Alterazioni renali e delle vie urinarie Comune: Non comune: Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Albuminuria anomalia urinaria Ematuria, calcolosi renale, aumento della creatinina, infezioni delle vie urinarie, disuria, ritenzione urinaria Disordini generali Non comune: Impotenza, amenorrea, eiaculazione anormale, menorragia, metrorragia Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche Molto comune: Comune: Sindrome di astinenza, cefalea Astenia, febbre, sindrome influenzale, senso di malessere, lesioni accidentali, brividi, dolori al petto, dolori addominali, mal di schiena, algia Non comune: Ipotermia L uso della sola buprenorfina nel trattamento della dipendenza da oppiacei è stato associato ai seguenti sintomi (> 1 %): stipsi, cefalea, insonnia, astenia, sonnolenza, nausea e vomito, svenimento e capogiri, ipotensione ortostatica e sudorazione. Altri effetti indesiderati (< 0,1 %) sono stati segnalati in associazione alla sola buprenorfina. Questi sono: depressione respiratoria (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), necrosi epatica ed epatite (vedere paragrafo 4.4), allucinazioni, casi di broncospasmo, edema angioneurotico e shock anafilattico. In caso di assunzione scorretta per via endovenosa sono state segnalate reazioni locali, alcune volte settiche, ed epatiti acute potenzialmente gravi (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che presentino una tossicodipendenza marcata, la somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre un effetto di astinenza simile a quello associato a naloxone. E stato riportato aborto spontaneo durante l assunzione sia di buprenorfina sia di buprenorfinanaloxone. Non è possibile stabilire una relazione causale poiché i casi di aborto spontaneo tipicamente coinvolgono altri farmaci o fattori di rischio (vedere paragrafo 4.6). E stata riportata una sindrome di astinenza neonatale fra i neonati di donne che avevano assunto buprenorfina durante la gravidanza. La sindrome può essere più lieve e più protratta di quella determinata da agonisti completi a breve durata d azione dei recettori µ degli oppioidi. La natura della sindrome può variare a seconda della storia di abuso della madre (vedere paragrafo 4.6). 4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio è necessario intraprendere misure generali di supporto, prestando particolare attenzione allo status respiratorio e cardiaco del paziente. Il principale sintomo che richiede intervento è la depressione respiratoria, che potrebbe evolvere fino all arresto respiratorio e alla morte. In caso di vomito se ne deve prevenire l aspirazione da parte del paziente. 9/52

10 Trattamento: Procedere al trattamento sintomatico della depressione respiratoria e adottare le misure generali di terapia intensiva. E' necessario garantire la pervietà delle vie aeree e il controllo della ventilazione. Il paziente deve essere trasferito in una struttura dove sia presente un unità di rianimazione. E consigliato l uso di un antagonista degli oppioidi (ad esempio naloxone), nonostante il modesto effetto che potrebbe avere nel contrastare i sintomi respiratori della buprenorfina, rispetto a quello esercitato nei confronti di altri agonisti pieni degli oppioidi. La lunga durata d azione di Suboxone deve essere presa in considerazione per determinare la durata del trattamento e il tipo di controllo medico necessario per contrastare gli effetti di un sovradosaggio. 5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nella dipendenza da oppioidi, codice ATC: N07B C51. Meccanismo d azione: La buprenorfina è un agonista/antagonista oppioide parziale che si lega ai recettori µ (mu) e k (kappa) del cervello. La sua attività nella terapia di mantenimento è attribuibile al suo legame reversibile in modo lento con il recettore µ che, in un periodo prolungato, potrebbe minimizzare la necessità di oppioidi illegali nei pazienti tossicodipendenti. Effetti tetto da agonista oppioide sono stati riscontrati nel corso di studi di farmacologia clinica condotti in soggetti con dipendenza da oppioidi. Il naloxone è un antagonista dei recettori oppioidi µ (mu). Se somministrato per via orale o per via sublinguale nelle dosi consuete a pazienti in astinenza da oppioidi, il naloxone manifesta effetto farmacologico scarso o nullo, a causa del suo metabolismo di primo passaggio quasi totale. Comunque, se somministrato per via endovenosa a soggetti dipendenti da sostanze oppioidi, la presenza del naloxone in Suboxone produce un marcato antagonistico oppioide e astinenza, agendo in questo modo da deterrente per l abuso per via endovenosa. Efficacia clinica: I dati di efficacia e sicurezza di Suboxone derivano principalmente da uno studio clinico della durata di un anno, composto da uno studio randomizzato in doppio cieco di 4 settimane, condotto con compresse di Suboxone, buprenorfina e placebo, seguito da uno studio di sicurezza di 48 settimane su Suboxone. Nel corso dello studio, 326 soggetti con dipendenza da eroina sono stati randomizzati a 16 mg/die di Suboxone, a 16 mg/die di buprenorfina o a placebo. Il dosaggio iniziale somministrato ai soggetti randomizzati a uno dei trattamenti attivi corrispondeva a una compressa da 8 mg di buprenorfina il giorno 1, seguita da 16 mg (due compresse da 8 mg) di buprenorfina il giorno 2. Dal giorno 3 la terapia dei soggetti randomizzati a Suboxone prevedeva il passaggio alla compressa combinata. I soggetti sono stati sottoposti a osservazione quotidiana in clinica (da lunedì a venerdì) per le valutazioni relative a dosaggio ed efficacia. Per i fine settimana venivano fornite dosi da portare a casa. Obiettivo principale dello studio era la valutazione dell'efficacia individuale di buprenorfina e Suboxone verso placebo. La percentuale di campioni di urina, raccolti con frequenza trisettimanale, risultati negativi per gli oppioidi estranei allo studio si è dimostrata statisticamente superiore sia per Suboxone verso placebo (p < 0,0001) sia per buprenorfina verso placebo (p < 0,0001). In uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, con mascheramento della forma farmaceutica (double-dummy) che metteva a confronto una soluzione etanolica di buprenorfina con un agonista pieno, 162 soggetti sono stati randomizzati a 8 mg/die di soluzione etanolica sublinguale di buprenorfina (dosaggio approssimativamente paragonabile ad un dosaggio da 12 mg/die di Suboxone) o a due dosaggi relativamente bassi dell agonista pieno (controllo attivo), uno dei quali 10/52

11 sufficientemente basso da servire come alternativa al placebo. Lo studio è stato suddiviso in una fase induttiva della durata da 3 a 10 giorni, una fase di mantenimento di 16 settimane e una fase di disintossicazione di 7 settimane. A partire dal giorno 3, la buprenorfina è stata calibrata al dosaggio di mantenimento; i dosaggi dell agonista pieno (controllo attivo) hanno subito una calibrazione più graduale. Sulla base del tasso di ritenzione in trattamento e della percentuale di campioni di urina negativi per gli oppioidi estranei allo studio, con frequenza trisettimanale, la buprenorfina si è dimostrata più efficace del basso dosaggio del controllo nel mantenere in trattamento i soggetti dipendenti da eroina e nel ridurre il loro consumo di oppioidi durante la terapia. L efficacia della buprenorfina al dosaggio di 8 mg/die si è dimostrata simile a quella del dosaggio moderato di agonista pieno (controllo attivo), ma non è stato possibile dimostrarne l equivalenza. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Buprenorfina Assorbimento: La buprenorfina, se somministrata per via orale, è sottoposta ad una metabolizzazione di primo passaggio con N-dealchilazione e glucuronoconiugazione a livello epatico e dell intestino tenue. L uso di questo farmaco per via orale è quindi inappropriato. Le concentrazioni plasmatiche di picco si raggiungono dopo 90 minuti dalla somministrazione sublinguale. I livelli plasmatici di buprenorfina sono aumentati con la somministrazione sublinguale di Suboxone. Entrambe le concentrazioni C max e AUC di buprenorfina sono aumentate all aumentare del dosaggio (nell intervallo di 4-16 mg), anche se l incremento è stato proporzionalmente inferiore a quello del dosaggio. Parametro farmacocinetico Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 ora ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Distribuzione: L assorbimento di buprenorfina è seguito da una rapida fase di distribuzione (caratterizzata da un emivita compresa tra 2 e 5 ore). Metabolismo ed eliminazione: La buprenorfina è metabolizzata per 14-N-dealchilazione e glucuronoconiugazione della molecola di partenza e del metabolita dealchilato. I dati clinici confermano come il CYP3A4 sia responsabile del processo di N-dealchilazione della buprenorfina. La N-dealchilbuprenorfina è un agonista oppioide dei recettori µ (mu) con debole attività intrinseca. L eliminazione di buprenorfina è bi- o tri-esponenziale, con una emivita media di eliminazione dal plasma di 32 ore. La buprenorfina viene essenzialmente eliminata nelle feci per escrezione biliare dei metaboliti glicuronoconiugati (70 %), mentre la parte restante viene eliminata con le urine. Naloxone Assorbimento e distribuzione: La distribuzione del naloxone somministrato per via endovenosa avviene rapidamente (emivita di distribuzione ~ 4 minuti). In seguito a somministrazione per via orale il naloxone compare nel plasma solo in deboli tracce; nel caso di somministrazione sublinguale di Suboxone le concentrazioni di naloxone nel plasma sono basse e destinate a diminuire rapidamente. 11/52

12 Metabolismo ed eliminazione: Il medicinale è metabolizzato a livello epatico, fondamentalmente per glucuronoconiugazione, e viene escreto nelle urine. Il naloxone presenta una emivita media di eliminazione dal plasma di 1,2 ore. Categorie speciali: Anziani: Non vi sono dati riguardanti la farmacocinetica in pazienti anziani. Problemi renali: L eliminazione per via renale svolge un ruolo relativamente modesto (~30 %) nella clearance complessiva di Suboxone. Non si richiede una modificazione del dosaggio basata sulla funzionalità renale, ma si raccomanda comunque cautela nel dosaggio su soggetti affetti da gravi problemi renali. Problemi epatici: L eliminazione per via epatica svolge un ruolo piuttosto importante (~70 %) nella clearance complessiva di Suboxone e l azione della buprenorfina potrebbe risultare prolungata in soggetti con clearance epatica compromessa. Nei pazienti affetti da disfunzione epatica da lieve a moderata sarà opportuno impiegare dosi iniziali di Suboxone inferiori e procedere con cautela alla calibrazione del dosaggio. L uso di Suboxone è controindicato in pazienti affetti da grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.3). 5.3 Dati preclinici di sicurezza L associazione di buprenorfina e naloxone è stata valutata in studi di tossicità animale, in acuto e a dosi ripetute (fino a 90 giorni nei ratti). Non è stato osservato nessun aumento sinergico di tossicità. Gli effetti indesiderati erano basati sull attività farmacologica conosciuta delle sostanze agoniste o antagoniste degli oppioidi. La combinazione (4:1) di buprenorfina cloridrato e naloxone cloridrato non ha mostrato attività mutagena nel test di mutazione batterica (test di Ames), o clastogenica, nel test citogenico in vitro su linfociti umani o nel test del micronucleo del ratto per via endovenosa. Gli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, a seguito di somministrazione orale di buprenorfina: naloxone (rapporto 1:1) indicavano che l embrioletalità si verificava in ratti in presenza di tossicità materna a tutti i dosaggi. La dose più bassa che è stata studiata rappresentava esposizioni multiple di 1 volta per buprenorfina e di 5 volte per naloxone, della massima dose terapeutica umana calcolata come mg/m 2. La somministrazione di dosi tossiche alla madre non ha avuto conseguenze di tossicità evolutiva nei conigli. Inoltre non è stata osservata teratogenicità in ratti e conigli. Non è stato condotto alcuno studio peri-postnatale con Suboxone; tuttavia la somministrazione orale materna di elevate dosi di buprenorfina durante la gestazione e la lattazione ha avuto come conseguenze parto difficoltoso (possibile risultanza dell effetto sedativo della buprenorfina), elevata mortalità neonatale e lieve ritardo nello sviluppo di alcune funzioni neurologiche (riflesso di raddrizzamento superficiale e reazione di trasalimento) in ratti allo stadio neonatale. La somministrazione con gli alimenti di Suboxone in quantità pari o superiori a 500 ppm ha determinato nei ratti un calo di fertilità, dimostrata da una riduzione dei tassi di concepimento femminile. Una quantità negli alimenti di 100 ppm (esposizione a buprenorfina pari a circa 2,4 volte i dosaggi umani di 24 mg di Suboxone, basata sull AUC, i livelli plasmatici di naloxone erano inferiori al limite di rilevazione nei ratti) non ha prodotto effetti negativi sulla fertilità. Uno studio di carcinogenicità con Suboxone è stato condotto sui ratti con dosaggi di 7, 30 e 120 mg/kg/die, con multipli di esposizione da 3 a 75 volte, basati su un dosaggio sublinguale giornaliero umano di 16 mg, calcolato su base mg/m². Un aumento significativo a livello statistico nell incidenza di adenomi benigni nelle cellule del tessuto interstiziale dei testicoli (cellule di Leydig) è stato osservato in tutti i gruppi di dosaggio. 12/52

13 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato, Mannitolo, Amido di mais, Povidone K 30, Acido citrico anidro, Sodio citrato, Magnesio stearato, Acesulfame potassio, Aroma naturale di limone e lime. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 7 compresse in blister Nylon/Alluminio/PVC. 28 compresse in blister Nylon/Alluminio/PVC. E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento I medicinali non utilizzati non devono essere smaltiti attraverso le acque di scarico o il sistema fognario municipale. Si deve istruire il paziente affinché li consegni al farmacista o gli chieda consiglio per uno smaltimento in accordo con la normativa nazionale. Queste misure contribuiranno alla tutela ambientale. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgio 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 13/52

14 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): 14/52

15 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Suboxone 8 mg/2 mg compresse sublinguali 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 8 mg di buprenorfina (come buprenorfina cloridrato) e 2 mg di naloxone (come naloxone cloridrato diidrato). Eccipienti: lattosio 168 mg Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa sublinguale Compresse esagonali bianche biconvesse, con il simbolo di una spada incisa su di un lato e N2 sul lato opposto. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento sostitutivo nella dipendenza da oppioidi, nell ambito di un trattamento medico, sociale e psicologico. Il ruolo del componente naloxone è quello di scoraggiarne l uso improprio per via endovenosa. L uso del farmaco è indicato in adulti e adolescenti di età superiore ai 15 anni che abbiano dato il proprio consenso al trattamento della loro situazione di tossicodipendenza. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nella cura di dipendenza da oppioidi. Ogni compressa sublinguale di Suboxone contiene buprenorfina e naloxone. Suboxone contenente 8 mg di buprenorfina e 2 mg di naloxone è definito come 8 mg compresse. Il medico deve avvertire i pazienti che la via sublinguale rappresenta l'unico metodo di somministrazione efficace e sicuro di questo farmaco (vedere paragrafo 4.4). Le compresse sublinguali di Suboxone devono essere tenute sotto la lingua fino a completa dissoluzione, che normalmente richiede da 5 a 10 minuti. Il dosaggio si ottiene utilizzando le compresse sublinguali di Suboxone 2 mg/0,5 mg e Suboxone 8 mg/2 mg, che possono essere assunte in un unica somministrazione o in somministrazioni successive, con l assunzione della compressa seguente immediatamente dopo la dissoluzione della prima. Adulti: Prima di iniziare la terapia si raccomanda l esecuzione dei test di base della funzionalità epatica e dell epatite virale. I pazienti positivi all epatite virale, sottoposti a trattamento concomitante con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica sono a rischio di accelerazione di danni epatici. Si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4). 15/52

16 Fase di induzione: Prima dell induzione al trattamento è necessario prendere in considerazione il tipo di dipendenza da oppioidi (ad esempio oppioide a lunga o breve durata d azione), il lasso di tempo trascorso dall ultima assunzione di oppioidi e il grado di dipendenza da dette sostanze. Al fine di evitare la precipitazione dei sintomi di astinenza, la terapia di induzione con Suboxone o compresse di sola buprenorfina deve essere intrapresa solo in presenza di sintomi oggettivi e chiari di astinenza. Terapia iniziale: Il dosaggio iniziale consigliato corrisponde a una o due compresse di Suboxone 2 mg/0,5 mg compresse sublinguali. Un ulteriore dosaggio di una o due compresse di Suboxone 2 mg/0,5 mg può essere somministrato il primo giorno, in base alle esigenze specifiche del paziente. Soggetti dipendenti da oppioidi non in astinenza: All inizio del trattamento il primo dosaggio di Suboxone deve essere somministrato al comparire dei sintomi di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 6 ore dall ultima assunzione di oppioidi da parte del paziente (ad esempio eroina; oppioidi a breve durata d'azione). Soggetti in trattamento con metadone: Prima dell inizio della terapia con Suboxone è necessario ridurre il dosaggio di metadone fino a un massimo di 30 mg/die. Il primo dosaggio di Suboxone deve essere assunto al comparire dei sintomi di astinenza, ma non prima che siano trascorse almeno 24 ore dall ultima assunzione di metadone da parte del paziente. La buprenorfina può causare la precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone. Aggiustamento della posologia e mantenimento: Il dosaggio di Suboxone deve essere progressivamente aumentato in base alla risposta clinica del singolo paziente e non deve eccedere il dosaggio giornaliero di 24 mg. Il dosaggio viene ottimizzato in base a una successiva valutazione delle condizioni cliniche e psicologiche del paziente e deve essere raggiunto con combinazione delle compresse da 2-8 mg. Durante la fase iniziale del trattamento, si consiglia la somministrazione di buprenorfina a frequenza giornaliera. Raggiunta la stabilizzazione, è possibile fornire ai pazienti ritenuti affidabili una quantità di Suboxone sufficiente al trattamento di più giorni. Si raccomanda che la quantità di Suboxone sia limitata a 7 giorni o in accordo a quanto in vigore a livello locale. Somministrazione a giorni alterni: Una volta raggiunto un livello di stabilizzazione soddisfacente è possibile diminuire la frequenza di dosaggio di Suboxone, somministrando al paziente a giorni alterni un dosaggio corrispondente al doppio del dosaggio giornaliero calibrato su base individuale. Ad esempio, a un paziente trattato abitualmente con un dosaggio giornaliero di 8 mg possono essere somministrati 16 mg a giorni alterni, con sospensione del trattamento nei giorni interposti. Il dosaggio giornaliero non dovrà in ogni caso superare i 24 mg. In alcuni pazienti, dopo il raggiungimento di un soddisfacente livello di stabilizzazione, è possibile diminuire la frequenza del dosaggio di Suboxone fino a 3 volte a settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). I dosaggi di lunedì e mercoledì devono corrispondere al doppio e quello del venerdì al triplo del dosaggio giornaliero calibrato su base individuale, con sospensione del trattamento nei giorni interposti. Il dosaggio giornaliero non dovrà in ogni caso superare i 24 mg. Il suddetto regime potrebbe non essere adeguato per quei pazienti che necessitino di dosaggi giornalieri > 8 mg/die. Riduzione del dosaggio e termine del trattamento: Dopo aver raggiunto un soddisfacente livello di stabilizzazione e previo consenso del paziente, è possibile ridurre gradualmente il dosaggio a una dose di mantenimento inferiore; in casi particolarmente favorevoli è possibile interrompere il trattamento. La disponibilità delle compresse sublinguali in dosaggi da 2 mg e da 8 mg consente una diminuzione del dosaggio. Per i pazienti che necessitino di dosaggi inferiori di buprenorfina, si possono utilizzare compresse sublinguali di buprenorfina da 0,4 mg. Si consiglia il monitoraggio dei pazienti al termine del trattamento, a causa della possibilità di ricadute. Persone anziane: 16/52

17 Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso in persone anziane. Bambini: L uso di Suboxone non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 15 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull efficacia. Pazienti con funzionalità epatica ridotta: Gli effetti dell insufficienza epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone non sono noti. Poiché entrambi i principi attivi vengono largamente metabolizzati, si prevedono livelli plasmatici superiori in pazienti affetti da insufficienza epatica moderata e grave. Non è noto se entrambi i principi attivi siano interessati dal fenomeno in uguale misura. Essendo la farmacocinetica di Suboxone soggetta ad alterazioni in pazienti affetti da insufficienza epatica, si raccomanda una terapia iniziale a basse dosi e un'attenta calibrazione dei dosaggi in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalità renale ridotta: Non è necessario modificare il dosaggio di Suboxone somministrato a pazienti affetti da insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio in pazienti con grave insufficienza renale (CL cr < 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). 4.3 Controindicazioni Suboxone è controindicato nei seguenti casi: ipersensibilità a buprenorfina, al naloxone o a uno qualsiasi degli eccipienti, grave insufficienza respiratoria, grave insufficienza epatica, alcoolismo acuto o delirium tremens. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d impiego Data la mancanza di dati negli adolescenti (15-<18 anni), Suboxone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di questa età. Si devono attentamente monitorare i pazienti durante il periodo di passaggio da buprenorfina o metadone a Suboxone poiché sono stati riportati sintomi di astinenza. Diversione: Con diversione si intende l introduzione di buprenorfina sul mercato illegale da parte di pazienti o di individui che abbiano ottenuto il farmaco sottraendolo illecitamente a pazienti o farmacie. Il fenomeno della diversione può portare alla dipendenza di nuovi soggetti che utilizzino la buprenorfina come principale sostanza stupefacente, con il rischio di overdose, diffusione di infezioni virali a trasmissione ematica, depressione respiratoria e danni epatici. Si ritiene che il Suboxone sia meno soggetto a diversione per uso endovenoso, grazie alla presenza del naloxone nella composizione delle compresse, che precipita i sintomi di astinenza in individui dipendenti da eroina, metadone o altre sostanze agoniste pure. Sindrome di astinenza precipitata: Iniziando un trattamento a base di buprenorfina, il medico deve essere consapevole delle proprietà di agonista oppioide parziale della buprenorfina e del fatto che la sostanza possa causare una precipitazione dei sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi, in modo particolare nel caso in cui la somministrazione avvenga a meno di 6 ore dall assunzione dell ultima dose di eroina o di altro oppioide a breve durata d azione, o prima che siano trascorse 24 ore dall assunzione dell ultimo dosaggio di metadone (vedere paragrafo 4.2). Diversamente, i sintomi di astinenza possono essere anche associati a dosaggio subottimale. 17/52

18 Il rischio di gravi effetti indesiderati, quali overdose o abbandono del trattamento, è maggiore in pazienti sottoposti a sottodosaggio che perseverino nell automedicazione dei sintomi di astinenza con oppioidi, alcool o altri sedativi ipnotici, in modo particolare benzodiazepine. Dipendenza: La buprenorfina è un agonista parziale che si lega ai recettori mu-oppioidi del cervello e la sua somministrazione cronica determina dipendenza di tipo oppioide. La sospensione del trattamento può causare una sindrome di astinenza che può non essere immediata. Suboxone può causare sonnolenza, in modo particolare se assunto in concomitanza con alcool o farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (quali tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafo 4.5). Gli studi condotti sugli animali, così come l esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può provocare dipendenza, ma di livello inferiore rispetto alla morfina. Depressione respiratoria: Sono stati segnalati alcuni casi di decesso in seguito a depressione respiratoria, in modo particolare nel caso in cui la buprenorfina sia stata usata in combinazione con benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o non in accordo con la prescrizione medica. Sono stati segnalati casi di decesso in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e altri depressivi, come alcool e altri oppioidi. Epatite ed eventi epatici: Sono stati segnalati casi di gravi danni epatici in soggetti dipendenti da oppiacei, tanto nelle sperimentazioni cliniche quanto nelle segnalazioni post marketing relative agli eventi avversi. Lo spettro delle anomalie varia dall aumento transitorio asintomatico delle transaminasi epatiche all insufficienza epatica, alla necrosi epatica, alla sindrome epatorenale e all encefalopatia epatica. In molti casi la presenza di preesistenti anomalie degli enzimi epatici, infezioni da virus dell epatite B o C, l uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici, e la contemporanea assunzione di droghe per via endovenosa possono avere un ruolo causale o contributivo. La presenza dei suddetti fattori deve essere presa in considerazione prima di prescrivere Suboxone e durante il trattamento. Qualora si sospetti un evento epatico è necessario condurre un ulteriore valutazione biologica ed eziologia. In base ai risultati si può decidere di sospendere con cautela la somministrazione del prodotto, onde prevenire la comparsa di sintomi astinenziali e un nuovo ricorso all uso di sostanze stupefacenti. Qualora si decida di continuare il trattamento farmacologico, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica. La buprenorfina è un oppioide e come tale può attenuare il dolore, sintomo di una patologia. Gli atleti devono essere informati del fatto che la buprenorfina può causare una reazione positiva ai test anti-doping. Come per altri oppioidi, si richiede la massima cautela in pazienti che assumano buprenorfina e presentino lesioni al capo, aumento della pressione intracranica, ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. Questo farmaco deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da: asma o insufficienza respiratoria (sono stati segnalati casi di depressione respiratoria in relazione a buprenorfina); insufficienza renale (il 30 % del dosaggio somministrato viene eliminato per via renale; per questo l eliminazione renale potrebbe essere prolungata); insufficienza epatica (il metabolismo epatico della buprenorfina può risultare alterato) (vedere paragrafo 4.3). I farmaci che inibiscono l enzima CYP3A4 possono determinare un aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Ciò potrebbe richiedere una riduzione del dosaggio di Suboxone. I dosaggi dei pazienti 18/52

19 già sottoposti a trattamento con inibitori dell enzima CYP3A4 devono essere calibrati con cautela, poiché un dosaggio inferiore potrebbe essere sufficiente per detti pazienti (vedere paragrafo 4.5). Come accade con la morfina, l uso concomitante di inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) può provocare un esacerbazione degli effetti di altri oppioidi. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, sindrome di Lapp da deficit di lattasi e con sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Suboxone non deve essere assunto con: bevande alcoliche o medicinali contenenti alcool, poiché l alcool aumenta l effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7). Suboxone deve essere assunto con cautela insieme a: benzodiazepine: questa associazione può provocare depressione respiratoria di origine centrale con conseguenze fatali. Pertanto i dosaggi devono essere limitati e la suddetta combinazione deve essere evitata qualora sussista il pericolo di uso scorretto (vedere paragrafo 4.4). altri farmaci ad azione depressiva del sistema nervoso centrale, altri derivati dell oppio (ad esempio metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, sedativi antagonisti dei recettori H 1, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: dette associazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di attenzione può rendere pericoloso l uso di auto e macchinari. inibitori dell enzima CYP3A4: uno studio di interazione tra buprenorfina e ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4), ha evidenziato un aumento sia del C max sia dell'auc (area sotto la curva) di buprenorfina (rispettivamente 70 % and 50 % circa) e, in misura leggermente inferiore, di norbuprenorfina. I pazienti in trattamento con Suboxone devono essere attentamente monitorati e potrebbero necessitare di una riduzione del dosaggio, qualora potenti farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio inibitori delle proteasi quali ritonavir, nelfinavir o indinavir o azoli antifungini quali ketoconazolo o itraconazolo) vengano somministrati in concomitanza. induttori dell enzima CYP3A4: l interazione di buprenorfina con induttori del CYP3A4 non è stata studiata. Pertanto si raccomanda che i pazienti sottoposti a terapia con Suboxone siano attentamente monitorati se trattati in concomitanza con induttori enzimatici (ad esempio, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). Al momento non sono state osservate interazioni degne di nota con la cocaina, l agente più frequentemente utilizzato dai soggetti poliabusatori, in associazione con gli oppioidi. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza: E disponibile solo un numero molto limitato di dati riguardanti l uso di buprenorfina/naloxone sulle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Verso il termine della gravidanza, dosi elevate di buprenorfina possono indurre depressione respiratoria nei neonati anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione a lungo termine di buprenorfina durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può determinare una sindrome di astinenza nel neonato. 19/52

20 Suboxone non deve essere usato durante la gravidanza. Se è opinione del prescrittore la necessità di una terapia in gravidanza, si può prendere in considerazione l uso di buprenorfina in accordo a quanto approvato a livello locale. Nel caso in cui si istauri una gravidanza durante il trattamento con Suboxone, la madre e il feto devono essere strettamente monitorati e si deve passare al trattamento con buprenorfina qualora sia richiesto un ulteriore trattamento. Allattamento: non è noto se il naloxone venga escreto nel latte materno umano. Buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno umano. Si è scoperto che buprenorfina inibisce l allattamento nei ratti. Pertanto è necessario interrompere il trattamento con Suboxone durante l allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari In generale, Suboxone ha un influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli nel traffico, usare macchinari o nell esecuzione di altre attività pericolose. Suboxone può determinare sonnolenza, capogiri o diminuzione dei livelli di attenzione, in modo particolare quando assunto insieme ad alcool o depressori del sistema nervoso centrale. Pertanto si deve usare cautela quando si eseguono le attività sopra descritte (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel corso della sperimentazione clinica di Suboxone sono stati quelli legati ai sintomi di astinenza (ad esempio dolori addominali, diarrea, dolori muscolari, ansietà, sudorazione). In uno studio clinico pre-registrativo di Suboxone, 342 pazienti su 472 (72.5 %) hanno segnalato reazioni avverse correlate al trattamento. Le suddette reazioni sono elencate nella Tabella 1, ordinate in base a sistema, classe di organo e frequenza (molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/ /100)). All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Effetti indesiderati correlati al trattamento segnalati nello studio clinico pre-registrativo di Suboxone ( 0,1% dei pazienti trattati con Suboxone) Infezioni e infestazioni Comune: Non comune: Alterazioni del sangue e sistema linfatico Infezione Vaginite Non comune: Anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, leucocitosi Alterazioni del sistema immunitario Non comune: Reazione allergica Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune: Non comune: Edema periferico, diminuzione di peso Iperglicemia, iperlipemia, ipoglicemia 20/52