TRAPIANTO ALLOGENICO. Parma, 4 dicembre 2018 Lucia Prezioso

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1 TRAPIANTO ALLOGENICO Parma, 4 dicembre 2018 Lucia Prezioso

2 APLASIA MIDOLLARE Categoria A COMPROVATA Anemia di fanconi, SAA (attivazione alla diagnosi, trapianto dopo fallimento IS) Categoria B SPERIMENTALE Trapianto da SCO per la SAA LAM/LAL Remissione completa Leucemie ricadute e/o refrattaria Categoria c SENZA INDICAZIONE LMC FC, FA, II FC Crisi blastica MF con metaplasia mieloide NHL/LLC/Sezary Tutte le fasi esclusa la trasformazione blastica Ricaduto/resistente all auto e/o alla polichemioterapia frontline Crisi blastica Linfomi aggressivi in franca progressione HL Ricaduto/resistente Linfomi aggressivi in franca progressione SMD Rischio intermedio/alto Rischio basso MM NEUROBLASTOMA Chemiorefrattario stabile/ricaduta dopo chemiosensibile, risposta dopo induzione Secondo protocollo trapiantologico Chemiorefrattario in progressione SARCOMA DEI TESSUTI MOLLI ERRORI CONGENITI Alla diagnosi o secondo protocollo trapiantologico Secondo studio clinico sperimentale GCP

3 PRELIEVO CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE DAL DONATORE Prelievo Midollo osseo Raccolta Cellule Staminali Periferiche Cordone Ombelicale Chemioterapia Immunosoppressori + / - TBI TERAPIA DI SUPPORTO PROFILASSI TERAPIA INFEZIONI PROFILASSI TERAPIA GVHD REGIME di CONDIZIONAMENTO: EFFETTO SPAZIO IMMUNOSOPPRESSIONE EFFETTO ANTI-LEUCEMICO INFUSIONE CSE RICOSTITUZIONE EMATOLOGICA IMMUNOLOGICA

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5 GVHD Donor T Lymphocytes

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7 Acute GVHD Transplant Related Mortality by grade % I II III IV 25 0 D100M TRM Gratwohl A, et al. Blood

8 Infezioni opportunistiche General wasting Immunodeficienza GVHD CRONICA (Lieve/moderata/severa) Terapia GVHD Poor graft function

9 Post-Transplant Immune Re-building Ex vivo T-cell depletion Post-Tx CSA/MMF/MTX/ATG M. van den Brink; IMMUNOLOGY; 4, 2004

10 8.1% Matched Unrelated MisMatched Related 7.7% 5.8% Matched Related Overall 3.4% Autologous 1.2% Syngeneic GVHD remains the most important direct or indirect cause for NRM after allohsct Girmenia C et al. BBMT 2014

11 Intention-to-treat algorhythm on HSCT in high risk AML HLA Typing Matched related Donor YES Matched Related Donor NO Matched Unrelated Transplant NO Matched Unrelated Transplant YES APLO or UCD

12 PROBABILITA DI AVERE UN DONATORE DONATORE ALTERNATIVO COMPATIBILE No DONATORE Non-parente (Registro Donatori volontari) Non-parente (Banca del Cordone) FRATELLO/SORELLA IDENTICI 20%-30% Limiti Compatibilità Tempi di ricerca (2-6 mesi) Rifiuto donatore Compatibilità Quantità di cellule No DLI post-tx DONATORE ALTERNATIVO INCOMPATIBILE Qualsiasi Famigliare (~100% dei pazienti)

13 TRAPIANTO DA DONATORE FAMIGLIARE INCOMPATIBILE PER UN APLOTIPO GVHD A1 A3 A1 A24 B7 B51 B7 B60 DR4 DR7 DR4 DR5 Aplotipo A Aplotipo B Aplotipo A Aplotipo D RIGETTO

14 A MISMATCHED FAMILY MEMBER FOR PATIENTS WHO DO NOT HAVE A MATCHED DONOR Obstacles T-replete BMT T-depleted BMT High incidence of severe GvHD* *mediated by the high frequency of anti-host alloreactive T cells in unmanipulated grafts High incidence of rejection* *mediated by residual anti-donor CTL-p s which survive the conditioning The basic dilemma was how to ensure engraftment of incompatible HSCT without causing GvHD HSCT Program University of Parma

15 One Haplotype Mismatched HSCT Today s options T-cell replete graft G-CSF primed BM +/- PBPCs Post-TX high dose Cy T-cell depleted graft First generation SBA/E-rosetting CD34 + positive immunoselection Second generation Treg-Tcon ab T-cell / CD19 + depletion HSCT Program University of Parma

16 T-CELL DEPLETION STRATEGIES IN HAPLOS HSCT Program University of Parma

17 CliniMACS Prodigy Efficient TCRα/β+ cell depletion Potentially reducing the risk of GvHD Maintenance of stem cells and facilitating cells (TCRγδ T cells, NK cells) might facilitate engraftment, exerts a GvL effect and reduces the risk for infections.

18 ATIVITA TRAPIANTOLOGICA PARMA ACCREDITAMENTO MUD

19 Parma PATOLOGIE SOTTOPOSTE A TRAPIANTO ALLOGENICO

20 PARMA HSCT Program Settembre settembre 2018 ab T deplezione Number of patients 62 SEX male female Age, years Median (range) < >60-74 AML ALL NHL HL MF MM/APL (19-73) Donors: mother son sibling cousin nephew 22 da FUORI REGIONE DISEASE STAUTS AT TRANSPLANT CR1 CR2 Relapse pretransplantation CMV status (R/D) NEG/NEG NEG/POS POS/POS POS/NEG Engraftment Death before engraftment Primary engraftment Overall engraftment /15 14/ /60 59/60 HSCT Program University of Parma

21 Thymoglobulin 1.5 mg/kg x 4 d Treosulfan 12 g/m 2 x 3 d T CELL DEPLETED HAPLOIDENTICAL HSCT CONDITIONING REGIMEN Thiotepa 5 mg/kg x 2d days Fludarabine 30 mg/m 2 x 5 No Post-Transplant GvHD Prophylaxis Day of Transplant GRAFT COMPOSITION CD34 CD3 CD20 NK Total CD3 γδ αβ cells/kg Median 12 x x x ,8 x x x 10 6 (Range) (5-19) (1-35.7) (1-34) (0,4-37) (1.8-32) (8-91) HSCT Program University of Parma

22 days 40 ENGRAFTMENT HSCT Program University of Parma GN > 500/mcL PLT > 20000/mcL GVHD >1 x 10^5 T ab Skin limited 12% Skin gut 3% 3% I-II acute III-IV chronic

23 Posttransplant Immunological Reconstitution 1500 CD3+ T CD3 cells 600 CD4 CD4+ T cells 600 CD8 CD8+ T cells n/mcl 1000 n/mcl 400 n/mcl days post HSCT days post HSCT days post HSCT 1000 NK NK cells 800 B cells CD19 n/mcl n/mcl days post HSCT days post HSCT

24 CMV REACTIVATION Patients at risk CMV-PCR pos CMV-specific T cell clones, day +45 HSCT Program University of Parma

25 mg/dl IMMUNOGLOBULIN IgG IgM IgA days days HSCT Program University of Parma

26 U.O. EMATOLOGIA E CTMO Nicola Giuliani Elena Masselli Giovanni Roti Luisa Craviotto Monica Crugnola Francesca Re Filomena Russo Caterina Plenteda Benendetta Cambò Benedetta Dalla Palma Fabrizio Accardi Angelica Spolzino Ilenia Manfra Ilaria Bertaggia Elena Follini Luca Pagliaro Laura Pelagatti Laura Notarfranchi Federica Falcioni Vincenza Fabiano BMT Lab Sabrina Bonomini Chiara Schifano Roberta Segreto Cytogenetics Gabriella Sammarelli Giannalisa Todaro Tania Maldacena Genetics Paola Zanelli Silvia Giuliodori Magda Benecchi Blood Bank Maria Sassi Maurizio Soli Gino Bernuzzi Prof. Franco Aversa

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29 100 RELAPSE LEUKEMIA 100 OS LEUKEMIA 80 ADVANCED RC 60 RC months 20 ADVANCED months

30 TRM by age p= > 48 y (31) 20 < 48 y (28) months

31 Domande 1) Quali cellule vengono maggiormente condizionate dalla alterazione dell epitelio timico durante il trapianto di cellule staminali? a- linfociti B b- linfociti T alloreattivi c- cellule T naive d- linfociti T non alloreattivi 2) quale procedura di raccolta di cellule staminali non è standardizzata nel setting autologo? a- Chemioterapia + G-CSF b- Espianto c- G-CSF da solo d- Plerixafor da solo 3) In quale fase sono più frequenti le infezioni da batteri capsulati e da pneumocysits nel paziente trapiantato di midollo? a- durante condizionamento b- pre-engraftment c- post engraftment <100 days d- late phase >100 days 4) Nel contesto del trapianto allogenico convenzionale, la risposta T linfocitaria del donatore è responsabile di tutte le seguenti condizione tranne. a- GVHD b- rigetto c- Full donor Engraftment d- GvL