Cheratosi attiniche: clinica e trattamento. Dr. Imma Savarese SOC Dermatologia Pistoia USL Toscana Centro Pistoia, 6 aprile 2019

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1 Cheratosi attiniche: clinica e trattamento Dr. Imma Savarese SOC Dermatologia Pistoia USL Toscana Centro Pistoia, 6 aprile 2019

2 Il termine cheratosi attinica (Actinic Keratosis - AK), indica sia le caratteristiche cliniche (ispessimento ruvido e cheratosico) che il fattore causale (esposizione ai raggi solari).

3 Macule, papule o placche eritematose e cheratosiche che compaiono preferenzialmente su aree cutanee esposte al sole. Rappresentano la più comune lesione neoplastica cutanea e la loro prevalenza e in continuo aumento. Secondo i più attuali orientamenti la CA rappresenta la fase iniziale, in situ, del carcinoma squamocellulare (SCC).

4 EPIDEMIOLOGIA In Europa e negli USA, le AK colpiscono dal 10 al 25% della popolazione oltre i 60 anni; tale percentuale raggiunge il 60% in Australia nelle persone oltre i 40 anni, a sottolineare l importanza dell intensità delle radiazioni solari e del fototipo chiaro.

5 La possibilità di sviluppare una CA aumenta con l età. Tra i 60 ed i 69 anni l 83% degli uomini ed il 64% delle donne presentano almeno una lesione.

6 Fattori di rischio raggi UV (l 80% delle CA insorgono in zone fotoesposte) storia di scottature solari (particolarmente in eta giovanile) eta sesso area geografica (elevata altitudine e bassa latitudine) attivita lavorativa o ricreazionale all aria aperta

7 Altre categorie a rischio di CA: pazienti con scarsa tollerabilità alla luce solare per difetti genetici nella riparazione del DNA (xeroderma pigmentoso, albinismo) pazienti con immunodeficienza acquisita (farmacologica), in particolare i nefrotrapiantati, in cui la cheratosi attinica ha un comportamentopiù rapido e aggressivo.

8 Nei pazienti immunosoppressi sottoposti a trapianto di rene in eta tra 40 e 66 anni presentano rischio di sviluppare tumori cutanei con una latenza di 1-21 anni (la latenza mediana e tra i 5 e i 15 anni).

9 MANIFESTAZIONI CLINICHE Le AK si presentano come lesioni singole o multiple, eritematose, margini sfumati, con superficie ricoperta da piccole squame bianco-grigiastre ben aderenti alla pelle che conferiscono alla lesione un aspetto rugoso e ruvido, accompagnate talvolta da lieve sintomatologia pruriginosa e, più raramente, dolorosa.

10 SEDI ANATOMICHE Le AK colpiscono le zone del corpo maggiormente fotoesposte e fotodanneggiate: viso (dorso del naso, orecchio esterno, fronte, zigomi e guance, labbro inferiore - cheilite attinica) dorso delle mani avambracci parte superiore del tronco cuoio capelluto (aree alopeciche non protette dai capelli).

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20 Cheilite attinica (solare) Labbro inferiore Atrofia, squamo-croste ed erosioni Persone esposte cronicamente al sole e fumatori di pipa 20

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23 Carcinoma su cheilite attinica 23

24 La diagnosi di cheratosi attinica è essenzialmente clinica, attraverso un accurata anamnesi personale e familiare, l ispezione visiva della lesione e la palpazione della lesione. Nei casi dubbi si può ricorrere alla dermatoscopia con sensibilità diagnostica pari al 98.7% e permette diagnosi molto precoci.

25 Classificazione clinica delle AC (secondo Olsen)

26 ISTOLOGIA Da un punto di istopatologico, la AK viene descritta come una neoformazione maligna intraepidermica caratterizzata da una proliferazione di cheratinociti atipici, da pleomorfismo nucleare, ipercheratosi, paracheratosi, infiltrato infiammatorio dermico e concomitante elastosi solare.

27 La AK può essere definita quindi come una neoplasia cheratinocitaria intraepiteliale (KIN) e rappresenta un continuum fisiopatologico nella progressione dalla displasia cheratinocitaria subclinica al CSS invasivo, attraverso un processo a tappe caratterizzato da vari gradi di displasia (KIN I, KIN II e KIN III), definiti in base al livello di estensione delle atipie all interno dell epidermide: - KIN I : atipia limitata allo strato basale e soprabasale - KIN II : atipia che si estende ai due terzi inferiori dell epidermide - KIN III : atipie presenti in tutto lo spessore epidermico epitelio normale KIN I KIN II KIN III SCC

28 PROGRESSIONE ISTOPATOLOGICA DISPLASIA CHERATINOCITARIA SUBCLINICA KIN I KIN II KIN III SCC GRADO 1 Scarsamente palpabile (più palpabile che visibile) GRADO 2 Moderatamente palpabile (facilmente palpabile e visibile) GRADO 3 Squamocrosta ispessita e più marcata Diagnosi differenziale clinica con carcinoma invasivo iniziale.

29 CHERATOSI ATTINICA = CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE IN SITU AK ed SCC condividono aspetti clinici, istologici e molecolari e sono in realtà considerate come fasi di un unico spettro, che inizia con il fotodanno cutaneo, evolve verso la AK ed infine verso il SCC invasivo. Dal punto di vista molecolare, inoltre, le mutazioni puntiformi e/o delezioni del gene soppressore tumorale p53 rappresentano le alterazioni genetiche più frequentemente osservate sia nella AK che nel SCC.

30 La probabilità che ogni singola lesione evolva in uno stadio invasivo di SCC viene considerata relativamente bassa. E stato evidenziato che il rischio relativo (RR) di sviluppare un SCC invasivo aumenta con l aumentare del numero di lesioni con RR dell 1% se <5 lesioni fino al 20% se >20 lesioni Il rischio e più elevato nei pazienti immunosoppressi: approssimativamente nel 40% di questi nel corso della loro vita si ha lo sviluppo di un SCC invasivo mentre nei soggetti immunocompetenti l incidenza e approssimativamente del 10%.

31 Tutte le AK, se non trattate, possiedono quindi la potenzialità di progredire verso una forma di SCC invasivo, di invadere i tessuti profondi e di poter infine generare metastasi a distanza. La probabilità che una singola CA evolva in un SCC invasivo e dello 0,085% per lesione per anno e le modificazioni molecolari, istologiche e cliniche dell SCC invasivo si sviluppano gradualmente rendendo impossibile predire la fase evolutiva.

32 La CA puo comparire come lesione singola ma più frequentemente i pazienti presentano lesioni multiple che compaiono su di una zona di cute danneggiata dal sole con modificazioni neoplastiche diffuse dei cheratinociti basali in un contesto definito come campo di cancerizzazione. Il concetto di campo di cancerizzazione e fondamentale per spiegare lo sviluppo di tumori primitivi multipli e la loro recidiva locale dopo trattamento.

33 CONCETTO DI CAMPO DI CANCERIZZAZIONE Introdotto da Slaughter nel 1953 per descrivere la presenza di tessuto istologicamente anomalo che circonda il carcinoma a cellule squamose. Il campo di cancerizzazione, oltre che nella cute, viene descritto anche in altri organi (polmoni, vulva, esofago, cervice uterina, mammelle, colon, vescica). Lesioni cliniche Lesioni subcliniche

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35 Nella fase iniziale, una cellula staminale va incontro ad alterazioni genetiche e forma un agglomerato (patch), cioe un unita clonale di cellule figlie alterate. Questi agglomerati possono essere identificati basandosi sulla mutazione del gene p53

36 EVIDENZE CLINICHE Le AK hanno un rischio pari al 5-20% di evolvere verso un SCC invasivo. Nel 6-10% dei pazienti affetti da AK si osserva lo sviluppo di un SCC invasivo. Circa il 30-80% dei SCC originano da una AK non trattata. L 80-95% dei SCC hanno una o più AK contigue. Il 2-5% di questi tumori può dare metastasi. Le AK devono essere diagnosticate e trattate precocemente.

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38 In Italia si stima che nel 25% dei pazienti con diagnosi di AK i medici non ritengano necessario effettuare alcun trattamento.

39 CONSIDERAZIONI TERAPEUTICHE L evoluzione di una AK puo seguire tre strade diverse: scomparsa spontanea apparente persistenza senza progressione tumorale progressione a SCC invasivo Nessun criterio clinico, istologico o biologico, può ad oggi predire con certezza il destino di una determinata lesione cheratosica attinica.

40 RACCOMANDAZIONI Dal momento che non è possibile prevedere quale AK evolva verso un SCC invasivo... AK AK AK AK AK AK AK AK SCC... le attuali linee guida raccomandano un estrema accuratezza e tempestività nella diagnosi, oltre che il trattamento di tutte le lesioni visibili (AK) e subcliniche (campo di cancerizzazione), al fine di ridurre il rischio di progressione verso una patologia più avanzata, rappresentata dalle forme invasive e potenzialmente metastatiche di SCC.

41 QUALE TERAPIA? La terapia può essere diretta o al trattamento della singola lesione, mediante la distruzione selettiva delle AK clinicamente visibili con terapie fisiche, o al campo di cancerizzazione, trattando non solo le lesioni clinicamente visibili, ma anche le lesioni subcliniche non evidenziabili.

42 TERAPIA DI CAMPO TERAPIA SELETTIVA Curettage Crioterapia Laserterapia Peeling chimici Dermoabrasione Escissione chirurgica Diatermoelettrocoagulazione >5-FU+ Ac. salicilico Diclofenac 3% gel Imiquimod 3,75 o 5% crema 5-fluorouracile unguento Ingenolo mebutato gel Terapia fotodinamica

43 TERAPIA SELETTIVA: CRIOTERAPIA Indicazioni: trattamento di prima scelta nelle AC isolate e multiple (<5 lesioni)

44 Crioterapia Efficacia: tasso di risposta completa 68-75% in 3 mesi con 1-2 applicazioni 82-88% a 24 settimane con 2 applicazioni Eventi avversi: dolore durante e dopo l applicazione; cicatrici iper- ipocromiche

45 TERAPIA SELETTIVA: ESCISSIONE CHIRURGICA L escissione chirurgica, mediante losanga o taglio tangenziale (shaving), non viene mai considerata un trattamento di prima scelta nella terapia delle AK. Tali interventi vengono infatti messi in atto soltanto se la lesione è accompagnata da un forte sospetto di SCC invasivo.

46 TERAPIA SELETTIVA: LASERTERAPIA Per la terapia delle AK vengono utilizzati LASER chirurgici ablativi (laser CO2, laser Erbium), capaci di distruggere con precisione le singole lesioni. Indicazioni: AC multiple e diffuse (mancano studi comparativi con gli altri trattamenti)

47 TERAPIA SELETTIVA: DIATERMOELETTROCOAGULAZIONE - DEC Alternativa alla crioterapia, tecnica rapida ed assicura una buona emostasi. Indicazioni: seconda scelta per la tp delle AC isolate o multiple <5 lesioni, AC stadio I e bordi ben definiti

48 TERAPIA DI CAMPO

49 TERAPIA DI CAMPO: DICLOFENAC 3% GEL Indicazioni terapeutiche: AC superficiali, non cheratosiche Posologia: il diclofenac sodico 3% gel in acido ialuronico 2,5% viene applicato localmente sulla pelle 2 volte al giorno, per giorni. Dose max 8gr 200cm^2 Efficacia: tasso di risposta completa 31% dopo 2 mesi e 47% dopo 3 mesi; recidive 21% ad un anno Eventi avversi: irritazione locale, in genere ben tollerato

50 TERAPIA DI CAMPO: IMIQUIMOD 5% CREMA Indicazioni terapeutiche: cheratosi attiniche grado I e II, presenti su viso e sul cuoio capelluto, quando le dimensioni o il numero delle lesioni limitino l efficacia e/o l accettabilità della crioterapia o quando altre opzioni terapeutiche topiche siano controindicate o meno appropriate. Posologia: 3 applicazioni alla settimana per 4 settimane Rivalutazione dopo 4 settimane di sospensione dal trattamento; se persistono segni di AK nella zona trattata, il trattamento deve essere ripetuto per ulteriori 4 settimane. Se la o le lesioni trattate evidenziano una risposta incompleta deve essere utilizzata una terapia differente.

51 IMIQUIMOD 5% CREMA Efficacia: tasso di risposta completa tra 27-55% dopo 1-2 cicli Recidiva ad 17-39% dopo 1 anno dal trattamento Eventi avversi: prurito, bruciore, eritema, dolore, sanguinamento, edema, secchezza, erosioni e ulcerazioni possono incorrere a livello locale. Affaticamento, mialgia e febbre più raro.

52 TERAPIA DI CAMPO: IMIQUIMOD 5% CREMA FU dopo 12 settimane di terapia

53 TERAPIA DI CAMPO: IMIQUIMOD 3,75% CREMA Indicazioni terapeutiche trattamento topico di cheratosi attiniche (AK) tipiche, non ipercheratosiche, non ipertrofiche, visibili o palpabili dal punto di vista clinico, che interessano l'intero viso o il cuoio cappelluto calvo in adulti immunocompetenti, quando altre opzioni terapeutiche topiche sono controindicate o meno appropriate Posologia: una volta a giorno, per una durata di due cicli di terapia di 2 settimane ciascuno, interrotti da un ciclo di 2 settimane senza trattamento, o secondo le indicazioni del medico Eventi avversi: di minore entità rispetto al dosaggio al 5%

54 Imiquimod 3,75% Dopo 15 gg Dopo 30gg dalla seconda applicazione

55 TERAPIA DI CAMPO: 0.5 o 5% 5-FLUOROURACILE UNGUENTO Indicazioni terapeutiche: il 5-fluorouracile (5-FU) è indicato nel trattamento delle cheratosi attiniche, della malattia di Bowen, e degli epiteliomi basocellulari superficiali. Posologia: 1-2 applicazioni giornaliere in strato sottile sino alla comparsa di un erosione (generalmente 1-4 settimane allo 0.5%; 2-4 settimane allo 5%).

56 5-FLUOROURACILE Efficacia: risposta completa dal 43 al 96% dopo 3-4 settimane di terapia Eventi avversi: dolore, prurito, iper-pigmentazioni nelle aree trattate nei 30 giorni seguenti la tp In genere il trattamento è ben tollerato.

57 TERAPIA SELETTIVA: FLUOROURACILE+ 0.25% acido salicilico Indicazioni terapeutiche: trattamento topico di cheratosi attiniche ipercheratosiche leggermente rilevabili al tatto e/o moderatamente spesse (grado I/II) in pazienti adulti immunocompetenti. Posologia: una volta al giorno sulle cheratosi attiniche finche le lesioni non sono completamente guarite o fino a un massimo di 12 settimane.

58 TERAPIA DI CAMPO: TERAPIA FOTODINAMICA -PDT Indicazioni terapeutiche: cheratosi attiniche di lieve spessore, non ipercheratosiche e non pigmentate del viso e del cuoio capelluto. Meccanismo d azione: si basa sull utilizzo di una crema contenente un agente fotosensibilizzante (applicata sull area da trattare), che ha la capacità di penetrare nella cute e di andare ad accumularsi selettivamente nelle cellule malate, caratterizzate da un metabolismo più elevato. I principali agenti fotosensibilizzanti utilizzati nella PDT cutanea sono l acido 5-aminolevulinico (ALA) e l acido meltil-aminolevulinico (MAL).

59 TERAPIA DI CAMPO: TERAPIA FOTODINAMICA -PDT Procedura: la crema contenente l agente fotosensibilizzante viene applicata sulla parte cutanea affetta e lasciata agire per circa 2-3 ore. Dopo tale periodo, la superficie cutanea viene esposta, per minuti, ad una luce di una particolare lampada ad alta intensità (sorgente LED), che emette una luce intensa rossa caratterizzata da una determinata lunghezza d'onda ( nm).

60 TERAPIA DI CAMPO: TERAPIA FOTODINAMICA -PDT Questa luce ha la proprietà di attivare la sostanza (ALA o MAL) penetrata selettivamente nelle cellule alterate e di produrre una reazione fotochimica (fotoattivazione dinamica) con conseguente formazione dei cosiddetti ROS (specie reattive dell ossigeno), altamente tossici per la cellula, che determinano una distruzione selettiva cellulare controllata (fenomeno dell apoptosi) o incontrollata (fenomeno della necrosi).

61 TERAPIA FOTODINAMICA -PDT

62 TERAPIA FOTODINAMICA -PDT Efficacia: risposta completa dal 59 al 91% a 3 mesi dopo 2 sedute di trattamento Recidive 17% dopo 12 mesi di follow up Eventi avversi: bruciore, calore, dolore croste ed eritema durante il trattamento

63 TERAPIA FOTODINAMICA in daylight DL-PDT Nuova opzione di trattamento per le AC basato sull applicazione del MAL in crema seguito dall esposizione alla luce naturale come sorgente luminosa, al posto della lampada a luce rossa impiegata nella PDT tradizionale (c- PDT). Questa metodica consente di ridurre la formazione delle specie reattive dell O2 vs alla c-pdt riduzione infiammazione e rende indolore la terapia

64 Daylight-PDT Indicazione: AC multiple di 1 e 2 grado del volto e cuoi capelluto e del campo di cancerizzazione (lesioni subcliniche) La crema va applicata sulle lesioni di CA e sull intero campo di cancerizzazione circostante senza occluderla. Il paziente deve recarsi all esterno dopo 10-20min e non oltre i 30 min dall applicazione, rimanendo esposto alla luce del giorno per circa 2 ore (entro le 18:00) Il trattamento può essere effettuato in tutte le condizioni metereologiche anche se il tempo è parzialmente luminoso, eccetto in caso di pioggia. T >10 e <30

65 Daylight-PDT Efficacia: tasso di risposta completa dal 76 al 78% Eventi avversi: lieve eritema, dolore quasi assente Molto ben tollerato dal paziente, sessioni più brevi

66 TERAPIA DI CAMPO: INGENOLO MEBUTATO GEL Indicazioni terapeutiche: trattamento della cheratosi attinica non ipercheratosica e non ipertrofica. Posologia: sul viso e suol cuoio capelluto viene applicato un tubo da 150 µg/g gel, una volta al giorno per 3 giorni consecutivi, mentre sul tronco e sulle estremità un tubo da 500 µg/g gel, una volta al giorno per 2 giorni consecutivi; in entrambi i casi l area cutanea trattata deve avere una superficie massima di 25 cm² (es. 5 x 5 cm).

67 TERAPIA DI CAMPO: INGENOLO MEBUTATO GEL. Manifestazioni locali: la comparsa di eritema, sfaldamento, desquamazione e formazione di croste dopo l applicazione del gel è un evento atteso. Le reazioni cutanee si manifestano entro 1 giorno dall inizio della terapia, crescendo in intensità fino ad 1 settimana dopo il completamento del trattamento. Tali reazioni, tuttavia, si risolvono generalmente entro 2 settimane quando vengono trattate le aree del viso e del cuoio capelluto ed entro 4 settimane quando vengono trattate le aree del tronco e delle estremità.

68 ALCUNI ESEMPI dopo 6 giorni dopo 15 giorni dopo 4 giorni dopo 15 giorni

69 Altre forme di trattamento per le AC grado I e per il campo di cancerizzazione

70 Piroxicam 0,8%. Farmaco antinfiammatorio non steroideo con attività di inibizione non selettiva delle COX-1 e 2 Acido 2,4, 6-octratienoico appartiene a una classe di molecole di origine naturale, le psittacofulvine, con caratteristiche strutturali simili ai carotenoidi e ai retinoidi con attività antinfimmatoria e antiproliferativa sui cheratinociti basali.

71 Fotoliasi La fotoliasi è un enzima che riconosce e ripara direttamente il danno indotto dai raggi UV al DNA. Il più comune danno UV indotto al DNA è la formazione di dimeri ciclo-butano pirimidina (CPD). Studi clinici, che hanno valutato l effetto sia a livello istologico che di espressione genica con l applicazione topica di DNA-reapair enzyme photolyase hanno mostrato un potenziale beneficio nel trattamento del campo di cancerizzazione in pazienti affetti da AK. Meccanismo d azione: dopo l esposizione ai raggi UV, si ha la riattivazione della fotoliasi topica con riduzione del numero di dimeri e prevenzione dell eritema e dell immunodepressioe associata a radiazione.

72 I grado II grado III grado Campo di Cancerizzazione Efficacia Tollerabilità Diclofenac Ingenolo mebutato Imiquimod 5% FU C-PDT DL-PDT ,5FU+AC Crioterapia

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74 CONCLUSIONI La cheratosi attinica, definita come un carcinoma a cellule squamose in situ, è una lesione tumorale relativamente facile da diagnosticare, anche perché inserita quasi sempre in un area cutanea con chiari segni di fotodanneggiamento. Oggi esistono numerose armi terapeutiche a disposizione del medico, caratterizzate da un ampia versatilità e tipologia. A noi il compito di scegliere di volta in volta la migliore opzione terapeutica e di porla in atto, nella convinzione di curare lesioni neoplastiche, inizialmente innocue, ma ad alto rischio di progressione verso forme oncologiche invasive e potenzialmente metastatiche.

75 QUALE TERAPIA?

76 Escissione chirurgica Crioterapia 5-fluorouracile Curettage Peeling chimici Diclofenac 3% Laserterapia Terapia fotodinamica Ingenolo mebutato Dermoabrasione Diatermoelettrocoagulazione Imiquimod 5%

77 Escissione chirurgica Crioterapia 5-fluorouracile Curettage Peeling chimici Diclofenac 3% Laserterapia Terapia fotodinamica Ingenolo mebutato Dermoabrasione Diatermoelettrocoagulazione Imiquimod 5%

78 Grazie per l attenzione