Una delle più grandi perturbazioni della condizione dell organismo umano

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1 ESERCIZIO FISICO Una delle più grandi perturbazioni della condizione dell organismo umano L esercizio fisico richiede un aggiustamento metabolico e cardiovascolare per aumentare la carenza di O 2 e creare carburante per il lavoro muscolare

2 LA VITA È CARATTERIZZATA DAL MANTENIMENTO DEL DISEQUILIBRIO!!!! Ciò è indicato dal fatto che esistono gradienti multipli fra compartimenti differenti PER MANTENERLI Controllo dell omeostasi che dipende dai sistemi di comunicazione cellulare

3 I sistemi di comunicazione sono rappresentati da: - Gap junction - Proteine recettrici - Messaggeri chimici rilasciati all esterno

4 L esercizio fisico comporta cambiamenti nell attività del sistema nervoso autonomo e nella secrezione degli ormoni SISTEMA NERVOSO AUTONOMO intercomunicanti SECREZIONE ORMONALE

5 OBIETTIVI DELLA PRESENTAZIONE 1-DESCRIVERE IL MECCANISMO DI INTERAZIONE ORMONE- RECETTORE 2-IDENTIFICARE I 4 FATTORI CHE INFLUENZANO LA CONCENTRAZIONE DELL ORMONE NEL SANGUE 3-DESCRIVERE IL MECCANISMO CON CUI GLI ORMONI STEROIDEI AGISCONO SULLE CELLULE 4- DESCRIVERE L IPOTESI DEL SECONDO MESSAGGERO 5-IDENTIFICARE I SITI DI RILASCIO, STIMOLO E AZIONE DEI PRINCIPALI ORMONI ( 6-DESCRIVERE LE VARIAZIONI DEI PRINCIPALI ORMONI ( ) IN RISPOSTA ALL ESERCIZIO FISICO

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7 Gli ormoni diffondono a lunga distanza attraverso il sangue, dove si diluiscono. Agiscono a bassa concentrazione (10-8 M) I neurotrasmettitori si riversano nelle sinapsi a concentrazioni elevate (5 x 10-4 M)

8 Key Term ORMONI: Messaggeri chimici che sono sintetizzati immagazzinati e rilasciati nel sangue dalle ghiandole del sistema endocrino e certe altre cellule.

9 CONCENTRAZIONE DEGLI ORMONI NEL SANGUE L effetto di un ormone nel sangue è determinato dalla concentrazione plasmatica determinata da: -% di secrezione dell romone dalla ghiandola endocrina magnitudo di avvio Segnale di inibizione o stimolazione -% di ormone metabolizzato o escreto a livello del recettore e da fegato e rene -quantità di proteina trasportata ormoni steroidei -variazione del volume plasmatico

10 FATTORI CHE INFLUENZANO LA SECREZIONE DEGLI ORMONI

11 Le molecole segnale possono essere: Idrosolubili: tutti i neurotrasmettitori, la maggior parte degli ormoni e dei mediatori chimici locali. Sono idrofilici per cui non possono attraversare la membrana plasmatica e interagiscono quindi con le cellule rimanendo all esterno. Liposolubili: gli ormoni steroidei e tiroidei. Sono idrofobici ed attraversano il doppio strato lipidico.

12 La capacità di una cellula di rispondere alle molecole segnale dipende dal fatto se possiede o meno un recettore, cioè una proteina che riconosce e si lega alla molecola segnale. Le molecole segnale che funzionano a basse concentrazioni (10-8 M), hanno recettori che li legano ad alta affinità, mentre i neurotrasmettitori (10-4 M) hanno recettori a bassa affinità. Esistono recettori specifici per ogni molecola segnale. Ogni cellula, a seconda del suo stato di differenziamento, possiede uno specifico set di recettori per rispondere ai segnali che sono necessari per le sue funzioni. Le molecole segnale idrofiliche hanno recettori sulla membrana plasmatica, mentre quelli lipofiliche hanno recettori intracellulari

13 L interazione tra le molecole segnale ed i loro recettori impone cambiamenti conformazionali ai recettori che subiscono transizioni allosteriche. L interazione molecola segnale-recettore scatena una cascata di segnali intracellulari. Segnali intracellulari

14 PER EFFETTUARE LA LORO FUNZIONE DI MESSAGGERI Gli ormoni devono interagire con i loro recettori: affinità specificità

15 INTERAZIONE ORMONE-RECETTORE H + R HR L effetto biologico è proporzionale alla concentrazione del complesso ormonerecettore

16 Molecola segnale recettore Cambiamento allosterico Attivazione della segnalazione (ad esempio fosforilazione) Risposte intracellulari (messaggeri secondari) 1) Modificazione del metabolismo 2) Attivazione della trascrizione genica

17 TIPI DI RECETTORI I recettori di membrana per molecole idrofiliche ed i recettori intracellulari per molecole liposolubili

18 MECCANISMO DI AZIONE DEGLI ORMONI - Alterazione del trasporto di membrana (insulina) - Alterazione dell attività di trascrizione del DNA e sintesi di nuove proteine (ormoni steroidei) - Attivazione di secondi messaggeri via G-protein (AMP ciclico, Ca2+, inositolo trifosfato, diacilglicerolo) - TIrosin chinasi (insulina e ormone della crescita)

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20 I recettori intracellulari degli ormoni steroidei: legano l ormone nel citoplasma, subiscono una transizione allosterica e si spostano nel nucleo dove mediano la trascrizione genica.

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24 Ormoni steroidei Versus ormoni polipeptidici Interazioni degli ormoni Steroidei Un ormone steroideo diffonde passivamente attraverso la membrana del sarcolemma di una fibra muscolare. Si lega con il suo recettore per formare un complesso ormone-recettore. Il complesso arriva al materiale genetico nel nucleo delle cellule ed entra in modo da esporre l unità trascrizionale che codifica per la sintesi di specifiche proteine

25 Ormoni Steroidei versus ormoni polipeptidici L RNA polymerase II lega il promotore associato con lo specifico elemento regolatorio per il complesso ormone recettore. L RNA polymerase II trascrive il gene codificante la proteina. L mrna è processato e si muove nel sarcoplasma della cellula dove è tradotto in proteina.

26 Figure 3.1

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28 Un periodo di esercizio fisico, di intensità e/o durata variabili può determinare un aumento nella concentrazione plasmatica di un ampia varietà di ormoni mentre causa la diminuzione della concentrazione plasmatica solo in particolari ormoni

29 La forza specifica prodotta nelle fibre attivate stimola il recettore e la sensibilità della membrana ai fattori anabolici come gli ormoni che portano alla crescita muscolare a alle modificazioni della forza.

30 Meccanismi di interazione ormonale Le Interazioni con I recettori migliorano se L esercizio aumenta la concentrazione di ormoni nel sangue. I Recettori sono meno sensibili quando La funzione fisiologica è già impegnata al massimo Il livello di ormoni è cronicamente elevato a causa di patologie o utilizzo di farmaci Errori nella somministrazione dell esercizio

31 Adattamenti nel sistema endocrino Esempi di potenziali adattamenti ad esercizio di resistenza: Quantità di sintesi e immagazzinamento di ormoni Trasporto di ormoni attraverso proteine leganti Tempo necessario alla clearance degli ormoni attraverso il fegato e altri tessuti Quantità di ormone degradato nel tempo Aumento del flusso sanguigno Quantità di recettori nel tessuto

32 - Aumento dell attività del sistema simpatico adrenalico - Aumento della secrezione dell ACTH (ormone adrenocorticotropo, stimolatore della stereidogenesi) - Aumento del cortisolo - Aumento della renina, angiotensina e aldosterone - Aumento dell ormone della crescita (GH) e del glucagone - Decremento nella secrezione di insulina

33 Ormoni anabolici Tra gli ormoni primariamente coinvolti nella crescita muscolare e nel rimodellamento troviamo: - TESTOSTERONE - GH - IGFs

34 Testosterone The primary androgen hormone that interacts with skeletal muscle tissue Effects on muscle tissue: GH responses that lead to protein synthesis, increased strength and size of skeletal muscle, increased force production potential and muscle mass Diurnal variations Men: Exercise later in the day is more effective for increasing overall testosterone concentrations over an entire day. Women: There are lower concentrations and little variation during the day.

35 ORMONE DELLA CRESCITA (GH) Viene secreto dall adenoipofisi e aumenta nel sangue durante l esercizio, con incrementi tanto più pronunciati quanto maggiore è l intensità dell esercizio stesso. Durante l allenamento si ha: - Aumento della sintesi proteica - Aumento dell utilizzo del grasso corporeo a scopi energetici e risparmio dell utilizzazione dei carboidrati - Divisione e proliferazione cellulare

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37 Figure 3.10

38 Growth Hormone Efficacy of Pharmacological Growth Hormone Pharmacological use of GH has unknown and unpredictable results. Growth Hormone Responses to Stress GH responds to exercise stressors, including resistance exercise. GH response depends on load, rest, and volume of exercise.

39 Growth Hormone Growth Hormone Responses in Women GH concentrations and responses to exercise vary with menstrual phase. Women have higher blood levels of GH than do men. Training Adaptations of Growth Hormone There is little change in single measurements of resting GH concentrations in resistance-trained individuals. Training-related changes in GH include a reduction in GH response to an absolute exercise stress and alterations in GH pulsatility characteristics.

40 Stimoli metabolici alla secrezione di GH riduzione glicemia aumento del lattato aumento aminoacidi (arginina)

41 MA SOPRATTUTTO Il GH prepara l individuo per esercizi futuri coadiuvando il riparo dei tessuti post-esercizio e stimolando la sintesi di nuovi tessuti

42 estrogeni intensità Rilascio di GH indotto da esercizio continuo Sessioni precedenti di esercizio Dieta con grassi età

43 Jorgensen JOL et al., 2003 Exercise, hormones and body temperature, regulation and action of GH during exercise Esercizio aerobico Età Grasso corporeo sesso Rilascio successivo dell ormone Sessioni di esercizio di endurance Training al di sopra della soglia del lattato

44 EFFETTI GENERALI DEL SISTEMA GH/IGF-I - Effetti sul metabolismo osseo stimolo condrogenesi stimolo apposizione ossea aumento assorbimento intestinale calcio - Effetti sul metabolismo intermedio aumento sintesi proteica (az. anabolica) aumento lipolisi e chetogenesi aumento gluconeogenesi modulazione azione insulinica - Stimolo proliferazione cellulare - Aumento massa magra e riduzione grasso viscerale - Effetti cardiovascolari aumento contrattilità stimolo ipertrofia miocardica riduzione natriuresi

45 Il tempo di dimezzamento del GH e di pochi minuti Il tempo di dimezzamento dell IGF è di ore

46 La natura pulsante del rilascio di GH dipende da: - GHRH - Somatostatina camp Durante la sua breve vita (nel circolo sanguigno) ha due obiettivi: IGF-1 recettori

47 IL RILASCIO DI GH È REGOLATO DA 2 ORMONI IPOTALAMICI: GHRH E SOMATOSTATINA LA AUMENTATA SECREZIONE DI GH CHE SI PUÒ OSSERVARE DOPO ESERCIZIO FISICO INTENSO È SIMILE A QUELLA CAUSATA DA VARI STRESS, IPOGLICEMIA, MALATTIE

48 GH ed esercizio fisico L esercizio acuto aumenta la secrezione di GH, tanto più precocemente quanto maggiore è la sua intensità La risposta è proporzionale a intensità e durata dell esercizio L allenamento sembra aumentare la secrezione di GH e la sua risposta all esercizio acuto, con aumento dell IGF-1

49 Variazioni dei livelli di GH in età puberale e adulta Secrezione media di GH nelle 24 h (% del valore pre-puberale Pre-pubertà Tarda pubertà anni anni >60 anni

50 L ormone GH è importante per il normale sviluppo del bambino e appare giocare un ruolo nell adattamento al resistance training. Tuttavia iniezioni di GH producono una varietà di effetti secondari tra cui cambiamenti nella dimensione del muscolo o la forza con una diminuzione della forza che avviene quando c è un ipertrofia indotta dall esercizio

51 Insulin-Like Growth Factors Variazioni delle risposte dell Insulin-Like Growth Factors (igf-1) in seguito ad esercizio fisico L IGF-1 è molto studiato per il suo ruolo nelle reazioni anaboliche per la sintesi delle proteine. L esercizio fisico determina un aumento nei livelli plasmatici di IGF-1.

52 Insulin-Like Growth Factor I and Exercise Le risposte dell IGF-1 a un set di esercizi multiplo, protocolli di esercizi ad alta resistenza su tre giorni consecutivi con o senza supplementazione con proteine e carboidrati prima e durante la prima ora del periodo di recupero p <.05 dai corrispondenti valori placebo

53 Adapted, by permission, from Kraemer et al., Figure 3.11

54 Insulin-Like Growth Factors Training Adaptations of Insulin-Like Growth Factors Le variazioni dell IGF-1 sembrano essere basate sui valori delle concentrazioni iniziali prima del training. Se le concentrazioni basali sono basse, l IGF-I aumenta. Se le concentrazioni basali sono alte non ci sono cambiamento nell IGF-1 oppure diminuisce.

55 Ormoni surrenalici Cortisolo Ruolo del Cortisolo Risposte del Cortisolo all esercizio di resistenza Catecolamine Ruolo delle Catecolamine Adattamenti delle catecolamine al Training

56 Meccanismo d azione intracellulare: 1) Il Cortisolo entra nella cellula 2) Si lega a uno specifico recettore nel citoplasma e/o nel nucleo 3) Il complesso subisce un processo di attivazione 4) Il complesso attivato si lega a una porzione di DNA

57 Cortisolo Ruole del Cortisolo Effetti catabolici Converte gli AA in carboidrati, aumenta I livelli di enzimi che degradano le proteine e inibiscono la sintesi proteica Risposte del cortisolo all esercizio di resistenza Il Cortisolo aumenta con esercizio di resistenza. Il Training può ridurre l effetto negativo di questo aumento. Ampie differenze nel ruolo fisiologico del cortisolo nelle risposte acute versus croniche.

58 IL CORTISOLO Risulta elevato nel plasma dopo aver svolto esercizio fisico Esercita importanti azioni sul metabolismo: una di queste in particolare è l azione esercitata sulla gluconeogenesi Il cortisolo presenta un azione antagonista rispetto a quella dell insulina e accelera la quota epatica di gluconeogenesi

59 livelli di cortisolo Dopo un attività fisica intensa e prolungata è sempre documentabile un aumento di cortisolo tempo Il massimo incremento dei livelli plasmatici si registra nei 30 minuti successivi allo sforzo con permanenza su livelli elevati nei 90 minuti successivi allo sforzo

60 Key Point Resistance exercise protocols that use high volume, large muscle groups, and short rest periods result in increased serum cortisol values. Though chronic high levels of cortisol may have adverse catabolic effects, acute increases may contribute to the remodeling of muscle tissue.

61 SENSIBILITÀ ALLE CATECOLAMINE: ADRENALINA E NORADRENALINA Sono due ormoni secreti dalla midollare del surrene. La loro secrezione è regolata dall azione svolta dal sistema nervoso simpatico. [catecolamine] sangue episodi di esercizi episodi di gara

62 ORMONI CARDIOVASCOLARI NOREPINEFRINA EPINEFRINA Sono stati riscontrati cambiamenti dopo alcuni mesi di duro allenamento Aumento nella concentrazione dopo anni di allenamento L azione della norepinefrina e dell epinefrina dipende in maniera critica dalla distribuzione dei recettori α e β-adrenergici. DURANTE BREVI ESERCIZI DI BREVE DURATA SEMBRANO NON AUMENTARE

63 EFFETTI DETERMINATI DA ALTE CONCENTRAZIONI DI CATECOLAMINE - Miglioramento della funzione cardiaca - Aumento della glicogenolisi nel fegato - Stimolazione della lipolisi nel tessuto adiposo

64 il livello ematico di catecolamine può essere influenzato sia dall intensità che dalla durata dell esercizio DOPO PERIODI DI ALLENAMENTO IN SEGUITO ALLO STESSO ESERCIZIO FISICO LA RISPOSTA DEL SISTEMA NERVOSO SIMPATICO Può SUBIRE UN DECREMENTO In definitiva un attività graduale e costante induce una serie di variazioni tali da rendere una persona meno eccitabile in seguito a sforzi fisici e dunque più adatta alla performance

65 PEPTIDI NATRIURETICI Rilascio di ANP dagli atri in risposta allo stiramento delle fibre muscolari della parete es: aumento del ritorno venoso (anche per effetto di esercizio fisico, variazioni posturali, immersione) Rilascio di CNP(c-type natriuretic peptide) dall endotelio vascolare in risposta allo shear stress(stress di parete) Produzione e rilascio di BNP dai ventricoli in seguito allo stiramento delle fibre muscolari causato dall aumento della pressione e del volume diastolico residuo. Produzione BNP in seguito a ipertrofia, fibrosi, necrosi, ischemia

66 PRINCIPALI EFFETTI BIOLOGICI DEI PEPTIDI NATRIURETICI Aumento natriuresi e diuresi Vasodilatazione periferica (diminuzione pressione arteriosa)

67 Short-term exercise Endurance exercise [ANP] plasma? Rilascio di catecolamine

68 L esercizio fisico di bassa intensità può essere consigliato come coadiuvante nell abbassamento della pressione arteriosa (Angiotensin converting enzime) La pressione quindi risale

69 TESTOSTERONE Ormone anabolico per eccellenza viene secreto dal testicolo e in misura minore dalla corteccia surrenalica DEGLI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE L AUMENTO DI TESTOSTERONE ERA PROPORZIONALE ALL INTENSITÀ DELL ESERCIZIO MA NON ALLA SUA DURATA Dopo esercizi intensi il testosterone e l LH diminuiscono notevolmente e rimangono depressi per molte ore

70 Ormoni tiroidei Gli ormoni tiroidei sono composti aromatici iodati (iodotironine) Il loro compito: regolano lo sviluppo e la differenziazione di tessuti e l intensità dei processi metabolici che vi si svolgono.

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73 Stimoli influenzanti la produzione di T 3 T 4 eccesso di I 2 T 3 /T 4 Assunzione di calorie in eccesso metabolismo freddo e stress attività tiroidea EFFETTI incremento del dispendio energetico e aumento di calore flusso sanguigno, sudorazione, ventilazione

74 Ormoni tiroidei L adenoipofisi controllore di tutte le ghiandole principali dell organismo secerne il TSH che induce la ghiandola tiroidea a produrre i suoi due ormoni, la tiroxina (T4) e la triiodotironina La principale azione svolta dagli ormoni tiroidei consiste in un aumento generalizzato dei processi metabolici.

75 Specificatamente gli effetti sono: - Aumento della sintesi proteica - Aumento della quantità di enzimi intracellulari - Aumento della dimensione e del numero dei mitocondri - Aumento della captazione del glucosio da parte delle cellule e una promozione della glicolisi e della gluconeogenesi - Incremento della mobilizzazione e della ossidazione degli acidi grassi liberi

76 Esistono ipotesi contrastanti Alcuni studi indicano il verificarsi di un continuo innalzamento dei livelli di TSH sia durante che 15 minuti dopo esercizio submassimale mentre altri studi dicono che a bassi carichi il livello di TSH non varia L attività fisica protratta è quindi in grado di influenzare l attività biosintetica della tiroide e di far aumentare i livelli di T3 e T4 senza però creare gli effetti tossici registrati in caso di ipertiroidismo

77 INSULINA E GLUCAGONE Il compito dell insulina è quello di far diminuire il livello ematico di glucosio Tale effetto si esplica attraverso un aumentato trasporto di glucosio attraverso le membrane delle cellule corporee, soprattutto in quelle muscolari Purtroppo però l insulina fa anche aumentare la deposizione di grasso negli adipociti e inibisce la cessione di acidi grassi liberi

78 L INSULINA È UN ORMONE PEPTIDICO COSTITUITO DA 2 CATENE LEGATE TRA LORO DA PONTI DISOLFURO. la catena B contiene la sequenza responsabile della maggior parte degli effetti biologici; la catena A contiene la maggior parte dei siti specie-specifici responsabili della generazione di risposte immunitarie

79 L aumento di insulina stimola il trasferimento dei recettori GLUT-4 e aumenta il numero di carriers (trasportatori) del glucosio sulla superficie della membrana, permettendo così un maggior ingresso di nutrienti all'interno della cellula. Attraverso gli stessi canali di trasporto penetrano la creatina ed altri aminoacidi come la taurina, che esercitano così il loro effetto di volumizzazione cellulare, stimolando inoltre la sintesi proteica

80 L insulina penetra all interno della cellula attraverso un meccanismo di endocitosi mediata da recettori. L insulina si lega al suo recettore, si forma il complesso, dopo qualche minuto i complessi si raccolgono entro fossette rivestite della membrana e vengono ingeriti sotto forma di vescicole endocitotiche

81 Azione dell insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)

82 - Azione dell insulina sul fegato

83 Principali ormoni coinvolti nell omeostasi glicemica Glucagone Catecolamine Cortisolo GH iperglicemia Insulina ipoglicemia

84 REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO - Tessuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina - T - Tessuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi): tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina

85 REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina FEGATO + _ SANGUE Glucosio + _ MUSCOLO/ TESS. ADIP. SNC/GR INTESTINO

86 REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO FEGATO + Ormoni controinsulari _ Insulin a SANGUE Glucosio + _ TESSUTI INSULINODIP. MUSCOLO CHE LAVORA SNC/GR

87 FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO - Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività - Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare - Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)

88 Esercizio fisico e segnalazioni intracellulari Le vie di segnalazione sembrano essere target importanti, influenzati dall esercizio fisico

89 Meccanismo di azione degli ormoni I modello: ormoni steroidei, tiroidei, acido retinoico II modello: ormoni proteici e catecolammine Figura Modello di attivazione dei geni a opera di un ormone solubile nei lipidi della membrana cellulare; esso entra nella cellula per diffusione. Il recettore ormonale si trova complessato con un inibitore, che si distacca dopo l'interazione ormonerecettore. All'ormone si lega a1 dimero del recettore, che è di natura proteica; il complesso penetra nel nucleo e si associa agli elementi di risposta a livello del DNA, attivando in questo modo la trascrizione del relativo gene. La > parte degli ormoni lipofili interagisce con recettori citosolici o nucleari e altera l espressione genica con effetti duraturi (ore o giorni) Gli ormoni idrosolubili interagiscono con recettori della superficie cellulare con effetti immediati. I fattori di crescita peptidici inducono variazioni espressione genica

90 Meccanismo d azione degli ormoni idrosolubili: recettori di superficie Figura 19.3 Tipi di recettori di superficie. (a) Canali ionici attivati dal calcio. Il ligando induce nel recettore, associandosi a esso, una variazione conformazionale, che apre nella proteina stessa un canale ionico specifico. Ne consegue un flusso di ioni, che altera la differenza di potenziale elettrico tra i due lati della membrana. (b) Proteina chinasi attivata dal ligando. La formazione del legame recettore-ligando induce un'attività proteinachinasica; il recettore fosforila una proteina substrato e, così facendo, ne altera l' attività. (c) Proteina fosfatasi di residui tirosinici attivata dal ligando. II ligando induce nel recettore l'attivazione di un'attività fosfatasica, che rimuove un residuo fosforico legato a una tiroxina di una proteina substrato. L'attività di tale proteina ne è di conseguenza alterata. (d) Guanilato ciclasi attivata dal ligando. Questo, legandosi, attiva la sintesi nel citosol del secondo messaggero GMP 3',5 ciclico a partire da GTP. (e) Attivazione indotta dal ligando di una proteina G e generazione di un secondo messaggero. Il legame del ligando attiva una proteina G che si lega, attivandolo, a un enzima, che genera un secondo messaggero intracellulare specifico. Secondi messaggeri Non tutti i recettori di superficie utilizzano il secondo messaggero intracellulare

91 Recettori di superficie accoppiati a proteine G Figura 14-2 Schema generale delle vie di secondo messaggero. Finora sono state identificate soltanto alcune delle vie attraverso le quali può aver luogo la trasduzione dei segnali.le tre vie rappresentate nella figura comportano una serie di passaggi analoghi (a sinistra). Gli ormoni entrano in contatto con molecole recettrici della membrana plasmatica ed attivano una famiglia di proteine trasduttrici strettamente imparentate fra loro e capaci di attivare enzimi che fungono da effettori primari. Questi enzimi danno origine alla formazione di un secondo messaggero, che può attivare un effettore secondario o agire direttamente su proteine bersaglio (regolatrici). La prima delle vie rappresentate dà origine al secondo messaggero AMPc che viene prodotto dall'adenil-ciclasi attivata da una proteina-g (il nome dipende dal fatto che queste proteine sono attive soltanto in presenza di guanosin trifosfato (GTP). La proteina-g rappresentata viene detta G, in quanto stimola la ciclasi. Alcuni recettori attivano un'altra proteina, G i, che inibisce la ciclasi. La seconda via è attivata da un recettore muscarinico per l' ACh ed impiega un'altra proteina-g (G) per attivare la fosfolipasi C (PLC). L'enzima dà origine a una coppia di secondi messaggeri, il DAG e l'ip 3. L'IP 3 a sua volta, mobilizza Ca 2+ dai depositi intracellulari. Il DAG attiva la protein-chinasi C (PKC). Il terzo principale sistema rappresentato attiva una cascata di reazioni enzimatiche che modificano l'acido arachidonico attraverso la fosfolipasi A2 (PLA2). Tre importanti enzimi che si formano in questa cascata di reazioni sono: la 5- e la 12-lipossigenasi e la ciclossigenasi. Figura 14-3 La struttura dei recettori accoppiati a proteire G è caratterizzata dalla presenza di sette segmenti di catena polipeptidica che attraversano la membrana a tutto spessore. La struttura del recettore β 1 -adrenergico è analoga a quella del recettore β 2 -adrenergico, del recettore muscarinico per l' ACh e della rodopsina. Una caratteristica strutturale importante di questi recettori è rappresentata dal sito di legame per il neurotrasmettitore che è localizzato sulla superficie extracellulare della cellula, appena ricoperto dalla matrice lipidica della membrana (nell'esempio, il sito è rappresentato dal residuo 113 di un aspartato). La parte del recetto re colorata in marrone è quella con cui prende rapporto la proteina-g. I due residui di serina, raffigurati in nero indicano i siti dove avviene la fosforilazione. (Modificata, da Frielle e collaboratori, 1989.) Recettore a sette eliche Le diverse vie di secondo messaggero hanno molte caratteristiche comuni

92 Sistema dell AMPciclico ; AMPc Sintesi e degradazione dell AMPc Tessuto Adiposo Fegato Ormone che aumenta camp Adrenalina; ACTH; glucagone Adrenalina; noradrenalina; glucagone Risposta metabolica > idrolisi trigliceridi; < assunzione di amminoacidi > glicogenolisi; < sintesi di glicogeno; > assunzione di amminoacidi; > gluconeogenesi Follicolo ovarico FSH; LH > sintesi di estrogeni e progesterone Corteccia surrenale Cellule muscolari cardiache ACTH Adrenalina > sintesi di aldosterone e cortisolo > ritmo di contrazione Tiroide TSH Secrezione della tiroxina Cellule ossee Muscolo scheletrico Ormone paratiroideo Adrenalina > riassorbimento del calcio dall'osso Conversione del glicogeno a glucosio Intestino Adrenalina Secrezione di fluidi Rene Vasopressina Riassorbimento dell'acqua Piastrine del sangue Prostaglandina I < aggregazione e secrezione

93 Attivazione dell adenilato ciclasi.figura L'attivazione dell'adenilato ciclasi operata dal legame di un ormone al suo recettore. Il tratto di membrana cellulare disegnato contiene due proteine transmembrana, un recettore proteico per un ormone (R ), l'adenilato ciclasi (C) e, sul versante citosolico, la proteina di trasduzione G s. Allo stato di riposo, G Sα., subunità di G s, è associata a GDP. Quando un ormone si lega a esso, R subisce una variazione conformazionale (fase 1). R, allo stato attivato, si lega a G s (fase 2). Questo attiva G S che rilascia GDP e lega GTP; il che causa la dissociazione della subunità G Sα,. dalle subunità G β,γ (fase 3). La subunità G Sα,.libera si lega a C, attivandola, in modo che essa inizi a catalizzare la formazione di camp a partire da ATP (fase 4); questo passaggio può comportare una variazione conformazionale di G. Ache il GTP viene idrolizzato a GDP, reazione che con ogni probabilità è catalizzata dalla stessa G S α. G S α perde la capacità di attivare C (fase 5) e C e G S α e G β,γ si riassociano. In seguito, l'ormone si dissocia dal recettore e l'ormone torna allo stato di riposo. Figura la proteina G si associa in maniera ciclica a GTP e a CDP; tale associazione è accoppiata all'attivazione e all'inattivazione dell'adenilato ciclasi. Si ritiene che la subunità G Sα stessa catalizzi l'idrolisi del GTP a GDP. La proteina G passa reversibilmente da una forma attiva a una quiescente e viceversa. Esistono proteine G attivatrici ed inibitrici Figura Diverse proteine G mediano l'attivazione e l'inibizione dell'adenilato ciclasi. Numerosi complessi ormonerecettore si legano a una proteina stimolante G S determinando la sostituzione del GDP precedentemente legato con GTP e la dissociazione della subunità G Sα GTP, che va a legarsi con I'adenilato ciclasi e ad attivarla. Altri complessi ormonerecettore si legano a una proteina G diversa, con funzione inibente, G iα, costituita anch'essa da una subunità α che lega il GDP o il GTP e dalla subunità G β,γ. In qualche modo, la proteina inibente G iα viene modificata, dopo di che lega l adenilato ciclasi e la inibisce. Nei due tipi di proteine G, stimolanti e inibenti, le subunità G β,γ sono uguali, mentre le subunità G α e i recettori differiscono.

94 Regolazione del metabolismo del glicogeno da parte dell AMPc Figura Il camp controlla la degradazione e la sintesi di glicogeno nel fegato e nelle cellule muscolari. (a) L'aumento del livello di camp determina un incremento nel livello di glucosio, attivando ladegradazione del glicogeno e inibendo la sintesi di glicogeno. La forma attiva della proteina chinasi campdipendente fosfori là la glicogeno sintetasi, riducendo la sua attività. La chinasi fosfori la anche la glicogeno fosforilasi chinasi, attivando la sua capacità di fosforilare e di attivare la glicogeno fosforilasi, I'enzima che degrada il glicogeno a glucosio 1-fosfato. La proteina chinasi camp-dipendente fosforila anche un inibitore della fosfoproteina fosfatasi, attivandolo. Di conseguenza, i gruppi fosforici aggiunti agli altri enzimi non vengono rimossi. (b) La diminuzione del livello di camp fa diminuire la concentrazione di glucosio 1- fosfato, inibendo la degradazione del glicogeno e attivando la sua sintesi. Questo risultato viene ottenuto tramite I'attiv~ionedella fosfoproteina fosfatasi; il gruppo fosforico viene rimosso dall'inibitore che, di conseguenza, viene inattivato. La fosfatasi attiva rimuove quindi i residui fosforici dalla glicogeno fosforilasi chinasi e dalla glicogeno fosforilasi, inibendo la degradazione del glicogeno. La rimozione del gruppo fosforico dalla glicogeno sintetasi, invece, attiva I'enzima e determina, di conseguenza, la sintesi di glicogeno. Maggiore quantità di glucosio disponibile Figura l'inibizione della fosfoproteina fosfatasi da parte del camp. la fosfoproteina fosfatasi è enzimaticamente attiva a meno che una proteina inibitrice non sia legata a essa. l'inibitore deve essere fosforilato dalla proteina chinasi camp-dipendente per potersi legate alla fosfoproteina fosfatasi e inibirla. In tal modo, la.fosfatasi è inattiva inpresenza di un atto livello di campe attiva solo quando il livello di camp è basso. (Da P. Cohen, 1982, Nature, 296, p. 613.) Minore quantità di glucosio disponibile

95 VIE ATTIVATE DALL AMP CICLICO: 1) La mobilizzazione del glucosio nelle cellule del fegato Glucagone o adrenalina///recettore/proteina G camp PKA (nel citoplasma) Fosforilazione della glicogeno sintetasi = blocco della sintesi del glicogeno Fosforilazione della fosforilasi chinasi = fosforilazione della glicogeno fosforilasi = degradazione del glicogeno a glucosio 1P

96 RICAPITOLANDO: GH: viene stimolato dall esercizio intenso, alimentazione ricca di proteine, aumento della temperatura corporea, diminuzine di ph sanguigno (aumento di acido lattico nel sangue) TESTOSTERONE: viene stimolato dall esercizio intenso ma breve ORMONI TIROIDEI: aumentano con l esercizio fisico e il miglioramento della forma fisica modifica positivamente l attività tiroidea.

97 CATECOLAMINE: è bene mantenerle basse durante la normale vita di relazione per evitare il loro effetto catabolico sulle strutture proteiche. CORTISOLO: per diminuirne per quanto possibile, la secrezione è bene allenarsi brevemente ed infrequentemente; per limitarne gli effetti fare pasti frequenti e ricchi di proteine ORMONI TIROIDEI: aumentano con l esercizio fisico e il miglioramento della forma fisica modifica positivamente l attività tiroidea.

98 Principali risposte ormonali all esercizio fisico Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Si riduce: Insulina

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100 ESERCIZIO FISICO (Intenso) Catecolamine (α) Effetti metabolici RIDUZIONE INSULINEMIA aumento produzione epatica di glucosio aumento lipolisi aumento rilascio tessutale aminoacidi conservato effetto su utilizzazione del glucosio nel muscolo in attività Allenamento: aumentata sensibilità insulinica