Andrea Sodi, Daniela Concolino (giustificata), Giovanni Duro (giustificato), Giuseppe Pistone

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1 VARIANTI GENICHE E CERTEZZA DELLA DIAGNOSI CLINICA: Alcune indicazioni del Comitato Scientifico Associazione Pazienti Fabry, approvate all unanimità in data a Modena Presenti 10 Walter Borsini, Renzo Mignani, Federico Pieruzzi, Amelia Morrone, Erica Daina, Maurizio Pieroni, Guido Conti, Claudio Feliciani, Rossella Parini, Sandro Feriozzi Assenti 4 Andrea Sodi, Daniela Concolino (giustificata), Giovanni Duro (giustificato), Giuseppe Pistone Il comitato scientifico ritiene di dare le seguenti indicazioni per una soddisfacente certezza della diagnosi clinica di malattia di Anderson Fabry, e per una gestione dei pazienti con diagnosi certa, dubbia o negativa per m. di Fabry: 1. E possibile raggiungere una soddisfacente certezza nella diagnosi clinica di M. di Fabry, certezza che pertanto va ricercata fin dal primo approccio tra gli specialisti del Centro Multispecialistico, il paziente e la sua famiglia 2. Ricorda che la diagnosi avviene nel contesto clinico ed è espletata dal Centro Multispecialistico nei confronti del paziente e eventualmente dei suoi familiari. La diagnosi viene offerta ad una persona sotto responsabilità del Centro Multispecialistico; il genetista molecolare è parte integrante e collabora in vari maniera al Centro, ma la diagnosi clinica si fa appunto sul paziente, nel contesto clinico, e non i laboratorio, sulla mutazione 3. Indica in alcuni lavori di recente pubblicazione gli indirizzi utili per definire la diagnosi clinica di M. di Fabry definita o incerta. Si tratta di 5 lavori, tre internazionali e due italiani, che, nell insieme, seppur con alcuni limiti, forniscono le conoscenze e l expertise necessaria per la gestione della diagnosi clinica in molti pazienti. ; questi lavori sono a. Recommendations for initiation and cessation of ERT in patients with Fabry disease: The European Fabry working Group consensus documents (Biegstraaten, 2015), b. Uncertain diagnosis of Fabry disease. consensus recommendations on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance (Smid 2014) c. Chronic kidney disease and an uncertain diagnosis of Fabry disease: approach to a correct diagnosis (Van der Tol 2015)

2 d. La nefropatia in corso di M. di Anderson Fabry: nuove raccomandazioni sulla diagnosi, il follow up e la terapia (Mignani 2015) e. Il coinvolgimento cardiaco nella malattia di Anderson-Fabry: nuove raccomandazioni sulla diagnosi, il follow-up e la terapia (Pieruzzi, 2015) 4. Fin da ora tuttavia alcune linee di indirizzo sono fortemente raccomandate dal Comiato scientifico in tema di certezza della diagnosi e riassunte di seguito: a. Nei Maschi La diagnosi è certa se alla variante genica si associa una attività enzimatica inferiore su leucociti o inferiore uguale al 5% della media del laboratorio più almeno un altra caratteristica clinico/laboratoristica (; almeno un segno caratteristico della malattia, angiocheratoma, cornea verticillata, neuropatia dolorosa, oppure valori patologici di Lyso- Gb3, oppure un familiare con diagnosi certa e la stessa mutazione). b. Nelle donne la diagnosi clinica non è influenzata dai livelli di attività enzimatica, di conseguenza è ritenuta ragionevolmente certa se c è almeno un segno caratteristico della malattia, angiocheratoma, cornea verticillata, neuropatia dolorosa, oppure valori patologici di Lyso- Gb3, oppure un familiare con diagnosi certa e la stessa mutazione) c. In tutti gli altri casi la diagnosi è incerta, d. Diagnosi incerta non vuol dire inesatta o sbagliata; in questi casi incerti la diagnosi può diventare probabile o definita se si dimostra il danno d organo specifico della Fabry con la biopsia, che viene indicata sulla base di costellazioni cliniche ritenute fortemente sospette per Fabry. Questi algoritmi clinici sono stati proposti nei lavori citati sopra per la patologia cardiaca e renale, mentre non mi risulta che un lavoro analogo sia ancora stato fatto per il sistema nervoso centrale; anche le linee guida italiane dei cardiologi e nefrologi dell Fabry Advisory Board riprendono queste nozioni. 5. Questi lavori non propongono criteri diretti per dire che un paziente con una variante genica non ha la malattia di Fabry ma semplicemente si limitano a porre una diagnosi di certezza o di probabilità quando ce ne sono ragionevoli condizioni di sospetto o di evidenza clinica. 6. Nel caso che il Centro Multispecialistico, secondo il propio standard operativo, giudichi un paziente con una variante genica NON AFFETTO DA FABRY ulteriori approfondimenti non sono necessari, la ERT non è indicata, ma è opportuno che il paziente sia comunque tenuto in follow up, per seguire la storia naturale della viarante e anche per verifica della decisione presa; qualora la ERT fosse già in corso al momento in cui il centro multiprofessionale stabilisce la non patogenicità di una variante, la ERT dovrebbe cessare e il paziente restare in follow up. 7. Nel caso che il Centro multispecialisti o ritenga incerta la Diagnosi di Fabry in un paziente, in tale caso si dovranno fare gli approfondimenti per il coinvolgimento d organo, bioptici in seguito ad algoritmi clinici; non viene iniziata la ERT fino a che non c è al certezza della diagnosi; se il paziente fosse già in ERT la sospensione dovrebbe avvenire solo una volta escluso in maniera definita che il paziente abbia una malattia di Fabry 8. Si sottolinea che la diagnosi non varia ad ogni nuovo lavoro scientifico che esce, ma varia solo quando il Centro Multispecialistico si assume la responsabilità di modificare la diagnosi tenendo conto sia delle conoscenze scientifiche che del contesto clinico reale. Di conseguenza anche la decisione di una sospensione di

3 terapia non può avvenire sulla base di una singola pubblicazione scientifica, ma solo attraverso un atto di responsabilità che coinvolga in primis i o i centri pmultiprofessionali impegnati nell assistenza el malato e solo in seconda battuta il malato 9. Ogni Centro Italiano potrebbe rivedere, secondo le linee guida/ raccomandazioni del gruppo europeo e dei gruppi italiani riportate sopra, la propria casistica. 10. Le equipe multispecialistiche che hanno in carico i pazienti sono un esempio di collaborazione intraaziendale e talvolta anche interaziendale, cioè appartenenti a strutture o ASL differenti, magari distanti nel territorio, come si verifica quando la ERT è somministrata in un struttura lontana dal Centro prescrivente. In questo contesto sono necessarie pratiche per favorire la condivisione della gestione del percorso diagnostico e terapeutico. La sintonia nel team è da vedere piuttosto come un lavoro in progress che come una dimensione data o tanto meno calata dall alto una volta per tutte, anche in relazione alla velocità con cui le nostre conoscenze cambiano nel tempo e magari si complica il quadro interpretativo della patologia 11. In caso di nuove conoscenze che potrebbero modificare i percorsi già in atto, ad es dei trattamenti già in atto, gli specialisti delle equipe multiprofessionale ( e talora ripeto del percorso multiaziendale) hanno il compito di discutere tra loro le novità e cercare l opzione migliore sulla base 1. delle novità scientifiche e della esperienza sul campo, con la cautela che resta necessaria per le tante zone grigie che rimangono nel nostro lavoro del caso per caso, 2. in attesa delle opportune conferme scientifiche e di recepimento istituzionale 3. e con la dovuta cautela nei confronti anche dei paziente che si sono comunque affidati alle nostre mani. 12. Solo a scopo di esempio viene riportato il caso della variante R118C. Variante descritta come causativa in passato e poi riconsiderata da un recente lavoro portoghese.per le notizie derivanti dalla letteratura, i maschi descritti hanno di solito alfa galattosidasi A residua ma non normale (a differenza delle femmine); in senso stretto questo colloca questi pazienti tra gli incerti; ciò vuol dire, nei limiti dei lavori sopra citati che allo stato dell conoscenze attuali per essere considerati pazienti con Malattia di Fabry, questi pazienti dovrebbero avere dimostrazione del danno d organo con biopsia, la cui indicazione è da valutare in base ad algoritmi clinici. il fatto che abbiano lysogb3 basso potrebbe essere ininfluente alla diagnosi secondo le raccomandazioni di cui sopra. Il comitato scientifico non può che rinviare agli opportuni accertamenti da parte dell Centro multispecialistico che ha in carico il paziente, la decisione se nel singolo caso la mutazione sia causale o no di M. di Fabry. Anche in mancanza dei criteri delle raccomandazioni europee (biopsia d organo negativa, Begstraaten, 2015) il Centro multispecialistico potrebbe fare ogni sforzo per valutare su base individuale il singolo caso, ad es in collaborazione con i genetisti molecolari, o riconsiderandone più sfondo la clinica, se il caso sembra non ben interpretato sulla base delle raccomandazioni stesse. La ERT è indicata solo se l il Centro Multispecialistico conclude che la mutazione in quel paziente provochi la malattia; tuttavia la ERT già in corso non dovrebbe essere sospesa fino a che il centro Multispecialistico non stabilisca che in quel paziente la mutazione non provoca la malattia di Fabry. Comunque sia tutti questi pazienti dovrebbero rimanere in follow up presso il Centro, anche in casi in cui la variante sia ritenuta non causativa di Fabry, per ovvi motivi di conoscenza della storia naturale e di verifica della decisione presa;

4 13. Il comitato scientifico si impegna ad aggiornamenti periodici si questo tema della certezza o incertezza della diagnosi, sulle varianti più discusse, enfatizzando e sostenendo le responsabilità decisionali dei Centri multispecialistici, impegnati nell assistenza, e delle istituzioni di appartenenza. Un primo aggiornamento su queste pubblicazioni sarà messo a punto dal Comitato Scientifico e distribuito a breve alla Associazione pazienti, come primo passo in questa direzione

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