Multifattorialità del processo di metastatizzazione

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1 Multifattorialità del processo di metastatizzazione

2 che non rimargina mai Albini and Sporn Nature Reviews Cancer 7, (February 2007) doi: /nrc2067

3 Tumor Cell Heterogeneity Lisa Fusetti 3

4 Tumor Progression and Heterogeneity Progressione tumorale: acquisizione di cambiamenti permanenti nelle caratteristiche di sottopopolazioni selezionate del tumore.

5 Il tumore del colon è un esempio paradigmatico della progressione tumorale dove mutazioni in geni chiave partecipano alla trasformazione Lisa Fusetti 5

6 Il contributo dei vari geni varia da un tumore all altro Lisa Fusetti 6

7 Gli oncosoppressori possono anche essere silenziati da eventi di metilazione (Lynch syndrome: mutazioni nei geni del mismatch repair) Lisa Fusetti 7

8 Tumor Cell Invasion TRANSIZIONE EPITELIO MESENCHIMA (EMT) LE CELLULE TUMORALI DEVONO PERDERE I CARATTERI EPITELIALI E ACQUISIRE I CARATTERI MESENCHIMALI Distacco dalle altre cellule tumorali Adesione alla matrice extracellulare Proteolisi della matrice extracellulare Motilità e migrazione nella matrice extracellulare.

9 La cellula trasformata deve potersi staccare dalle altre cellule epiteliali e non subire TISSUE EPITHELIUM L inibizione da contatto. Vari tipi di giunzione tengono le cellule in contatto tra di loro. Il citoscheletro è organizzato in modo da conservre la polarità cellulare microvilli apical surface tight junction adherens junction gap junction desmosome basal lamina cell-matrix adhesion e.g., focal adhesions Integrin-dependent function

10 There Ci sono almeno 5 classi di molecole di adesione. Le caderine svolgono un ruolo determianate nel processo di inibizione da contatto cioè il blocco della proliferazione cellulare quando le cellule epiteliali entrano in contstto tra di lorocams)

11 LE CADERINE VENGONO DOWN-REGOLATE DURANTE LA TRASFORMAZIONE EPITELIO-MESENCHIMA E LIBERANO LA BETA-CATENINA

12 La beta-catenina è associata alle caderine. Quando queste vengono down-regolate, la beta-catenina rimane libera nel citoplasma e. Lisa Fusetti 12

13 può essere ubiquitinata e distrutta tramite l oncosoppressore APC (ubiquitina-ligasi). Quando questa manca, la beta-catenina va nel nucleo e funziona come co-fattore trascrizionale per geni del ciclo cellulare e per oncogeni come Myc (APC è mutato nel tumore poliposico del colon retto a trasmissione familiare). 13

14 Hallmarks of Cancer Cells Replicazione autosufficiente Prolungata sopravvivenza Instabilità genetica Capace di indurre neoangiogenesi Capace di invasione e metastatizzazione 14

15 Lo switch angiogenetico è il frutto di un bilanciamento

16 Il tumore si adatta ad un ambiente ipossico upregolando il fattore HIF

17 ..che regola l espressione di geni importanti per l angiogenesi e il movimento SDF1=CXCL12: chemochina pro-infiammatoria rilasciata dalle cellule dell infiammazione. Il suo recettore è CXCR4 indotto da HIF1 HGF: hepatocite growth factor: fattore che lega il recettore MET e induce movimento:si trova nello stroma e viene fatto dai fibroblasti attivati

18 FUNZIONI DI VEGF SULLE CELLULE ENDOTELIALI AUMENTA PERMEABILITA DEI VASI formazione di fenestrature nell endotelio o attivazione di particolari cellule transendoteliali FAVORISCE LA SOPRAVVIVENZA inibisce l apoptosi attivando proteine anti-apoptotiche ( bcl2 ) e inibendo le caspasi AUMENTA LA PROLIFERAZIONE attiva la via mediata da PKC FAVORISCE L INVASIONE E LA MIGRAZIONE induce l espressione delle MMPs e di upa che degradano la membrana basale Sembra che VEGF stimoli anche il reclutamento dei progenitori delle cellule endoteliali (ECP) dal midollo osseo al sito di neovascolarizzazione del tumore

19 al angiogenesi permette la sopravvivenza e l espansione della massa tumorale ed il passaggio delle cellule tumorali nel distretto ematico Lisa Fusetti 19

20 Infiltrazione: LE CELLULE TUMORALI ESPRIMONO METALLOPROTEASI CHE DEGRADANO LA MATRICE of ECM Lisa Fusetti 20

21 Il taglio proteolitico delle proteine pro-angiogeniche della matrice genera peptidi anti-angiogenici Endostatin Tumstatin Arresten Canstatin Endorepellin

22 .che sono: 22

23 IL TGF BETA è UN ARMA A DOPPIO TAGLIO La perdita della segnalazione tramite TGFβ contribuisce alla anormale proliferazione cellulare e alla malignità 23

24 IL TGFBETA FAVORISCE LA TRANSIZIONE EPITELIO MESENCHIMA: FA TRASCRIVERE GLI INIBITORI TRASCRIZIONALI DELLE CADERINE Lisa Fusetti 24

25 Inibizione della trascrizione della CADERINA Lisa Fusetti 25

26 FIBROBLASTI ATTIVATI DAL TUMORE TGF-β e PDGF sono induttori della DESMOPLASIA (Formazione di tessuto fibroso; in particolare riferita ai carcinomi in cui le cellule parenchimali stimolano la formazione di uno stroma ricco di collagene.) attraverso i loro effetti sui fibroblasti stromali. Il TGF-β induce chemiotassi dei fibroblasti ed il loro transdifferenziamento in MIOFIBROBLASTI. Il PDGF induce proliferazione e differenziamento dei fibroblasti in miofibroblasti o meglio in PROTO-MIOFIBROBLASTI.

27 CAFs (fibroblasti attivati dal cancro) PDGF TGF-ß Sono identificati immunocitochimicamente in base all espressione di diversi markers : α-sma (smooth muscle actin) VIMENTINA DESMINA FAP (Fibroblast activation protein)

28 CAFs NELLA PROGRESSIONE DEL TUMORE I miofibroblasti Up-regolano l espressione di SERINE-PROTEASI e MMPs Esprimono un range di fattori di crescita (GF) e CITOCHINE che promuovono la sopravvivenza delle cellule tumorali come pure la loro migrazione ed invasione Contribuiscono alla generazione del microambiente promuovente la progressione del tumore mediante l espressione di GFs che attivano ulteriormente lo stroma tumorale attraverso la stimolazione dell angiogenesi ed il reclutamento di cellule infiammatorie Secernono componenti della ECM pro-migratori come la TENASCINA- C 28

29 AGENTI PRO-INVASIVI SECRETI DAI MIOFIBROBLASTI I miofibroblasti secernono fattori pro-invasivi come TNC e SF/HGF, ognuno dei quali necessario ma non sufficiente per la stimolazione dell invasione. Tali agenti cambiano il morfotipo delle cellule tumorali che da rotondeggianti diventano allungate e con estensioni cellulari che facilitano la loro invasione. Il morfotipo rotondeggiante è caratterizzato da un intensa attivazione della via RhoA/Rock. Il morfotipo allungato invasivo è caratterizzato da un intensa attivazione della via Rac e bassa RhoA/Rock.

30 Tumor Cell Invasion Distacco dalle altre cellule tumorali Adesione alla matrice extracellulare Proteolisi della matrice extracellulare Motilità e migrazione nella matrice extracellulare.