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1 Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Commissione Regionale del Farmaco (D.G.R. 1540/2006, 2129/2010 e 490/2011) Documento PTR n. 233 relativo a: INGENOLO MEBUTATO Settembre 2014
2 INGENOLO MEBUTATO Indicazioni registrate Trattamento cutaneo della cheratosi attinica, non ipercheratosica, non ipertrofica, negli adulti. ATC: D06BX02 Regime di fornitura: RRL su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (dermatologo) Classe di rimborsabilità: A Procedura registrazione: centralizzata europea Prezzo 58,33 (ex-factory) Inquadramento della patologia e trattamento di riferimento disponibile per le patologie elencate La cheratosi attinica (AK) è una lesione cutanea che compare generalmente dopo i 40 anni come conseguenza di una esposizione eccessiva e prolungata ai raggi ultravioletti 1. Essa si caratterizza inizialmente per la comparsa di una piccola papula o placca eritematosa ricoperta da squame o croste che modificano il colore della pelle in bruno-rossastro; le squame sono secche e ruvide al tatto. La cheratosi attinica ha uno sviluppo molto lento (anni) e può raggiungere le dimensioni di 1-2,5 cm di diametro, ma può essere anche più grande. I pazienti possono presentare un'unica lesione ben definita, o più lesioni meno definite che coprono un area di pelle più estesa. Di solito sono multiple. Le sedi più colpite sono quelle foto esposte: viso, dorso delle mani, tronco anteriore e posteriore, ma soprattutto cuoio capelluto dei soggetti calvi. Anche le labbra possono essere sede di AK (cheilite attinica). Per il suo potenziale di evolvere a lesione cancerosa, è importante diagnosticare per tempo una AK. Tuttavia non è detto che tale evoluzione si verifichi; si ritiene infatti che il 15-25% circa delle lesioni vada incontro a regressione spontanea, mentre la progressione a carcinoma a cellule squamose in un anno è stimata nei diversi studi tra lo 0,025% e il 16% 2. I trattamenti disponibili vengono generalmente distinti a seconda che si tratti di una singola lesione o di lesioni multiple. Nel primo caso, le linee guida raccomandano di intervenire con la terapia fotodinamica a base di acido 5-aminolevulinico o metil-aminolevulinato, con la crioterapia o il raschiamento (curettage). In caso di lesioni multiple, possono essere impiegate terapie topiche come il diclofenac, il 5-fluorouracile (non più disponibile in Italia), l imiquimod e l ingenolo mebutato. Meccanismo d azione Il meccanismo d azione dell ingenolo mebutato (IMB) non è completamente conosciuto. Modelli in vivo ed in vitro hanno mostrato un duplice meccanismo d azione: 1) induzione di morte cellulare localizzata alle lesioni 2) promozione di una risposta infiammatoria caratterizzata da infiltrazione di cellule immunocompetenti. 3 Evidenze disponibili per il farmaco in oggetto e loro trasferibilità I dati di letteratura più recenti per l IMB provengono da una revisione della Cochrane del e da una network meta-analysis pubblicata nel 2014 sulla rivista PLoSONE 5. La Revisione sistematica Cochrane del 2012 ha incluso 83 studi clinici (RCT), per un totale di pazienti con lesioni cheratosiche presenti in qualsiasi sede corporea. Gli RCT selezionati hanno valutato 18 trattamenti topici, tra cui l IMB, 1 trattamento orale, 2 interventi meccanici e 2 interventi chimici (compresa la terapia fotodinamica); alcuni dei trattamenti esaminati non sono disponibili in Europa. L obiettivo primario ha preso in esame la guarigione clinica completa delle lesioni. Oltre agli obiettivi di efficacia, sono stati considerati alcuni esiti cosmetici e di sicurezza. Risultati. In generale, i trattamenti per la cheratosi attinica mostrano una maggiore efficacia rispetto al placebo nel favorire la guarigione clinica completa 2
3 delle lesioni. I 4 trattamenti topici valutati sono risultati tutti superiori al placebo in modo statisticamente significativo (vedi tabella): Farmaco N. pz degli studi Rischio Relativo IC 95% CI Diclofenac 3% 420 2,46 1,66-3,66 5-FU 0,5% 522 8,86 3,67-21,44 Imiquimod 5% ,70 4,63-12,79 IMB 0,025%- 0,05% 456 4,50 2,61-7,74 Nell ambito dei trattamenti di scelta in caso di lesioni cheratosiche singole, la terapia fotodinamica con acido aminolevulinico confrontata con la crioterapia sembra determinare esiti di efficacia (RR 1,31, 95% CI 1,05-1,64) e cosmetici più favorevoli. Relativamente al profilo di sicurezza dei diversi trattamenti, è emerso che le terapie topiche sono caratterizzate principalmente da ADR come sintomi influenzali, irritazione della cute, mal di testa, congiuntivite e irritazione oculare, la terapia fotodinamica da irritazione della cute e reazioni di fotosensibilità e la crioterapia da danno da freddo. Per quanto riguarda gli esiti cosmetici e di sicurezza, non è possibile trarre conclusioni in quanto non in tutti gli studi sono stati valutati oppure, anche quando valutati, non consentivano di trarre conclusioni. Gli stessi autori della revisione concludono affermando che, non essendo disponibili dati che dimostrino il netto vantaggio di un trattamento rispetto a un altro, quando si decide di trattare un paziente con AK occorre valutare i dati di efficacia e tollerabilità, il numero di lesioni da trattare (singole vs. multiple), l aderenza al trattamento, la storia personale di carcinoma cutaneo, la presenza di immunosoppressione, i precedenti trattamenti e gli aspetti cosmetici. Partendo dalla selezione degli studi effettuata dagli autori della precedente revisione sistematica Cochrane, nel 2014 è stata pubblicata una network meta-analisi in cui sono stati inclusi 25 RCT, per un totale di pazienti immunocompetenti affetti da AK da lieve a moderata di viso e cuoio capelluto, con un numero di lesioni compreso tra 5 e 20. A differenza di quanto accaduto per la revisione Cochrane, in questo studio sono state considerate solo le opzioni terapeutiche disponibili in Europa per la patologia in esame, per un totale di 10 trattamenti (di cui 5 autorizzati nel nostro paese: la terapia fotodinamica con metilaminolevulinato, la crioterapia, l imiquimod, il diclofenac e l IMB). La guarigione clinica completa delle lesioni (obiettivo primario) doveva essere stata accertata in un arco di tempo compreso tra 1 mese e 1 anno dalla fine della terapia. Non vengono presi in considerazione esiti cosmetici e profilo di sicurezza. La terapia fotodinamica con acido aminolevulinico in formulazione gel ha mostrato la più alta efficacia rispetto al placebo (75,8%, 95% CI: 55,4 96,2%), nel raggiungere la guarigione clinica delle lesioni, seguita dal 5-fluorouracile 0,5% (59,9%, 95% CI: 38,9 80,9%), dall imiquimod 16 settimane (63,3%, 95% CI: 45,5 81,1%) e 4 settimane (56,3%, 95% CI: 33,8 78,8%) e dalla terapia fotodinamica con acido aminolevulinico in formulazione cerotto (56,8%, 95% CI: 30,5 82,1%). Va precisato che la concentrazione di 5-FU considerata in questa meta-analisi non corrisponde a quella del 5% autorizzata in Europa; gli autori hanno deciso di non includere gli studi che hanno valutato il 5-FU al 5% in quanto i dati disponibili in letteratura erano altamente discordanti tra loro. Dei farmaci disponibili in Italia, il diclofenac 3% risulta essere il prodotto con il tasso di guarigione più basso (35,4%; CI 95%: 30,8 40,0%). Relativamente all IMB, gli studi presi in esame includono i due RCT registrativi 6 e uno studio di fase IIb non ancora pubblicato, per un totale di 612 pazienti; il tasso di guarigione clinica completa delle lesioni è risultato pari al 54,5% (27,8 81,2%). Per entrambe le revisioni descritte è importante sottolineare che: 1) mancano studi di confronto diretto necessari per poter valutare l'efficacia e la sicurezza relativa dei vari trattamenti disponibili; 2) le apparenti differenze emerse nelle revisioni pubblicate tra i vari trattamenti in termini di raggiungimento dell obiettivo primario non possono essere considerate reali in quanto si verifica quasi sempre la sovrapposizione degli intervalli di confidenza (fatta eccezione per il diclofenac che mostra di essere il trattamento meno efficace). Linee guida La ricerca delle principali LG sulla cheratosi attinica ha evidenziato che solo una, quella della Società inglese 3
4 dei Medici di Medicina Generale specializzati in dermatologia (Primary Care Dermatology Society) 7, è aggiornata, mentre le altre sono state prodotte prima che fosse disponibile l IMB. Secondo tale linee guida, del novembre 2011, l IMB ha esiti simili ad imiquimod e 5-fluorouracile ma durata del trattamento e tempi di recupero più brevi in confronto agli altri trattamenti topici. L imiquimod presenta vantaggi in termini di clearance ed esiti cosmetici (una volta risolta l infiammazione), mentre può portare alla comparsa di un marcato eritema con formazione di croste ed è un trattamento da evitare durante le vacanze o in caso di occasioni sociali importanti. Alcuni pazienti sviluppano sintomi simil-influenzali. Il diclofenac consente di trattare aree più ampie di cute, essendo generalmente ben tollerato, ma ha una efficacia inferiore rispetto agli altri trattamenti topici. Per questo, una volta completato il trattamento con diclofenac, si suggerisce di trattare le restanti lesioni cheratosiche con imiquimod o IMB. Sicurezza La maggior parte degli eventi avversi emersi durante la fase di studio del farmaco era a carico della cute, nella sede di applicazione del gel. Tra questi, quelli a maggiore frequenza hanno incluso eritema, esfoliazione, gonfiore, croste, vescicole, erosione ed ulcerazione. Tali eventi sono stati di natura transitoria, sono comparsi a 1 giorno dall inizio del trattamento e hanno avuto il massimo picco dopo 1 settimana dal termine della terapia; la risoluzione si è verificata mediamente entro 2 (per viso e cuoio capelluto) e 4 settimane (per tronco ed estremità) dall ultima applicazione del farmaco. Dal confronto delle schede tecniche dell IMB e dell imiquimod emerge chiaramente che, se da un punto di vista qualitativo gli eventi causati dall IMB sono gli stessi riportati per l imiquimod, la frequenza con cui essi si verificano è molto diversa: nel caso dell IMB quasi tutti gli eventi, alcuni dei quali di particolare rilievo tra cui l edema palpebrale e periorbitale, sono indicati con una frequenza molto comune 1, mentre per l imiquimod è riportata una frequenza non comune 2. Costo della terapia (elaborato con riferimento al prezzo ex factory indicato nella Determinazione AIFA o, in mancanza, al prezzo pubblicato su Farmadati. Tale costo può essere soggetto a riduzioni a seguito dell espletamento della gara di acquisto) Poiché la confezione di IMB disponibile sul mercato contiene 2 o 3 tubetti (a seconda che le lesioni siano localizzate su tronco ed estremità o viso e cuoio capelluto) e copre un ciclo di terapia (lesioni che ricoprono un area di superficie 25 cm 2 ), il costo di un trattamento è pari a quello di una singola confezione, ossia 58,33 euro (prezzo ex factory). 1 Molto comune 1/10. 2 Non comune 1/1000 e < 1/100. 4
5 CONCLUSIONI L ingenolo mebutato è un nuovo farmaco che ha mostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo nel determinare la guarigione clinica completa delle lesioni cheratosiche indipendentemente dalla loro localizzazione (viso, cuoio capelluto, tronco, estremità). In assenza di confronti diretti, non è possibile stabilire la sua efficacia rispetto agli altri trattamenti topici per la AK disponibili in Italia, in particolare l imiquimod (recentemente riclassificato dall AIFA in fascia C per questa indicazione). Dal punto di vista della sicurezza, negli studi registrativi l IMB ha causato reazioni avverse cutanee con frequenza superiore rispetto a quella riportata nelle schede tecniche di altri prodotti indicati per la medesima patologia (in particolare dell imiquimod). Sulla base dei dati disponibili la CRF, tenuto conto che: ingenolo mebutato rappresenta l unico prodotto topico per la AK ammesso alla rimborsabilità, un uso allargato a rischio di inappropriatezza non può essere escluso qualora esso fosse disponibile tramite l assistenza farmaceutica convenzionata, esprime parere favorevole all inserimento del IMB nel PTR al fine di consentirne l erogazione in distribuzione diretta dietro presentazione del piano terapeutico regionale (Doc. PTR n. 232). In considerazione del profilo di sicurezza critico (soprattutto a livello del sito di applicazione del gel), il trattamento con ingenolo mebutato deve essere limitato ai pazienti immunocompetenti con caratteristiche simili a quelli inclusi negli studi registrativi sul farmaco, e cioè con lesioni multiple non trattabili singolarmente e comprese in un area di dimensioni non superiori a 25 cm 2. BIBLIOGRAFIA Effectiveness of 5-fluorouracil treatment for actinic keratosis a systematic review of randomized controlled trials. International Journal of Dermatology. Volume 48, Issue 5, pages , May Cochrane Picato. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Farmadati (ultimo aggiornamento settembre 2014). 4. Gupta AK, PaquetM, Villanueva E, BrintnellW. Interventions for actinic keratoses. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. 5. Vegter S, Tolley K (2014) A Network Meta-Analysis of the Relative Efficacy of Treatments for Actinic Keratosis of the Face or Scalp in Europe. PLoSONE 9(6): e doi: /journal.pone Lebwohl M et al. Ingenol mebutate gel for actinic keratosis. N Engl J Med Mar 15;366(11):
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