Map: un potenziale agente zoonosico? Norma Arrigoni Gian Luca Belletti IZSLER Piacenza Centro di Referenza Nazionale Paratubercolosi

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1 Map: un potenziale agente zoonosico? Norma Arrigoni Gian Luca Belletti IZSLER Piacenza Centro di Referenza Nazionale Paratubercolosi

2 Aspetti di sanità pubblica Esiste un link tra il Morbo di Crohn e il Morbo di Johne (Paratubercolosi)?

3 Ipotesi eziologiche: 3 teorie (Chamberlin 2006) 1.Autoimmunità (disfunzione sistema immunitario) 2. Malattia da Micobatteri (Map) 3. Immunodeficienza Eziologia multifattoriale?

4 Teoria 1: alterata regolazione del sistema immunitario Iperattivazione del sistema immunitario mucosale da parte della flora luminale ( risposta Th1 vs. batteri della flora normalmente presente nel lume intestinale) Predisposizione genetica Alterazione clearance Infezione cronica

5 FUNZIONE DI NOD2 E BARRIERA INTESTINALE IN PAZIENTI NORMALI MDP: muramildipeptidi IZSLER CRN Paratubercolosi 5

6 IN PAZIENTI CON MUTAZIONE DEL GENE CARD 15 Alterata risposta ai muramildipeptidi (MDP) Riduzione della capacità battericida cellulare IZSLER CRN Paratubercolosi 6

7 Teoria 1: alterata regolazione del sistema immunitario Chi scatena la malattia è la flora intestinale normale, non un patogeno specifico Sechi 2005: 70% di pazienti CD con alterazione del gene CARD15 albergavano Map Coulombe 2009: Micobatteri producono N-glycosil-MDP (+ efficaci) Altri batteri producono N-acetyl-MDP (- efficaci)

8 Teoria 2: Malattia da Micobatteri (Map) Meta-analisi di 18 studi caso-controllo di pazienti CD vs. controlli, mediante PCR nei tessuti o nel sangue OR osservati: 0,04-31,5 OR medio: 7,01 (3,95-12,94) Feller et Al.(2007):Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis and Crohn s disease: a systematic review and meta-analysis , 7

9 Teoria 3: Immunodeficienza Fattori genetici, ambiente, esotossine (?) Difetto immunità innata (disfunzionalità neutrofili) Maggiore permanenza microbica nelle cellule Risposta compensativa Th1 verso batteri (?) Crohn Disease

10 Possibile ruolo di Map L associazione tra MAP e CD ormai è chiara. Rimane da chiarire qual è il ruolo di Map nel causare la malattia dell uomo Colloquium American Academy of Mycrobiology, 2008 Agente causale? Agente scatenante in pazienti predisposti? Commensale? O forse: Crohn Syndrome: 3 differenti quadri patologici con 3 diversi quadri eziopatogenetici?

11 Increasing incidence of Crohn s disease in Victorian children Phavichitr N. et al., J.Gastroenterol. Hepatol. (2003): 18, dal momento che la prevalenza di un gene è statica, deve esserci un fattore ambientale in aumento che scatena la malattia clinica

12 Isolamento T cells da biopsie intestinali di pazienti CD reattive a Map (Olsen, 10 ICP) Rilevazione risposta vs. Bacterioides, Lactobacillus, Bifidobacterium, E.coli, MAP, MAI, M.gordonae, MTBC Pazienti CD dimostrano una risposta vs. Map significativamente > dei controlli (UC e non-ibd) RUOLO SPECIFICO DI MAP?

13 Terapia: efficacia in vitro (Krishnan, 10 ICP) MACROLIDI (Azitromicina, Claritromicina) 100% AMIKACINA 83.3% CHINOLONI (Ciprofloxacin 55.5%, Levofloxacin 50%) RIFAMICINE (Riifampicina 44.4%, Rifabutina 38.8% ) ETAMBUTOLO 28% CLOFAZIMINA 22% ISONIAZIDE, DAPSONE 0% 6-MERCAPTOPURINA: sinergia con MACROLIDI E RIFAMICINA Terapia con almeno 2 antibiotici efficaci per 6-24 mesi: 60-80% di risposta

14 Terapia: nuove prospettive (Bull, 10 ICP) Perché gli antibiotici sono inattivi su Map nel macrofago? Non Replicable Viable Status non replica ridotta produzione di CW Ag ridotto turnover transcrittomico Alterazione meccanismi di difesa cellulare antigen presentation clearance

15 Terapia: nuove prospettive (Bull, 10 ICP) RHODANINE (Thiazolidin-2,4-dione) atossica per le linee cellulari inattiva in vitro su Map attiva in vivo per azione indiretta inibisce NO-derivati (anti-reattivi) ripristino normale sorveglianza cellulare aumento clearance Map

16 gli studi in Sardegna Ampia diffusione di: Paratbc CD Prof. Leonardo Sechi Diabete di Tipo 1

17 gli studi in Sardegna esiste una elevata % di pazienti CD positivi alla ricerca di Map da biopsie intestinali (ibridazione in situ)

18 gli studi in Sardegna esiste una elevata % di pazienti con Diabete di tipo 1 positivi alla ricerca di Map dal sangue

19 Possibile rapporto tra CD e Paratubercolosi? PathogenCombat Meeting, Brno, 14-15/5/2009 Bacterial triggers in the etiology of Crohn s Disease and other autoimmune and autoinflammatory diseases

20 principio di precauzione percezione del pericolo certezza del pericolo

21 Possibile rapporto tra CD e Paratubercolosi? Report CEE - Comitato Scientifico sulla Salute e sul Benessere Animale (2000) Sono necessari ulteriori studi per chiarire questo importante quesito.. Indipendentemente dal possibile ruolo di Map nel Morbo di Crohn, l applicazione di ogni mezzo volto ad eradicare la Paratubercolosi dall allevamento animale deve costituire una priorità

22 Possibile rapporto tra CD e Paratubercolosi? Report UK Food Standard Agency (2002): Abbiamo un potenziale patogeno per l uomo nei ruminanti e in altri animali d allevamento. L esposizione della popolazione umana è in probabile aumento. In attesa di ulteriori chiarimenti riguardo la patogenicità per l uomo, è comunque necessario, in via precauzionale, applicare tutte le misure necessarie a ridurre l esposizione dell uomo

23 Map come potenziale agente zoonosico grazie per l attenzione Norma Arrigoni Gian Luca Belletti IZSLER Piacenza Centro di Referenza Nazionale Paratubercolosi