DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE

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1 DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE PERSONALE Capo Dipartimento Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa Capo Laboratorio Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph.D. Unità: Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare Capo Unità Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol. Unità: Biologia dello Sviluppo Capo Unità Barbara IMBERTI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare Capo Laboratorio Marina NORIS, Dr. Chim. Farm., Ph.D. Unità: Biologia Cellulare dell'autoimmunità e del Rigetto al Trapianto Capo Unità Sistiana AIELLO, Dr. Sci. Biol. Unità: Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto Capo Unità Federica CASIRAGHI, Chemist Unità: Genetica e Basi Molecolari delle Malattie Renali Capo Unità Roberta DONADELLI, Dr. Sci. Biol. Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi Capo Laboratorio Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol., Ph.D. Unità: Patologia e Immunopatologia Capo Unità Unità: Modelli Sperimentali di Malattie Renali Capo Unità Mauro ABBATE, Dr. Med. Daniela CORNA, Chemist Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare Capo Laboratorio Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol., Ph.D. Unità: Microscopia Avanzata Capo Unità Elena GAGLIARDINI, Dr. Sci. Biol., Ph.D.

2 CURRICULA VITAE Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di PhD presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel Post Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow, Guy s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and Women s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto renale in modelli di insufficienza renale acuta e cronica; studi dei meccanismi di rigenerazione del rene; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; prevenzione del rigetto acuto e cronico del trapianto attraverso trasferimento genico all organo da trapiantare; induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti genetici nelle malattie rare. Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra Capo Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991è Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori Vasoattivi e Infiammatori di DannoTissutale, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 è Capo Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo : Associate Editor, Journal of Nephrology; : Associate Editor, Kidney International : Associated Editor dell'international Journal of Artificial Organs : Academic Editor di PeerJ e di Plos One; Editor di Expert Opinion on Therapeutic Patents Collaborazione con l Organizzazione Mondiale della Sanità per un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici come causa di pre-eclampsia. Nel 2007 ha avuto l incarico di Senior Fellow in Obstetric Medicine presso l Università di Oxford, Nuffield Department of Obstetrics & Gynaecology. Dal 2013 membro della Visiting Committee di AERES Agence d Évaluation de la Recherche et de l Enseignement Supèrieur, Necker Enfants Malades Institute (INEM), Université Paris Descartes, Inserm and CNRS, Parigi. Tutor di 6 studenti Ph.D. Open University di Londra e Università di Groningen (Olanda). Principali pubblicazioni: A. Benigni, E. Gagliardini, G. Remuzzi. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med 2014;370: S. Buelli, L. Rosanò, E. Gagliardini, D. Corna, L. Longaretti, A. Pezzotta, L. Perico, S. Conti, P. Rizzo, R. Novelli, M. Morigi, C. Zoja, G. Remuzzi, A. Bagnato, A. Benigni. β-arrestin-1 drives endothelin-1-mediated podocyte activation and sustains renal injury. J Am Soc Nephrol 2014;25: E. Gagliardini, A. Benigni. Drugs to foster kidney regeneration in experimental animals and humans. Nephron Exp Nephrol 2014;126: P. Trionfini, A. Benigni, G. Remuzzi. MicroRNAs in kidney physiology and disease. Nat Rev Nephrol 2014 [Epub ahead of print] G. Remuzzi, A. Benigni, F.O. Finkelstein, J.P. Grunfeld, D. Joly, I. Katz, Z.H. Liu, T. Miyata, N. Perico, B. Rodriguez-Iturbe, L. Antiga, F. Schaefer, A. Schieppati, R.W. Schrier, M. Tonelli. Kidney failure: aims for the next 10 years and barriers to success. Lancet 2013;382: Parvanova, I.M. van der Meer, I. Iliev, A. Perna, F. Gaspari, R. Trevisan, A. Bossi, G. Remuzzi, A. Benigni, P. Ruggenenti; for the Daglutril in Diabetic Nephropathy Study Group. Effect on blood pressure of combined inhibition of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase with daglutril in patients with type 2 diabetes who have albuminuria: a randomised, crossover, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1: D. Macconi, S. Tomasoni, P. Romagnani, P. Trionfini, F. Sangalli, B. Mazzinghi, P. Rizzo, E. Lazzeri, M. Abbate, G. Remuzzi, A. Benigni. MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol 2012;23: S. Conti, P. Cassis, A. Benigni. Aging and the renin-angiotensin system. Hypertension 2012;60: Benigni, S. Orisio, M. Noris, P. Iatropoulos, D. Castaldi, K. Kamide, H. Rakugi, Y. Arai, M. Todeschini, G. Ogliari, E. Imai, Y. Gondo, N. Hirose, D. Mari, G. Remuzzi. Variations of the angiotensin II type 1 receptor gene are associated with extreme human longevità. Age (Dordr) 2012 Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l Università degli Studi di Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel 2005.

3 Attività formative: tesista presso IRFMN, Bergamo; Borsista, IRFMN, Bergamo; 1991 Stage al Brigham and Women s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden, Boston. Aree di interesse: Terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della capacità delle cellule staminali adulte, di diversa origine, e dei progenitori renali di rigenerare il tessuto renale in modelli sperimentali di danno renale acuto e cronico. Terapia cellulare con cellule staminali embrionali ed IPS (pluripotenti indotte) differenziate in progenitori renali nelle malattie renali acute e croniche, e per studi di ingegneria dei tessuti renali; Organogenesi renale e studio dei meccanismi rigenerativi; Isolamento progenitori renali da tessuto renale e urine. Ruolo della Shigatoxina nella patogenesi del danno cellule endoteliale tipico della forma epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Ruolo del complemento nella disfunzione delle cellule renali e trombosi; Tossicità renale delle proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali intracellulari, l espressione e la produzione di mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo prossimale e del glomerulo in vitro. Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; Capo, Unità di Biologia della Cellula Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, rinominato nel 2010 come Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa, IRFMN, Bergamo, Italy. Principali pubblicazioni: Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Corna D, Perico L, Tomasoni S, Rottoli D, Rizzo P, Conti D, Thurman JM, Remuzzi G, Zoja C, Morigi M. Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol Aug;25(8): Morigi M, De Coppi P. Cell therapy for kidney injury: different options and mechanisms--mesenchymal and amniotic fluid stem cells. Nephron Exp Nephrol. 2014;126(2):59. S. Tomasoni, L. Longaretti, C. Rota, M. Morigi, S. Conti, E. Gotti, C. Capelli, M. Introna, G. Remuzzi, A. Benigni. Transfer of growth factor receptor mrna via exosomes unravels the regenerative effect of mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2012 C. Xinaris, V. Benedetti, P. Rizzo, M. Abbate, D. Corna, N. Azzollini, S. Conti, M. Unbekandt, J.A. Devies, M. Morigi, A. Benigni, G. Remuzzi. In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryionic cell suspensions. J Am Soc Nephrol 2012;23: C. Zoja, P. Bautista Garcia, C. Rota, S. Conti, E. Gagliardini, D. Corna, C. Zanchi, P. Bigini, A. Benigni, G. Remuzzi, M. Morigi. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 2012;303:F1370-F1381 M. Morigi, M. Galbusera, S. Gastoldi, M. Locatelli, S. Buelli, A. Pezzotta, C. Pagani, M. Noris, M. Gobbi, M. Stravalaci, D. Rottoli, F. Tedesco, G. Remuzzi, C. Zoja. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol 2011;187: Benigni, M. Morigi, G. Remuzzi. Kidney regeneration. Lancet. 2010;375: Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A, Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells Mar 31;28(3): Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso l Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Attività formative: nel Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; nel Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; nel Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell infiammazione e del danno tessutale, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo. Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale e della nefropatia diabetica, alterazioni dell arginina e dell ossido d azoto nell uremia e nella pre-eclampsia. Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di Patofisiologia dell endotelio, IRFMN, Bergamo; nel Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Molecolare della Risposta Immune e dell'autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo, Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. Dal 2013 è membro dell European complement Network Board. Principali pubblicazioni: Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G.Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood Sep 11;124(11): Valoti E, Alberti M, Tortajada A, Garcia-Fernandez J, Gastoldi S, Besso L, Bresin E, Remuzzi G, Rodriguez de Cordoba S, Noris M, A Novel Atypical Hemolytic Uremic Syndrome-Associated Hybrid CFHR1/CFH Gene Encoding a Fusion Protein That Antagonizes Factor H-Dependent Complement Regulation..J Am Soc Nephrol Jan;26(1):

4 Mescia F, Piras R, Noris M, Marchetti G, Rossini G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Kidney transplantation from a donor with acute kidney injury: an unexpected outcome. Am J Transplant Apr;14(4): Bresin E, Rurali E, Caprioli J, Sanchez-Corral P, Fremeaux-Bacchi V, Rodriguez de Cordoba S, Pinto S, Goodship TH, Alberti M, Ribes D, Valoti E, Remuzzi G, Noris M; European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol Feb;24(3): Alberti M, Valoti E, Piras R, Bresin E, Galbusera M, Tripodo C, Thaiss F, Remuzzi G, Noris M.Two patients with history of STEC- HUS, posttransplant recurrence and complement gene mutations.am J Transplant Aug;13(8): Lotta LA, Wu HM, Mackie IJ, Noris M, Veyradier A, Scully MA, Remuzzi G, Coppo P, Liesner R, Donadelli R, Loirat C, Gibbs RA, Horne A, Yang S, Garagiola I, Musallam KM, Peyvandi F. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Jul 12;120(2):440-8 Daina E, Noris M, Remuzzi G. Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. N Engl J Med Mar 22;366(12): Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med Jul 28;365(4): Cassis P, Azzollini N, Solini S, Mister M, Aiello S, Cugini D, Scudeletti P, Gagliardini E, Abbate M, Gallon L, Remuzzi G, Noris M. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. Transplantation Aug 15;92(3):271-9 Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation. Transpl Int Aug;24(8): Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome N Engl J Med Oct 22;361(17): Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Ph.D in Scienze Fisiologiche presso l Università di Milano nel Attività formative: nel Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham & Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; utilizzo di vettori adenovirali e adeno-associati per prevenire il rigetto acuto e cronico dell organo trapiantato; induzione della tolleranza al trapianto mediante trasferimento genico; correzione di difetti genetici in malattie rare mediante terapia cellulare e genica; valutazione del coinvolgimento di microrna nella progressione delle malattie renali; generazione di cellule pluripotenti indotte umane (ips) a partire da cellule somatiche adulte; differenziazione di cellule ips in progenitori renali ed endoteliali; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto renale in modelli di insufficienza renale acuta e cronica; studi dei meccanismi di rigenerazione del rene. Ruoli: : Ricercatrice, IRFMN, Bergamo; : Capo, Unità di Terapia Genica, IRFMN, Bergamo; dal 2010 Capo Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni: Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Corna D, Perico L, Tomasoni S, Rottoli D, Rizzo P, Conti D, Thurman JM, Remuzzi G, Zoja C, Morigi M: Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol Aug;25(8): Tomasoni S, Benigni A: Post-transcriptional gene regulation makes things clearer in renal fibrosis. J Am Soc Nephrol 2013, 24(7): Zanchi C, Locatelli M, Benigni A, Corna D, Tomasoni S, Rottoli D, Gaspari F, Remuzzi G, Zoja C: Renal Expression of FGF23 in Progressive Renal Disease of Diabetes and the Effect of Ace Inhibitor. PLoS One 2013, 8(8): e Gagliardini E, Perico N, Rizzo P, Buelli S, Longaretti L, Perico L, Tomasoni S, Zoja C, Macconi D, Morigi M et al: Angiotensin II contributes to diabetic renal dysfunction in rodents and humans via Notch1/Snail pathway. Am J Pathol 2013, 183(1): Tomasoni S, Longaretti L, Rota C, Morigi M, Conti S, Gotti E, Capelli C, Introna M, Remuzzi G, Benigni A: Transfer of growth factor receptor mrna via exosomes unravels the regenerative effect of mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2013, 22(5): Macconi D, Tomasoni S, Romagnani P, Trionfini P, Sangalli F, Mazzinghi B, Rizzo P, Lazzeri E, Abbate M, Remuzzi G et al: MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol 2012, 23(9): Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, et al. Myo1e mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011; 365: Trionfini P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated gene transfer restores plasma ADAMTS13 antigen and activity in ADAMTS13 knockout mice. Gene Therapy 2009; 16: Tomasoni S, Remuzzi G, Benigni A. Allograft rejection: acute and chronic studies. Contrib Nephrol. 2008; 159:

5 Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l Università degli Studi di Milano, nel Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l Università di Maastricht, Olanda nel Attività formative: nel Borsista Associazione per lo Studio delle Malattie Renali presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1988 stage presso la Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA; nel 1989 stage al Brigham and Women s Hospital, Boston, USA. Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella Sindrome Emolitico Uremica. Ruoli: nel Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. (Da novembre 2010 nuova denominazione: Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con Altri Sistemi) membro Editorial Board, Journal of the American Society of Nephrology. Da gennaio 2010 a dicembre 2014 Leader WP5.2, progetto SysKid FP7. Principali pubblicazioni: Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Effects of MCP-1 Inhibition by Bindarit Therapy in a Rat Model of Polycystic Kidney Disease. Nephron Physiol, 2014 Dec17 [Epub ahead of print]. Zoja C, Abbate M, Remuzzi G Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant Aug 2. pii: gfu261. [Epub ahead of print]. Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Corna D, Perico L, Tomasoni S, Rottoli D, Rizzo P, Conti D, Thurman JM, Remuzzi G, Zoja C, Morigi M. Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol Aug;25(8): doi: /ASN Epub 2014 Feb 27. Zanchi C, Locatelli M, Benigni A, Corna D, Tomasoni S, Rottoli D, Gaspari F, Remuzzi G, Zoja C. Renal expression of FGF23 in progressive renal disease of diabetes and the effect of ACE inhibitor. PLoS One Aug 14;8(8):e doi: /journal.pone Zoja C, Corna D, Nava V, Locatelli M, Abbate M, Gaspari F, Carrara F, Sangalli F, Remuzzi G, Benigni A. Analogs of bardoxolone methyl worsen diabetic nephropathy in rats with additional effects. Am J Physiol Renal Physiol Mar 15;304(6):F Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol Nov; 303:F Zoja C, Locatelli M, Pagani C, Corna D, Zanchi C, Isermann B, Remuzzi G, Conway EM, Noris M. Lack of the lectin-like domain of thrombomodulin worsens Shoga Toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome in mice. J Immunol Oct; 189: Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011;187: Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol Nov;299(5):F Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l Università degli Studi di Brescia. Nel 1991 ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica, presso IRFMN, Bergamo. Attività formative: nel Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel Borsista, IRFMN, Bergamo Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione delle malattie renali, con particolare riguardo al ruolo di proteinuria, complemento e mediatori proinfiammatori; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti-gbm; meccanismi di danno tubulare e di fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa. Ruoli: Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000 Capo Unità di Patologia e Immunopatologia Renale, IRFMN, Bergamo.

6 Principali pubblicazioni: Zoja C, Abbate M, Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant Zoja C, Corna D, Nava V, Locatelli M, Abbate M, Gaspari F, Carrara F, Sangalli F, Remuzzi G, Benigni A. Analogs of bardoxolone methyl worsen diabetic nephropathy in rats with additional adverse effects. Am J Physiol Renal Physiol Mar 15;304(6):F Macconi D, Tomasoni S, Romagnani P, Trionfini P, Sangalli F, Mazzinghi B, Rizzo P, Lazzeri E, Abbate M, Remuzzi G, Benigni A. MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol Sep;23(9): Cassis P, Gallon L, Benigni A, Mister M, Pezzotta A, Solini S, Gagliardini E, Cugini D, Abbate M, Aiello S, Rocchetta F, Scudeletti P, Perico N, Noris M, Remuzzi G. Erythropoietin, but not the correction of anemia alone, protects from chronic kidney allograft injury. Kidney Int May;81(9): Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human amniotic fluid stem cell preconditioning improves their regenerative potential. Stem Cells Dev Jul 20;21(11): Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, Abbate M, Corna D, Azzollini N, Conti S, Unbekandt M, Davies JA, Morigi M, Benigni A, Remuzzi G. In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryonic cell suspensions. J Am Soc Nephrol Nov;23(11): Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol Aug;179(2): Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis Aug;58(2); Buelli S, Abbate M, Morigi M, Moioli D, Zanchi C, Noris M, Zoja C, Pusey CD, Zipfel PF, Remuzzi G. Protein load impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int May;75(10): Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol Nov;3(6): Abbate M, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Zanchi C, Azzollini N, Tomasoni S, Berlingeri S, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Complementmediated dysfunction of glomerular filtration barrier accelerates progressive renal injury. J Am Soc Nephrol Jun;19(6): Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel Attività formative: tesista presso IRFMN, Bergamo; borsista presso IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d azoto (NO). Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell Unità di Biologia Cellulare dell Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica. Principali pubblicazioni: P. Cassis, S. Solini, N. Azzollini, S. Aiello, F. Rocchetta, S. Conti, R. Novelli, E. Gagliardini, M. Mister, F. Rapezzi, S. Rapezzi, A. Benigni, G. Remuzzi, E. M. Conway, M. Noris. An unanticipated role of survivin in organ transplant damage. Am J Transpl 2014;14: Solini S, Aiello S, Cassis P, Scudeletti P, Azzollini N, Mister M, Rocchetta F, Abbate M, Pereira RL, Noris M. Prolonged cold ischemia accelerates cellular and humoral chronic rejection in a rat model of kidney allotransplantation. Transpl Int. 2012; 25(3): Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation. Transpl Int. 2011;24(8): Rocchetta F, Solini S, Mister M, Mele C, Cassis P, Noris M, Remuzzi G, Aiello S. Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(2): Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both? Kidney Int Dec;78(12): Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009, 183(7): Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1): Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico per la Chimica G.Natta di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia. Attività formative: Borsista presso IRFMN, Bergamo.

7 Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti dell acido arachidonico. Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica. Principali pubblicazioni: Rakha A, Todeschini M, Casiraghi F., Assessment of anti-donor T cell proliferation and cytotoxic T lymphocyte-mediated lympholysis in living donor kidney transplant patients. Methods Mol Biol. 2014;1213: doi: / _29. Marta Todeschini, Monica Cortinovis, Norberto Perico, Francesca Poli, Annalisa Innocente, Regiane Aparecida Cavinato, Eliana Gotti, Piero Ruggenenti, Flavio Gaspari, Marina Noris, Giuseppe Remuzzi, and Federica Casiraghi.In Kidney Transplant Patients, Alemtuzumab but Not Basiliximab/Low-Dose Rabbit Anti-Thymocyte Globulin Induces B Cell Depletion and Regeneration, Which Associates with a High Incidence of De Novo Donor-Specific Anti-HLA Antibody Development.J Immunol, 2013, 191: Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Noris M, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transpl Int (9): Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, Cabinato RA, Cassis P, Solini S, Rota C, Morigi M, Introna M, Maranta R, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation. Am J Transplant Sep;12(9): Casiraghi F, Perico N, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells to promote solid organ transplantation tolerance. Curr Opin Organ Transplant 2013, 18:51 58 Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous Mesenchymal Stromal Cells and Kidney Transplantation: A Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2011Feb ;6(2): Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009;183(7): Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008;181(6): Daniela Corna si è diplomata in Chimica Industriale presso l Istituto Tecnico Industriale Statale per la Chimica Giulio Natta, nel Attività formative: nel Borsista e frequentatrice della scuola della Regione Lombardia con conseguimento dell Attestato di Tecnico di Laboratorio in Ricerca Biochimica presso il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali in animali transgenici e non; mediatori di danno nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la progressione delle malattie renali. Ruoli: nel Ricercatrice nel Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo; dal Novembre 2010 Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; Principali pubblicazioni: Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Effects of MCP-1 Inhibition by Bindarit Therapy in a Rat Model of Polycystic Kidney Disease. Nephron Experimental Nephrology, 2014 Dec17 [Epub ahead of print]. Buelli S, Rosanò L, Gagliardini E, Corna D, Longaretti L, Pezzotta A, Perico L, Conti S, Rizzo P, Novelli R, Morigi M, Zoja C, Remuzzi G, Bagnato A, Benigni A.?-arrestin-1 drives endothelin-1-mediated podocyte activation and sustains renal injury. Am J Physiol Renal Physiol Mar 15;304(6):F Zoja C, Corna D, Nava V, Locatelli M, Abbate M, Gaspari F, Carrara F, Sangalli F, Remuzzi G, Benigni A. Analogs of bardoxolone methyl worsen diabetic nephropathy in rats with additional effects. Am J Physiol Renal Physiol Nov 7 (Epub ahead of print) Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, Abbate M, Corna D, Azzollini N, Conti S, Unbekandt M, Davies JA, Morigi M, Benigni A, Remuzzi G. In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryonic cell suspensions. J Am Soc Nephrol Nov; 23: Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol Nov; 303:F Zoja C, Locatelli M, Pagani C, Corna D, Zanchi C, Isermann B, Remuzzi G, Conway EM, Noris M. Lack of the lectin-like domain of thrombomodulin worsens Shoga Toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome in mice. J immunol Oct; 189:

8 Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol Nov;299:F Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S, Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol Nov; 297(5):F Roberta Donadelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1992 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel Attività formative: tesista presso IRFMN, Bergamo; borsista presso IRFMN, Bergamo; 1996 stage al Medical Policlinic, Ludwig-Maximilians University, Munich, Germany; ospite ricercatore presso il Department of Molecular and Experimental Medicine, Division of Hemostasis and Thrombosis, The Scripps Research Institute, San Diego, USA. Aree di interesse: genetica della SEU atipica e della TTP, GFS e MPGN; espressione e studi funzionali dei mutanti dei geni codificanti le proteine del complemento e ADAMTS13; espressione e studi funzionali di mutazioni identificate nel gene della fibronectina in pazienti affetti da glomerulopatia con depositi di fibronectina; produzione topi knock-in come modello murino di ahus; meccanismi molecolari coinvolti nella progressione delle malattie renali; geni indotti dallo shear-stress. Ruoli: dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Modelli Sperimentali e Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 2010 Capo dell Unità di Genetica e Basi Molecolari di Malattie rrnali, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica. Principali pubblicazioni: Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy.noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G.Blood Sep 11;124(11): Rurali E, Noris M, Chianca A, Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Gherardi G, Gastoldi S, Parvanova A, Iliev I, Bossi A, Haefliger C, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P; BENEDICT Study Group. ADAMTS13 predicts renal and cardiovascular events in type 2 diabetic patients and response to therapy. Diabetes 2013 Oct; 62(10): Lotta LA, Wu HM, Mackie IJ, Noris M, Veyradier A, Scully MA, Remuzzi G, Coppo P, Liesner R, Donadelli R, Loirat C, Gibbs RA, Horne A, Yang S, Garagiola I, Musallam KM, Peyvandy F. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2012 Jul 12; 120(2): Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med Jul 28; 365(4): Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M, Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(7): Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Capoferri C, Bucchioni S, Gastoldi S, Nosari S, Monteferrante G, Ruggeri ZM, Bresin E, Scheiflinger F, Rossi E, Martinez C, Coppo R, Remuzzi G, Noris M. In-vitro and in-vivo consequences of mutations in the von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13 in thrombotic Thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost. 2006;96: Donadelli R, Orje JN, Capoferri C, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Size regulation of von Willebrand factor-mediated platelet thrombi by ADAMTS13 in flowing blood. Blood 2006 Mar 1; 107(5): Elena Gagliardini si è laureata in Scienze Biologiche nel 1998 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, UK, nel Attività formative: nel tesista presso IRFMN, Bergamo; nel Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione di malattie renali sperimentali sia acute che croniche; mediatori vasoattivi e infiammatori del danno renale progressivo; studio della patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica e secondaria; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica ed indurne la sua regressione; meccanismi preposti alla rigenerazione tissutale; ultrastruttura e funzione del filtro glomerulare in condizioni fisiologiche e patologiche. Ruoli: dal 1996 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2010: Capo dell Unità di Microscopia Avanzata, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni:

9 Gagliardini E, Benigni A. Drugs to foster kidney regeneration in experimental animals and humans. Nephron Exp Nephrol. 2014;126(2):91 Cassis P, Solini S, Azzollini N, Aiello S, Rocchetta F, Conti S, Novelli R, Gagliardini E, Mister M, Rapezzi F, Rapezzi S, Benigni A, Remuzzi G, Conway EM, Noris M. An unanticipated role for survivin in organ transplant damage. Am J Transplant May;14(5): Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med Mar 27;370(13): Buelli S, Rosanò L, Gagliardini E, Corna D, Longaretti L, Pezzotta A, Perico L, Conti S, Rizzo P, Novelli R, Morigi M, Zoja C, Remuzzi G, Bagnato A, Benigni A. β-arrestin-1 drives endothelin-1-mediated podocyte activation and sustains renal injury Mar;25(3): Rizzo P, Perico N, Gagliardini E, Novelli R, Alison MR, Remuzzi G, Benigni A. Nature and mediators of parietal epithelial cell activation in glomerulonephritides of human and rat. Am J Pathol Dec;183(6): Gagliardini E, Perico N, Rizzo P, Buelli S, Longaretti L, Perico L, Tomasoni S, Zoja C, Macconi D, Morigi M, Remuzzi G, Benigni A. Angiotensin II contributes to diabetic renal dysfunction in rodents and humans via Notch1/Snail pathway. Am J Pathol Jul;183(1): Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol Dec;21(12): Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S,Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol Nov;297(5):F Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l Università degli Studi di Milano. Attività formative: nel tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'università degli Studi di Milano; nel Borsista, IRFMN, Bergamo; nel Borsista, Scripps Clinic and Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: ruolo del complemento nella perdita della tromboresistenza endoteliale; complemento e trombosi nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica; ADAMTS-13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche; biochimica del VWF; xenotrapianto; interazione piastrineendotelio in condizioni di flusso; difetti piastrinici nell uremia; recettori renali e piastrinici. Ruoli: nel Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell Interazione Piastrine- Endotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni: M Noris, Galbusera, M Gastoldi S, P Macor, F Banterla, E Bresin, C Tripodo, S Bettoni, R Donadelli, E Valoti, F Tedesco, A Amore, R Coppo, P Ruggenenti, E Gotti, G Remuzzi. Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood : Rurali, E., Noris, M., Chianca, A., Donadelli, R., Banterla, F., Galbusera, M., Gherardi, G., Gastoldi, S., Parvanova, A., Petrov Iliev, I., Bossi, A., Haefliger, C., Trevisan, R., Remuzzi, G., Ruggenenti, P., for the BENEDICT study group. ADAMTS13 predicts renal and cardiovascular events in type 2 diabetics and response to therapy. Diabetes, 2013; 62: Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Shiga toxin triggers microvascular thrombosis via complement activation. J Immunol. 2011;187: Cravedi, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LHJr, Salant DJ, D Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011; 58:272-5 Trionfini, P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated gene transfer restores ADAMTS13 plasma levels and activity in knockout mice. Gene Therapy. 2009; 16: Galbusera M, Remuzzi G, Boccardo P. Treatment of bleeding in the dialysis patients. Semin Dial. 2009; 22: Galbusera M, Noris M, Remuzzi G. Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 94: Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab to prevent relapses in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti-adamts13 autoantibodies. Thromb Haemost. 2009; 101:233-8 Barbara Imberti si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l'università degli Studi di Pavia e ha conseguito il titolo di Ph. D. presso la Open University Research School London nel Attività formative: Specializzazione post-laurea in Ricerca Farmacologica presso l'irfmn, Bergamo; Borsista IRFMN Bergamo: Training presso il Georgia Institute of Technology, Petit Institute for Bioengineering and Bioscience, Atlanta, GA, USA Aree di interesse: studio della capacità differenziativa in senso renale di cellule staminali embrionali e pluripotenti indotte (ipsc) in vitro e in vivo in modelli sperimentali di insufficienza renale acuta e cronica; organogenesi renale e studio dei meccanismi rigenerativi. Ruoli: Ricercatore IRFM, Bergamo, Ricercatore Senior Dipartimento di Medicina Molecolare IRFMN Bergamo, dal 2011 capo Unità Biologia dello Sviluppo, IRFMN, Bergamo

10 Principali pubblicazioni: Xinaris C, Morigi M, Benedetti V, Imberti B, Fabricio AS, Squarcina E, Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. A novel strategy to enhance Mesenchymal Stem Cell migration capacity and promote tissue repair in an injury specific fashion. Cell Transplant. 2013, 22(3): Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves Their Regenerative Potential. Stem Cells Dev. 2012, 21(11): Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G.Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol Apr 1;186(7): Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A,Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells Mar 31;28(3): Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol Sep 15;181(6): Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, Remuzzi A, Remuzzi G. Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and prolong survival in mice. Stem Cells Aug;26(8): ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 2000 presso i laboratori del Mario Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di quattro laboratori e sette unità. L attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Questi i principali obiettivi del Dipartimento: 1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d azione responsabili della perdita di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche farmacologiche, cellulari e molecolari per rallentare la progressione della malattia renale verso l insufficienza renale terminale e indurre regressione del danno cronico al rene. 2) Studio dei meccanismi di rigenerazione del rene indotta da terapie renoprotettive. Identificazione di progenitori renali. 3) Generazione di unità funzionanti di rene a partire da cellule embrionali isolate 4) Generazione di cellule staminali pluripotenti indotte (ips) da pazienti con malattie rare e sviluppo di protocolli differenziativi di ips verso un fenotipo renale 5) Analisi dei meccanismi e dei fattori responsabili della perdita di tromboresistenza dell'endotelio nelle microangiopatie trombotiche. 6) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d organo; studio di possibili vie immunologiche che portino alla tolleranza dell organo trapiantato. 7) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/ porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche. Sviluppo di strategie di terapia genica per la cura di malattie rare genetiche. Questi obiettivi sono perseguiti grazie all impiego di svariati approcci metodologici: 1) Modelli sperimentali di malattie renali e non rappresentativi di malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci che riducano la proteinuria e inducano regressione delle lesioni 2) Terapia cellulare per la cura di insufficienza renale acuta e cronica con l utilizzo di cellule staminali di diversa origine (midollo osseo, cordone ombelicale, liquido amniotico) 3) Linee cellulari renali sia glomerulari che tubulari 4) Cellule staminali pluripotenti indotte (ips) 5) Generazione di organoidi con sistemi di ingegneria tessutale

11 6) Modelli in vitro per studiare l interazione delle cellule dell endotelio vascolare con leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato. 7) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per identificare strategie di induzione della tolleranza. 8) Trasferimento genico mediante costrutti virali contenenti geni per molecole immunomodulatorie come strategia per impedire il rigetto cronico dell organo trapiantato e ridurre o evitare la terapia immunosoppressiva. Utilizzo di costrutti virali per correggere difetti genetici. 9) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare e per stabilire terapie personalizzate. PRINCIPALI RISULTATI Identificato un metodo per indurre la riprogrammazione di cellule staminali mesenchimali umane in cellule renali mediante esposizione a estratti citoplasmatici di cellule epiteliali tubulari. Identificato un nuovo meccanismo protettivo della SIRT3 che preserva l'integrità dei mitocondri nell'insufficienza renale acuta, limitando la loro frammentazione, depolarizzazione e mitofagia. Sviluppo di una nuova tecnica in vitro che permette di creare organoidi renali chimerici a partire da singole cellule renali embrionali murine e cellule umane di differente origine, con lo scopo di testare il potenziale nefrogenico delle cellule umane. La proteina survivin protegge il tessuto renale dai danni causati da ischemia/riperfusione nel trapianto di rene. Identificato un nuovo gene ibrido CFHR/CFH in pazienti con sindrome emolitica uremica atipica. La caratterizzazione funzionale delle varianti nucleotidiche nel gene del complemento del fattore B del sistema del complemento è necessaria per stabilire un'associazione con la sindrome emolitica uremica atipica. Un nuovo test documenta la specifica attivazione del complemento a livello endoteliale in pazienti affetti da sindrome emolitica uremica atipica consente di monitorare l'efficacia della terapia con Eculizumab. Lo screening genetico del donatore nei geni del complemento è importante per prevenire e/o curare la ricomparsa della sindrome emolitica uremica post-trapianto. Identificati mirna nel rene di ratti diabetici che contribuiscono alla comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi della nefropatia diabetica COLLABORAZIONI NAZIONALI Centro Dislipidemie "Enrica Grossi Paoletti", Ospedale Niguarda Cà Grande, Milano Consorzio per la Ricerca sul Trapianto di Organi, Tessuti, Cellule e Medicina Rigenerativa CORIT, Padova Clinica di Pediatria Oncoematologica, Università di Padova Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna Dipartimento di Patologia Clinica, Centro Regionale per Biomarcatori, Fondazione ABO, Venezia, Italia. Dipartimento di Patofisiologia Clinica, Sezione di Nefrologia, Università di Firenze

12 Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano Endocannabinoid Research Group, Istituto di Chimica Biomolecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli (Napoli) International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group, Trieste Istituto di Medicina Interna e Geriatria e Centro di Ricerca Emostasi, Università Cattolica, Roma Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena, Roma Laboratorio di Biologia dello Sviluppo, Dipartimento di Biologia Animale, Università degli Studi di Pavia Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo Laboratorio di Tecnologie della Riproduzione, AVANTEA Srl, Cremona Laboratorio di Virologia, Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L. Spallanzani, Roma U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia School of Medicine, University of Milano-Bicocca Stem Cell Processing Laboratory, Clinic of Paediatric Oncohematology, University of Padova Stem Cells and Regenerative Medicine Lab, Foundation Institute of Paediatric research, Fondazione Città della Speranza, Padova Unità di Nefrologia e dialisi,ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Assistance Publique-Hopitaux de Paris, Hôpital Europeen Georges-Pompidou, Service d Immunologie Biologique, Paris, Francia Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA Biogazelle NV, Zwijnarde, Belgio Centro de Investigaciones Biològicas and Centro de Investigacion Biomedica en Enfermedades Raras, Madrid, Spagna Charité Universitätsmedizin Berlin, Germania Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA Department of Cell and Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY, USA Departments of Pediatrics and Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, USA Deparment of Medicine, Division of Rheumatology, Washington University School of Medicine, St. Louis, USA Department of Medicine, Renal Research Institute, New York Medical College, Valhalla, NY, USA Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine, The Jikei University School of Medicine, Institute of DNA Medicine, Tokyo, Japan Division of Pathology, Department of Laboratory Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden Duke University Medical Center and Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina, USA Emergentec Biodevelopment GmbH, Vienna, Austria Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania Hospital of Bellvitge, Barcelona, Spagna INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Mèdicale), Nephrology and Dialysis Department, Unit UMR S 702, Paris, Francia Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, USA Institute of Human Genetics, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK Institut of Experimental Immunology, University of Bonn, Bonn, Germania. Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, United States Klinikum der Ludwig Maximillians Universitat Munchen, Germania Max-Plank Gesellschaft zur Forderung der Wissenshaften, Hpi of experimental endocrinology, Hannover, Germania Medical University of Innsbruck, Austria MISOT (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) study group

13 Molecular Medicine Research Center, Laboratory of Molecular and Medical Genetics, University of Cyprus Molecular Otolaryngology and Renal Research Laboratories, Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, University of Iowa, Iowa City, USA Mosaiques Diagnostics GmbH, Hannover, Germania Otto-von-Guericke-University Magdeburg, Germania Pediatric Nephrology Division, Center for Pediatrics and Adolescence Medicine, Heidelberg, Germany Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA Saarland University Hospital, Homburg/Saar, Germania The imperial college of science, technology and medicine, Londra, UK UCD Conway Institute, University College Dublin, Irlanda University of British Columbia, Vancouver, Canada University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA University of Colorado Denver School of Medicine, Division of Nephrology and Hypertension, Colorado, USA University of Groningen, Olanda University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA Wake Forest Institute of Regenerative Medicine, Wake Forest University of School of Medicine, Winston- Salem, NC, USA Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele Expert Opinion on Therapeutic Patents PeerJ Plos One PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI ATTIVITA' DI REVISIONE American Journal of Kidney Disease American Journal of Pathology American Journal of Pathology-Renal Physiology American Journal of Transplantation Annals of Hematology Apoptosis Blood Biodrugs British Journal of Pharmacology Cell Transplantation Clinical Journal of the American Society of Nephrology Clinical and Experimental Immunology Cytotherapy Diabetology and Metabolic Syndrome Disease Models & mechanisms EMBO Molecular Medicine Endocrine Experimental Biology and Medicine Gene Therapy Journal of the American Society of Nephrology Journal of Immunology Journal of Pathology Journal of Translational Medicine Kidney and Blood Pressure Research

14 Kidney International Laboratory Investigation Life Sciences Mediators of Inflammation Meta Gene Nature Medicine Nature Reviews Nephrology Nephrology, Dialysis Transplantation Nephron Organogenesis Pharmaceutical Sciences Physiological Genomics Physiological Reports Plos One Stem Cells International Stem Cell Research & Therapy Stem Cells Translational Medicine Thrombosis Research Transplantation PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Fourth Annual Meeting SysKid, FP7, Berlin, Germany, gennaio, 2014 Ninth International Workshop on Structure and function of the vascular system, Parigi, Francia, 6-8 febbraio 2014 Up to date 2014: Diagnositca e Terapie delle Malattie Rare, Bari 12 febbraio 2014 Meeting STELLAR Project III, Ranica (BG), 19 marzo 2014 The IX International Conference on Hypertension and the kidney Madrid, Spagna, marzo th Expert Meeting MISOT, Ranica (BG), marzo 2014 La primavera nefrologica, Bertinoro (Forlì), marzo 2014 ISN Nexus Symposium, Bergamo, 3-6 aprile 2014 Le cellule staminali cureranno davvero le malattie dell uomo?, Conferenza ARMR, Cremona, 15 aprile 2014 Cypriot Congress of Medicine, Nicosia, Cyprus, May 10-11, st ERA-EDTA congress, Amsterdam, Netherlands, 31 maggio-1 giugno 2014 Focus su E.coli produttori di tossina Shiga-like (STEC), Lecco, 5 giugno Vicenza Course HD-PD, Vicenza, 11 giugno ahus Genetic Testing Round Table Roma, giugno 2014 Simposio: La conoscenza delle malattie rare, Napoli, 24 giugno 2014

15 2014 World Transplant Congress, San Francisco, luglio 2014 Academy of Ideas, Biogem, Ariano Irpino, Italy, September 1-3, 2014 XXVI European Congress of Pathology, Londra UK, 2 Settembre 2014 XXXVIII Congresso Nazionale della Società Italiana Trapianti D Organo, Siena settembre 2014 The 7th International Conference: Living Donor Abdominal Organ Transplantation, Padova, settembre 8 th Bari International Conference, Bari, Italy, October 3-5, Congresso Nazionale Società italiana di Nefrologia, 8-11 ottobre 2014 Lecture ISN Program, University Hospital Moscow, 14 October 2014 Eurenomics Steering Committee Meeting, Parigi 20 Ottobre 2014 Lecture University of Turin, Italy, 27 October 2014 Festival della Scienza Genova, Non fa male perché non provare. Come difendersi dai falsi profeti, Genova, 28 ottobre th World Congress on Targeting Mitochondria, Berlin, Germany, October 29-31, 2014 Il Cuore della Scienza: Le storie degli scienziati che scelgono l Italia, Roma, 10 novembre 2014 Giornate Ematologiche Vicentine VI Edizione. Vicenza Novembre 2014 ASN Kidney Week, Philadelphia, PA, novembre 2014 Meeting STELLAR Project IV, London, UK, November 24-25, 2014 Nephrology Educational Winter Symposium III Barcellona, Spagna, 28 novembre 2014 VII Meeting della Rete di Ricerca Italiana per la lotta alla glomerulosclerosi focale, Milano, 28 Novembre 2014 Fifth Annual Meeting SysKid, FP7,Vienna, Austria, 1-3 dicembre, 2014 Kidney-connect: a platform for European podocyte research, Milano, 5 dicembre 2014 Donazione e trapianto in Regione Lombardia: Stato dell arte, innovazione, prospettive, Milano, dicembre 2014 CONTRIBUTI E CONTRATTI Comitato Telethon Fondazione ONLUS Commissione Europea Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR) Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS Fondazione Cariplo F. Hoffman La Roche Ltd Ministero della Salute Regione Lombardia

16 AbbVie Inc. ADIENNE Srl Bayer Pharma AG Celldex Therapeutics, Inc Chemocentryx, Inc Novartis Farma SpA Omeros Corporation Sigma-Tau SpA SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE P. Cassis, S. Solini, N. Azzollini, S. Aiello, F. Rocchetta, S. Conti, R. Novelli, E. Gagliardini, M. Mister, F. Rapezzi, S. Rapezzi, A. Benigni, G. Remuzzi, E. M. Conway, M. Noris. An unanticipated role of survivin in organ transplant damage. Am J Transpl 2014;14: A. Benigni, E. Gagliardini, G. Remuzzi. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med 2014;370: S. Buelli, L. Rosanò, E. Gagliardini, D. Corna, L. Longaretti, A. Pezzotta, L. Perico, S. Conti, P. Rizzo, R. Novelli, M. Morigi, C. Zoja, G. Remuzzi, A. Bagnato, A. Benigni. -arrestin-1 drives endothelin-1-mediated podocyte activation and sustains renal injury. J Am Soc Nephrol 2014;25: E. Gagliardini, A. Benigni. Drugs to foster kidney regeneration in experimental animals and humans. Nephron Exp Nephrol 2014;126: B. Bonandrini, M. Figliuzzi, E. Papadimou, M. Morigi, N. Perico, F. Casiraghi, F. Sangalli, S. Conti, A. Benigni, A. Remuzzi, G. Remuzzi. Recellularization of well preserved acellular kidney scaffold using embryonic stem cells. Tissue Eng Part A 2014;20: P. Trionfini, A. Benigni, G. Remuzzi. MicroRNAs in kidney physiology and disease. Nat Rev Nephrol 2014 [Epub ahead of print] D. Macconi, G. Remuzzi, A. Benigni. Key fibrogenic mediators: old players. Renin-angiotensin system. Kidney Int Suppl 2014;4: M. Locatelli, S. Buelli, A. Pezzotta, D. Corna, L. Perico, S. Tomasoni, D. Rottoli, P. Rizzo, D. Conti, J.M. Thurman, G. Remuzzi, C. Zoja, M. Morigi. Shiga-toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol 2014;25: C. Zoja, M. Abbate, G. Remuzzi. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transpl 2014 [Epub ahead of print]. Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Effects of MCP-1 Inhibition by Bindarit Therapy in a Rat Model of Polycystic Kidney Disease. Nephron Experimental Nephrology, 2014 Dec17 [Epub ahead of print].

17 M. Morigi, P. De Coppi. Cell therapy for kidney injury: different options and mechanisms mesenchymal and amniotic fluid stem cells. Nephron Exp Nephrol 2014;126: M. Noris, M. Galbusera, S. Gastoldi, P. Macor, F. Banterla, E. Bresin, C. Tripodo, S. Bettoni, R. Donadelli, E. Valoti, F. Tedesco, A. Amore, R. Coppo, P. Ruggenenti, E. Gotti, G. Remuzzi. Dynamics of complement activation in atypical HUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 2014;124: Xinaris C, Yokoo T. Reforming the kidney starting from a single-cell suspension. Nephron Exp Nephrol. 2014;126(2):107. M. Noris, G. Remuzzi. Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol 2014;10: F. Mescia, G. Remuzzi, M. Noris. Hemolytic uremic syndrome. In: Clinical Genomics: Practical applications in adult patient care. Chapter n. 81. Edited by M.F. Murray, M.W. Babyatsky, M.A. Giovanni. McGraw-Hill Education, USA 2014, pp F. Mescia, R. Piras, M. Noris, G. Marchetti, G. Rossini, G. Remuzzi, P. Ruggenenti. Kidney transplantation from a donor with acute kidney injury: an unexpected outcome. Am J Transplant 2014;14: C. Mele, G. Remuzzi, M. Noris. Hemolytic uremic syndrome. Semin Immunopathol 2014;36: M.C. Marinozzi, L. Vergoz, T. Rybkine, S. Ngo, S. Bettoni, A. Pashov, M. Cayla, F. Tabarin, M. Jablonski, C. Hue, R.J. Smith, M. Noris, L. Halbwachs-Mecarelli, R. Donadelli, V. Fremeaux- Bacchi, L.T. Roumenina. J Am Soc Nephrol 2014;25: R. Coppo, L. Peruzzi, A. Amore, S. Martino, L. Vergano, I. Lastauka, A. Schieppati, M. Noris, P.A. Tovo, G. Remuzzi. Dramatic effects of eculizumab in a child with diffuse proliferative lupus nephritis resistant to conventional therapy. Pediatr Nephrol 2014;30: E. Valoti, M. Alberti, A. Tortajada, J. Garcia-Fernandez, S. Gastoldi, L. Besso, E. Bresin, G. Remuzzi, S. Rodriguez de Cordoba, M. Noris. A novel atipica hemolytic uremic syndromeassociated hybrid CFHR1/CFH gene encoding a fusion protein that antagonizes factor H-dependent complement regulation. J Am Soc Nephrol 2014 [Epub ahead of print]. M. Subias, A. Tortajada, S. Gastoldi, M. Galbusera, A. Lopez-Perrote, L.D. Lopez, F.A. Gonzalez- Fernandez, A. Villegas-Martinez, M. Dominguez, O. Llorca, M. Noris, B.P. Morgan, S. Rodriguez de Cordoba. J Immunol 2014 [Epub ahead of print].

18 ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa Riprogrammazione di cellule staminali mesenchimali umane da midollo osseo in cellule renali mediante estratti di cellule epiteliali tubulari In collaborazione con il Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare e con il Laboratorio di Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare Le malattie renali acute e croniche colpiscono milioni di persone e a tutt oggi le terapie esistenti sono limitate alla dialisi e al trapianto. La dimensione del fenomeno e le limitate cure disponibili, sottolineano l urgenza di sviluppare approcci terapeutici alternativi ed efficaci. Dai risultati di ricerche recenti, la terapia cellulare basata sull utilizzo di cellule staminali sembra essere una strategia convincente e in campo renale si sta lavorando per identificare progenitori renali capaci di indurre rigenerazione del tessuto danneggiato. In quest ambito, il nostro laboratorio si è focalizzato sulla riprogrammazione di cellule staminali mesenchimali umane isolate da midollo osseo (BMSCs) in cellule epiteliali tubulari, utilizzando estratti cellulari renali. I risultati hanno mostrato che le BMSCs riprogrammate perdevano la loro tipica morfologia fibroblastoide formando delle strutture tipicamente delle cellule tubulari prossimali. Inoltre, l analisi al microscopio elettronico a scansione ha rivelato che le BMSCs, esposte ad estratti delle HK2, andavano incontro a cambiamenti ultrastrutturali quali la comparsa dell orletto a spazzola e di giunzioni intercellulari, a conferma dell acquisizione da parte delle BMSCs riprogrammate di un fenotipo simile a quello delle cellule epiteliali tubulari. Abbiamo inoltre osservato che l esposizione delle BMSCs agli estratti delle HK2 induceva un cambiamento del profilo antigenico delle BMSCs che perdevano le caratteristiche tipiche della linea mesenchimale, per acquisire i marcatori tipici delle cellule epiteliali tubulari, quali E-caderina, aquaporina1 e ZO-1. Allo scopo di monitorare nel tempo il processo di riprogrammazione, abbiamo trasfettato le BMSCs riprogrammate con un plasmide contenente egfp sotto il controllo del promotore dell E-caderina. A partire dal giorno 5, abbiamo osservato la presenza di cellule positive per egfp ad indicare che era in atto la riprogrammazione delle BMSCs. Per comprendere se le caratteristiche acquisite dalle BMSCs riprogrammate si mantenevano anche dopo ripetuti passaggi, abbiamo generato più di 50 cloni. Tra questi, 5 mostravano delle evidenti caratteristiche di cellule epiteliali. Uno di questi, il clone 17, è stato approfonditamente caratterizzato e mostrava elevata capacità di mantenere la sua morfologia e il fenotipo renale stabili nel tempo. Similmente alle HK2, anche il clone 17 mostrava l espressione di E-caderina, aquaporina1 e ZO-1. Inoltre l analisi al microscopio elettronico dimostrava la presenza sulla superficie cellulare di microvilli simili a quelli presenti su cellule tubulari prossimali. Abbiamo inoltre studiato le cellule riprogrammate (clone 17) anche dal punto di vista funzionale. I risultati hanno evidenziato che queste cellule erano in grado di legare e assorbire l albumina, proprietà tipica delle cellule epiteliali tubulari. Inoltre avevano sviluppato dei valori di resistenza transepiteliale elettrica (TER) simili a quelli di cellule epiteliali altamente differenziate. Infine, in vivo, abbiamo osservato che le cellule riprogrammate iniettate in topi immunodeficienti con insufficienza renale acuta indotta da cisplatino, erano in grado di migliorare la funzione renale e il danno tubulare, localizzandosi a livello dei tubuli prossimali. In conclusione, questi risultati dimostrano la capacità delle BMSCs di acquisire le caratteristiche delle cellule da cui sono stati ottenuti gli estratti usati per la riprogrammazione, indicando questa tecnica come un importante strumento per generare progenitori utili alla terapia cellulare nell ambito della medicina rigenerativa. Sirtuina 3 e dinamica mitocondriale: nuove prospettive per il trattamento dell insufficienza renale acuta In collaborazione con il Laboratorio di Terapia genica e Riprogrammazione Cellulare L insufficienza renale acuta (IRA) colpisce oltre 13 milioni di persone a livello globale ed è associata ad un elevato tasso di mortalità, allo sviluppo di malattie renali a lungo termine e alla disfunzione di altri organi in una percentuale significativa di pazienti. Nonostante le approfondite ricerche degli ultimi venti anni ed i notevoli progressi nella conoscenza della fisiopatologia dell IRA, non sono stati ancora identificati efficaci strumenti terapeutici in grado di migliorare la sopravvivenza dopo un episodio di IRA. Per questa ragione l identificazione di un mediatore in grado di accelerare la riparazione renale dopo un episodio di IRA, resta uno degli obbiettivi fondamentali per la progettazione di terapie innovative. La disfunzione e la perdita di cellule epiteliali tubulari giocano un ruolo fondamentale nell'evoluzione del danno renale acuto. Sulla base di

19 precedenti studi, il nostro gruppo ha dimostrato che in un modello murino di IRA indotta da cisplatino, le cellule tubulari producono un eccessiva quantità di specie reattive dell'ossigeno che contribuiscono al danno mitocondriale responsabile, in ultima analisi, del danno cellulare. Inoltre, l'elevata espressione renale di Sirtuina 3 (SIRT3) riduce le specie reattive dell'ossigeno e migliora la dinamica mitocondriale, traducendosi in un fenotipo longevo nei topi. La SIRT3 è la principale sirtuina mitocondriale che mantiene i livelli basali di ATP e controlla l omeostasi delle specie reattive dell'ossigeno attraverso la regolazione dell attività di diversi enzimi detossificanti. Basandoci su queste evidenze abbiamo pensato che studiare la SIRT3 potesse essere di particolare interesse per identificare possibili target terapeutici nell IRA. Abbiamo dimostrato che lo stress ossidativo e la frammentazione mitocondriale in un modello murino di IRA indotta da cisplatino sono associate ad una ridotta espressione renale di SIRT3. Animali deficienti per SIRT3 sviluppano una condizione patologica più severa e muoiono precocemente, suggerendo un ruolo chiave di SIRT3 nel prevenire e riparare il danno mitocondriale nell IRA. L utilizzo di farmaci in grado di aumentare l espressione renale di SIRT3, quali un agonista di AMPK (AICAR) o un agente antiossidante (acetyl-lcarnitine), sono in grado di migliorare la funzionalità renale e riducono il danno tubulare nei topi WT ma non negli animali deficienti per SIRT3. In vitro, utilizzando cellule tubulari umane silenziate o che esprimono elevati livelli di SIRT3 abbiamo dimostrato il ruolo funzionale di SIRT3 nella regolazione della dinamica mitocondriale nell IRA. Il meccanismo protettivo di SIRT3 deriva dalla sua capacità di preservare l'integrità dei mitocondri, limitandone la fissione e la depolarizzazione della membrana, entrambi eventi che rappresentano il prerequisito per l attivazione dei processi mitofagici. Il nostro studio identifica la SIRT3 come un nuovo target per lo sviluppo di molecole che possono attivarne la funzione. Qualora uno di questi farmaci diventasse disponibile per l utilizzo nell uomo, molte condizioni croniche ancora prive di trattamenti efficaci, tra cui la sindrome metabolica, l invecchiamento precoce, il cancro e l IRA qui studiata, potrebbero beneficiarne. Creazione di strutture renali tridimensionali a partire da singole cellule renali embrionali murine e cellule umane In collaborazione con il Laboratorio di Terapia genica e Riprogrammazione Cellulare La costruzione di organi e tessuti in vitro a partire da cellule umane potrebbe rappresentare uno strumento utile per chiarire i meccanismi di sviluppo di vari organi, per fornire modelli sperimentali di malattia umana ed infine, in futuro, per ottenere tessuti da utilizzare per il trapianto. Nonostante i numerosi sforzi condotti nel campo dell ingegneria dei tessuti, non è stato ancora descritto in letteratura un tessuto funzionale ( organoide ) renale di origine umana. Uno dei maggiori ostacoli è rappresentato dal fatto che i sistemi di coltura in vitro attualmente disponibili non riproducono l organogenesi renale in maniera accurata e completa, poiché il rene è un organo complesso che origina da interazioni multiple tra diversi tipi cellulari. Da queste osservazioni nasce la necessità di trovare un nuovo sistema di coltura in vitro che sia in grado di mimare l organogenesi renale in maniera completa. Le cellule renali embrionali murine posseggono la singolare capacità di auto-organizzarsi e ricostruirsi a seguito di dissociazione in singole cellule e subito riaggregazione. Basandoci su questa osservazione, il nostro gruppo ha dimostrato per la prima volta che, a partire da una sospensione di singole cellule renali embrionali murine, si potevano generare in vitro organoidi che erano in grado di maturare in vivo, in seguito a trapianto in ratti. Gli organoidi presentavano l anatomia tipica di un tessuto renale fetale in via di sviluppo e svolgevano funzioni quali la filtrazione glomerulare, il riassorbimento tubulare e la produzione di eritropoietina. Questi importanti risultati suggeriscono che, tra le varie applicazioni, l organoide renale possa servire come una impalcatura biologica ( bio-scaffold ) per permettere a cellule umane di diversa origine di integrarsi, formando infine un tessuto renale chimerico in un ambiente tridimensionale. A questo proposito, abbiamo recentemente utilizzato cellule umane con caratteristiche di cellule epiteliali tubulari, chiamate clone 17, per creare tessuto renale chimerico in vitro. Le cellule clone 17 sono state ottenute dalla riprogrammazione di cellule staminali mesenchimali isolate dal midollo osseo (BMSCs), mediante incubazione con estratti di cellule tubulari prossimali umane (HK2). Per generare gli organoidi chimerici, abbiamo centrifugato la sospensione di singole cellule renali embrionali murine insieme a quella delle diverse popolazioni cellulari umane (clone 17, BMSCs o HK2) e gli organoidi così ottenuti sono stati coltivati in vitro fino a 5 giorni. L analisi mediante tecniche di immunofluorescenza ha mostrato che dopo 1 giorno di coltura in vitro le cellule clone 17 erano in grado di integrarsi nel mesenchima metanefrico (MM) che condensava intorno alla gemma ureterica (UB), identificato dalla co-espressione dei marcatori neural cell adhesion molecule 1 (NCAM; marcatore di MM condensato) e paired box 2 (Pax2; marcatore di entrambi MM condensato e UB). Dopo 5 giorni di coltura in vitro, gli organoidi chimerici formati da cellule clone 17 o HK2 continuavano a svilupparsi e presentavano

20 strutture tubulari allungate circondate da laminina, un marcatore della membrana basolaterale. È importante notare che le strutture tubulari che contenevano cellule clone 17 o HK2 si trovavano molto vicine a strutture glomerulari positive per Wilm s tumor 1 (WT-1), una proteina espressa dai podociti. Al contrario, BMSCs non erano in grado di integrarsi nelle strutture renali, ma rimanevano confinate negli spazi interstiziali, dimostrando di non avere un potenziale nefrogenico. I dati dimostrano che le cellule clone 17 avevano acquisito un fenotipo renale, supportando l efficacia della riprogrammazione cellulare. In conclusione, abbiamo dimostrato con successo che il nostro sistema di coltura in vitro permette di creare tessuti renali chimerici tridimensionali, incorporando cellule umane. Infine, gli organoidi renali rappresentano uno strumento utile per testare la capacità nefrogeniche di cellule umane di diversa origine. Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare Un inaspettato ruolo di survivin nel danno associato al trapianto di organo Il danno da ischemia /riperfusione (I/R) è uno dei fattori che maggiormente determinano la sopravvivenza dell organo nel trapianto di rene. Survivin, una proteina che inibisce l apoptosi e promuove la mitosi e la progressione del ciclo cellulare, è implicata nella protezione e nel riparo del rene in seguito al danno da ischemia/riperfusione; ma nessuno studio è stato ancora effettuato nel contesto del trapianto. Noi abbiamo indagato il ruolo di survivin nel modulare il danno associato al trapianto singenico e allogenico di rene, e abbiamo valutato se proteggere il rene dal danno da I/R possa avere un effetto sulla risposta immunitaria del ricevente, sui danni renali cronici e quindi sul rigetto dell organo. In questo studio abbiamo utilizzato topi geneticamente modificati che possiedono livelli insufficienti di survivin e topi in cui la survivin è stata overespressa grazie a terapia genica. Nel trapianto singenico i ridotti livelli di survivin nel rene trapiantato erano associati ad un maggiore danno da I/R, che portava poi ad un aumento dell infiammazione tessutale e quindi alla perdita dell organo trapiantato. Al contrario, l over-espressione di survivin nel rene trapiantato minimizzava il danno da I/R e la disfunzione renale sia nel trapianto singenico, sia nel trapianto allogenico, un modello clinicamente più rilevante. In quest ultimo, l over-espressione di survivin si traduceva in una ridotta risposta immunitaria adattativa del ricevente verso il donatore, e a lungo termine in un minore danno renale associato ad una maggiore protezione del parenchima renale. I nostri dati suggeriscono che la overespressione di survivin nell organo trapiantato possa essere considerato un nuovo target per protocolli clinici atti a limitare il danno tessutale al momento del trapianto e a modulare quindi il sistema immunitario del ricevente. Un nuovo gene ibrido CFHR/CFH associato alla Sindrome Emolitico Uremica atipica codifica per una proteina di fusione che antagonizza la regolazione del complemento-fh dipendente La Sindrome Emolitico Uremica atipica (SEUa) è una malattia rara caratterizzata da microangiopatia trombotica, anemia emolitica, trombocitopenia e insufficienza renale acuta, in cui sono stati decritti dei riarrangiamenti genomici che coinvolgono i geni che codificano il fattore H (FH) e le cinque proteine FHrelated. Questi riarrangiamenti si generano attraverso meccanismi di ricombinazione omologa non allelica causata dalla presenza di sequenze ripetute nei geni CFH e CFHR1-5. In questo studio abbiamo identificato dei riarrangiamenti tra i geni CFH e CFHR nel 4.5% dei pazienti con SEUa. I riarrangiamenti sono associati ad una prognosi sfavorevole ed ad un alto rischio di ricorrenza della malattia dopo il trapianto. Cinque pazienti sono portatori di geni CFH/CFHR1 noti, mentre in una famiglia con due soggetti affetti abbiamo identificato una duplicazione che porta ad un nuovo gene ibrido CFHR1/CFH. La proteina di fusione risultante contiene i primi 4 short consensus repeats (SCRs) del FHR1 e l SCR 20 del FH. Nel saggio di emolisi dipendente dal FH abbiamo dimostrato che la proteina ibrida causa lisi degli eritrociti di pecora. L'analisi funzionale della frazione FHR1 purificata dal siero di portatori in eterozigosi del gene ibrido CFHR1/CFH indicano che la proteina ibrida FHR1/FH agisce da antagonista competitivo del FH. Inoltre, i sieri ottenuti da pazienti portatori del gene ibrido inducono una maggiore deposizione di C5b-9 sulle cellule endoteliali rispetto al siero di un soggetto sano. Questi risultati suggeriscono che questo nuovo ibrido media la patogenesi della malattia attraverso la alterata regolazione del complemento sulla superficie dell endotelio. 'E quindi importante che lo screening genetico nei pazienti con SEUa includa anche le analisi dei