Errori cognitivi, probabilità e decisioni mediche nella diagnostica di laboratorio. M. Besozzi - IRCCS Istituto Auxologico Italiano

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1 Errori cognitivi, probabilità e decisioni mediche nella diagnostica di laboratorio M. Besozzi - IRCCS Istituto Auxologico Italiano

2 L argomento... Errori cognitivi Il problema gnoseologico Dati, informazione e conoscenza Complessità, probabilità e teorema di Bayes Teorema di Bayes e informazione diagnostica Teorema di Bayes e strategie diagnostiche Teorema di Bayes e decisioni mediche

3 Al mondo di sicuro ci sono solo la morte e le tasse. (Benjamin Franklin)

4 Aspetti importanti del teorema Espressione in termini di numero dei casi in aggiunta all espressione in termini di probabilità Risposta all obiezione che in una classificazione dicotomica si perde il senso del risultato numerico Strategie per la scelta della soglia che discrimina tra sani e malati Effetti della specificità e delle prevalenza della malattia sul valore predittivo del test

5 Un test di laboratorio ideale

6 Un test di laboratorio inutile

7 Un test di laboratorio reale

8 Classificazione in base a un test Test + - Malattia + - T+ M+ T+ M- T- M+ T- M-

9 Tutte le probabilità in gioco sensibilità Test sensibilità + P(T+ M+) P(T- M+) Malattia specificità P(T+ M-) P(T- M-) specificità P(M+) = prevalenza della malattia P(M-) = 1 - prevalenza

10 Le distribuzioni dei casi (scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

11 Classificazione in base ai casi veri positivi Test + - falsi negativi Malattia + - VP FP FN VN falsi positivi veri negativi (l idea è di sostituire le probabilità P con il numero dei casi)

12 Calcolo della sensibilità veri positivi Test + - falsi negativi + VP FN Malattia sensibilità = positività nei malati = VP / (VP + FN) (sostituiamo le probabilità P con il numero dei casi)

13 Calcolo della specificità specificità = negatività nei sani = VN / (VN + FP) Malattia - Test + - FP VN falsi positivi (sostituiamo le probabilità P con il numero dei casi) veri negativi

14 (a) il numero dei casi veri positivi Test + - falsi negativi Malattia + - VP FP FN VN falsi positivi veri negativi

15 (b) le probabilità sensibilità Test sensibilità + P(T+ M+) P(T- M+) Malattia specificità P(T+ M-) P(T- M-) specificità P(M+) = prevalenza della malattia P(M-) = 1 - prevalenza

16 (c) la trasformazione sensibilità Test sensibilità + P(T+ M+) P(T- M+) Malattia specificità P(T+ M-) P(T- M-) specificità si moltiplicano le grandezza della prima riga per P(M+) si moltiplicano le grandezza della seconda riga per P(M-)

17 (d) il risultato (1 sensibilità) x prevalenza sensibilità x prevalenza Test P(T+ M+) P(M+) P(T- M+) P(M+) Malattia - P(T+ M-) P(M-) P(T- M-) P(M-) (1 specificità) x (1 prevalenza) specificità x (1 prevalenza)

18 (e) la corrispondenza (1 sensibilità) x prevalenza sensibilità x prevalenza Test + - Malattia + - VP FP FN VN (1 specificità) x (1 prevalenza) specificità x (1 prevalenza)

19 (e) la corrispondenza VP = sensibilità x prevalenza = P(T+ M+) P(M+) FN = (1 sensibilità) x prevalenza = P(T- M+) P(M+) FP = (1 specificità) x (1 prevalenza) = P(T+ M-) P(M-) VN = specificità x (1 prevalenza) = P(T- M-) P(M-)

20 Valore predittivo T+ sensibilità VP prevalenza P(M+ T+) = P(T+ M+) P(M+) P(T+ M+) P(M+) + P(T+ M-) P(M-) VP FP 1 - specificità valore predittivo di un test positivo 1 - prevalenza

21 Valore predittivo T- specificità VN 1 - prevalenza P(M- T-) = P(T- M-) P(M-) P(T- M-) P(M-) + P(T- M+) P(M+) VN FN 1 - sensibilità valore predittivo di un test negativo prevalenza

22 Le statistiche bayesiane sensibilità = positività nei malati = VP / (VP + FN) specificità = negatività nei sani = VN / (VN+ FP) valore predittivo del test positivo = probabilità di essere malato per un soggetto con il test positivo = VP / (VP + FP) valore predittivo del test negativo = probabilità di essere sano per un soggetto con il test negativo = VN / (VN + FN)

23 alfa-fetoproteina e ca epatico veri positivi Test + - falsi negativi Malattia falsi positivi veri negativi (da Galen e Gambino, Oltre il concetto di normalità, p. 37)

24 alfa-fetoproteina e ca epatico sensibilità VP / (VP + FN) = 90 / ( ) = 0,841 specificità VN / (VN+ FP) = 2079 / ( ) = 0,982 valore predittivo del test positivo VP / (VP + FP) = 90 / ( ) = 0,698 valore predittivo del test negativo VN / (VN + FN) = 2079 / ( ) = 0,992

26 Classificazione dicotomica L obiezione che in una classificazione dicotomica si perde il senso del risultato numerico assume questa più o meno questa forma: Perfetto, ma avendo fissato un valore soglia di 40 U/L per la ALT, per la diagnosi di epatite sapere che, a parità di valore predittivo del test positivo, il mio paziente ha 80 U/L o 800 U/L di ALT è molto diverso! Questa obiezione è valida solo apparentemente: infatti è possibile in ogni momento cambiare la soglia scegliendo quella più opportuna in relazione all obiettivo clinico. (vediamo come si può fare...)

27 E possibile scegliere la soglia (scelta della soglia in base al criterio della massima sensibilità, valore predittivo del test negativo P = 1)

28 E possibile scegliere la soglia (scelta della soglia in base al criterio della massima specificità, valore predittivo del test positivo P = 1)

29 E possibile scegliere la soglia (scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

30 E possibile scegliere la soglia Se i risultati sono espressi in una scala numerica continua, è possibile cambiare dinamicamente il valore soglia tra sani e malati in relazione ad esigenze specifiche. Nel caso dell ALT, è possibile scegliere la soglia in base al criterio della massima specificità e un valore di 800 U/L assicura un valore predittivo del test positivo P = 1. Reciprocamente un valore di 20 U/L assicura la massima sensibilità e un valore predittivo del test negativo P = 1.

31 E possibile scegliere la soglia (è possibile individuare la soglia in corrispondenza di uno qualsiasi dei valori che individuano le classi)

32 E possibile scegliere la soglia (all aumentare della soglia prescelta diminuisce la sensibilità e aumenta la specificità)

33 E possibile scegliere la soglia Positivo se... Sensibilità Specificità > 0,0 1, ,00000 > 8, , ,00000 > 16, , ,00000 > 25,0 0, ,00234 > 33, , ,04338 > 41, , ,21454 > 50,0 0, ,47831 > 58, , ,74912 > 66, , ,88277 > 75,0 0, ,94842 > 83, , ,98007 > 91, , ,99531 > 100,0 0, ,99883 > 108, , ,

34 E possibile scegliere la soglia (all aumentare della soglia prescelta aumenta il valore predittivo del test positivo mentre il valore predittivo del test negativo raggiunge un massimo)

35 E possibile scegliere la soglia Valore predittivo del test Positivo se... test positivo test negativo > 0,0 0,50000 ### > 8, ,50000 ### > 16, ,50000 ### > 25,0 0, ,40000 > 33, , ,86047 > 41, , ,93846 > 50,0 0, ,94884 > 58, , ,94109 > 66, , ,92279 > 75,0 0, ,89989 > 83, , ,86722 > 91, , ,82910 > 100,0 0, ,79404 > 108, , ,

36 Le difficoltà... Ogni caso clinico è unico. Tuttavia perché la soluzione teorica di cambiare in modo dinamico la soglia che discrimina tra sani e malati in relazione allo specifico caso clinico, e quindi allo specifico obiettivo clinico, sia praticabile, è necessario disporre delle distribuzioni dei risultati del test nei sani e nei malati. Inoltre è necessario aggiungere la stima della prevalenza della malattia. (questo è di fatto un approccio basato su un a-priori frequentista)

37 L alternativa... In realtà l utilizzo degli odds e del likehood ratio (rapporto di verosimiglianza) consente di semplificare l approccio e renderlo praticabile nelle condizioni ordinarie in cui opera il clinico. (questo è un approccio completamente soggettivista)

39 Quale soglia scegliere? (scelta della soglia in base al criterio della massima sensibilità)

40 Massima sensibilità La massima sensibilità (idealmente del 100%) è richiesta quando: - la malattia è grave e non si vuole correre il rischio di non diagnosticarla, inoltre - la malattia è curabile, inoltre - i falsi-positivi non comportano gravi danni psicologici e/o economici Esempio: il feocromocitoma. La malattia può essere fatale se misconosciuta. Se diagnosticata è curabile al 100%. In caso di positività è possibile ripetere il test e/o confermarla con test di secondo livello.

41 Quale soglia scegliere? (scelta della soglia in base al criterio della massima specificità)

42 Massima specificità La massima specificità (idealmente del 100%) è richiesta quando: - la malattia è grave ma non è curabile, inoltre - il sapere che la malattia è esclusa ha valore psicologico e/o per la salute pubblica, inoltre - i falsi-positivi possono comportare gravi danni psicologici e/o economici Esempio: la corea di Huntington. Non si vuole avere nessun falso-positivo. Se un caso non viene diagnosticato, l evoluzione della malattia porterà il paziente di nuovo all attenzione del medico. D altra parte un falso positivo porterebbe a danni rilevanti al paziente.

43 Quale soglia scegliere? (scelta della soglia in base al criterio della massima efficienza)

44 Massima efficienza La massima efficienza è richiesta quando: - la malattia è grave ma curabile, inoltre - i falsi-positivi e i falsi-negativi sono parimenti gravi e/o dannosi Esempio: infarto del miocardio. Se un caso viene trascurato, ne può derivare un danno. Un danno grave può derivare anche da una diagnosi di infarto in assenza di questo. La massima efficienza rappresenta la scelta più oculata.

45 Massimo valore predittivo Il massimo valore predittivo è essenziale quando il trattamento di un falso positivo potrebbe avere conseguenze oltremodo gravi. Esempio: cancro del polmone. Un test per questa malattia dovrebbe avere un valore predittivo (del test positivo) dal 100%, in quanto i solo trattamenti conosciuti sono la lobectomia e la radioterapia. Ma se tali terapie fossero eseguite su un paziente senza il cancro, le conseguenze sarebbero oltremodo gravi.

47 Aspetti importanti del teorema L unico modo per comprendere appieno gli effetti della specificità e delle prevalenza della malattia sul valore predittivo di una analisi di laboratorio è di effettuare delle simulazioni mediante uno strumento per l analisi statistica dei dati. Questo può essere fatto mediante programmi che hanno particolarmente sviluppata l analisi bayesiana dei dati (per esempio Ministat) o anche molto semplicemente sfruttando le potenzialità dei tabelloni elettronici, che consentono di effettuare simulazioni applicando la logica del cosa accade se.

48 Effetti della specificità E stato messo a punto un nuovo test per la diagnosi prenatale, su liquido amniotico, di una malattia genetica, per la quale è nota una prevalenza di 3 su mille neonati. Il test ha una sensibilità del 100%. Molto correttamente per la specificità, che è pari al 99,5%, sono riportati anche gli intervalli di confidenza al 95%, che rappresentano i limiti all interno dei quali si colloca l incertezza della stima. Gli intervalli di confidenza al 95% vanno da 99,0 a 99,9. Quale potrebbe essere il grado di incertezza del valore predittivo del test positivo?

49 Effetti della specificità Sensibilità Specificità Prevalenza VPT+ VPT

50 Effetti della prevalenza E stato messo a punto un nuovo test per la diagnosi dell artrite reumatoide. Il test viene provato in una clinica universitaria, presso la quale la metà circa dei pazienti è affetta da artrite reumatoide Per questo motivo vi è la rara opportunità di provarlo su ben 500 pazienti affetti da artrite reumatoide e su 500 pazienti affetti da altre patologie reumatologiche diverse dall artrite reumatoide. Il test dimostra di avere una sensibilità del 100% e una specificità del 99%.

51 Effetti della prevalenza Il test viene immesso sul mercato includendo nel bugiardino i dati di sensibilità e di specificità, che sono in assoluto i migliori per un test per la diagnosi di artrite reumatoide. Dopo l immissione in commercio, il test si diffonde rapidamente proprio per queste sue notevoli caratteristiche. Tuttavia l utilizzo del test nei laboratori di analisi generalisti appare evidente che i risultati sono meno soddisfacenti di quanto si potrebbe supporre. Possibili sospetti sul perchè?

52 Effetti della prevalenza Sensibilità Specificità Prevalenza VPT+ VPT