DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE

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1 DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE PERSONALE Capo Dipartimento Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa Capo Laboratorio Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph.D. Unità: Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare Capo Unità Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol. Unità: Biologia dello Sviluppo Capo Unità Barbara IMBERTI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare Capo Laboratorio Marina NORIS, Dr. Chim. Farm., Ph.D. Unità: Genetica e Basi Molecolari delle Malattie Renali Capo Unità Roberta DONADELLI, Dr. Sci. Biol. Laboratorio di Immunologia del Trapianto Capo Laboratorio Federica CASIRAGHI, Chemist Unità: Biologia Cellulare dell'autoimmunità e del Rigetto al Trapianto Capo Unità Sistiana AIELLO, Dr. Sci. Biol. Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi Capo Laboratorio Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol., Ph.D. Unità: Patologia e Immunopatologia Capo Unità Unità: Modelli Sperimentali di Malattie Renali Capo Unità Mauro ABBATE, Dr. Med. Daniela CORNA, Chemist Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare Capo Laboratorio Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol., Ph.D. Unità: Microscopia Avanzata Capo Unità Elena GAGLIARDINI, Dr. Sci. Biol., Ph.D.

2 CURRICULA VITAE Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di PhD presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel Post Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow, Guy s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and Women s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto renale in modelli di insufficienza renale acuta e cronica; studi dei meccanismi di rigenerazione del rene; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; prevenzione del rigetto acuto e cronico del trapianto attraverso trasferimento genico all organo da trapiantare; induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti genetici nelle malattie rare. Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra Capo Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991è Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori Vasoattivi e Infiammatori di DannoTissutale, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 è Capo Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo : Associate Editor, Journal of Nephrology; : Associate Editor, Kidney International : Associated Editor dell'international Journal of Artificial Organs : Academic Editor di PeerJ e di Plos One; Editor di Expert Opinion on Therapeutic Patents. Dal 2015: Editor in Chief di Nephron Collaborazione con l Organizzazione Mondiale della Sanità per un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici come causa di pre-eclampsia. Nel 2007 ha avuto l incarico di Senior Fellow in Obstetric Medicine presso l Università di Oxford, Nuffield Department of Obstetrics & Gynaecology. Dal 2013 membro della Visiting Committee di AERES Agence d Évaluation de la Recherche et de l Enseignement Supèrieur, Necker Enfants Malades Institute (INEM), Université Paris Descartes, Inserm and CNRS, Parigi. Tutor di 6 studenti Ph.D. Open University di Londra e Università di Groningen (Olanda). 2015: è membro del Comitato Scientifico World Congress of Nephrology WCN Cape Town, Sudafrica : è membro del Comitato Scientifico per l organizzazione del meeting della Società Americana di Nefrologia, Chicago A. Benigni, E. Gagliardini, G. Remuzzi. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med 2014;370: S. Buelli, L. Rosanò, E. Gagliardini, D. Corna, L. Longaretti, A. Pezzotta, L. Perico, S. Conti, P. Rizzo, R. Novelli, M. Morigi, C. Zoja, G. Remuzzi, A. Bagnato, A. Benigni. β-arrestin-1 drives endothelin-1-mediated podocyte activation and sustains renal injury. J Am Soc Nephrol 2014;25: E. Gagliardini, A. Benigni. Drugs to foster kidney regeneration in experimental animals and humans. Nephron Exp Nephrol 2014;126: P. Trionfini, A. Benigni, G. Remuzzi. MicroRNAs in kidney physiology and disease. Nat Rev Nephrol 2014 [Epub ahead of print] G. Remuzzi, A. Benigni, F.O. Finkelstein, J.P. Grunfeld, D. Joly, I. Katz, Z.H. Liu, T. Miyata, N. Perico, B. Rodriguez-Iturbe, L. Antiga, F. Schaefer, A. Schieppati, R.W. Schrier, M. Tonelli. Kidney failure: aims for the next 10 years and barriers to success. Lancet 2013;382: A. Parvanova, I.M. van der Meer, I. Iliev, A. Perna, F. Gaspari, R. Trevisan, A. Bossi, G. Remuzzi, A. Benigni, P. Ruggenenti; for the Daglutril in Diabetic Nephropathy Study Group. Effect on blood pressure of combined inhibition of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase with daglutril in patients with type 2 diabetes who have albuminuria: a randomised, crossover, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1: D. Macconi, S. Tomasoni, P. Romagnani, P. Trionfini, F. Sangalli, B. Mazzinghi, P. Rizzo, E. Lazzeri, M. Abbate, G. Remuzzi, A. Benigni. MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol 2012;23: S. Conti, P. Cassis, A. Benigni. Aging and the renin-angiotensin system. Hypertension 2012;60: A. Benigni, S. Orisio, M. Noris, P. Iatropoulos, D. Castaldi, K. Kamide, H. Rakugi, Y. Arai, M. Todeschini, G. Ogliari, E. Imai, Y. Gondo, N. Hirose, D. Mari, G. Remuzzi. Variations of the angiotensin II type 1 receptor gene are associated with extreme human longevità. Age (Dordr) 2012 Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico per la Chimica G.Natta di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica presso il

3 centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Attività formative: Borsista presso IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti dell acido arachidonico. Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica; dal 2015 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica Rakha A, Todeschini M, Casiraghi F., Assessment of anti-donor T cell proliferation and cytotoxic T lymphocyte-mediated lympholysis in living donor kidney transplant patients. Methods Mol Biol. 2014;1213: doi: / _29. Marta Todeschini, Monica Cortinovis, Norberto Perico, Francesca Poli, Annalisa Innocente, Regiane Aparecida Cavinato, Eliana Gotti, Piero Ruggenenti, Flavio Gaspari, Marina Noris, Giuseppe Remuzzi, and Federica Casiraghi.In Kidney Transplant Patients, Alemtuzumab but Not Basiliximab/Low-Dose Rabbit Anti-Thymocyte Globulin Induces B Cell Depletion and Regeneration, Which Associates with a High Incidence of De Novo Donor-Specific Anti-HLA Antibody Development.J Immunol, 2013, 191: Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Noris M, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering immunoregulation. Transpl Int (9): Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, Cabinato RA, Cassis P, Solini S, Rota C, Morigi M, Introna M, Maranta R, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation. Am J Transplant Sep;12(9): Casiraghi F, Perico N, Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells to promote solid organ transplantation tolerance. Curr Opin Organ Transplant 2013, 18:51 58 Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous Mesenchymal Stromal Cells and Kidney Transplantation: A Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2011Feb ;6(2): Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009;183(7): Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008;181(6): Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l Università degli Studi di Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Attività formative: tesista presso IRFMN, Bergamo; Borsista, IRFMN, Bergamo; 1991 Stage al Brigham and Women s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden, Boston. Aree di interesse: Terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della capacità delle cellule staminali adulte, di diversa origine, e dei progenitori renali di rigenerare il tessuto renale in modelli sperimentali di danno renale acuto e cronico. Terapia cellulare con cellule staminali embrionali ed IPS (pluripotenti indotte) differenziate in progenitori renali nelle malattie renali acute e croniche, e per studi di ingegneria dei tessuti renali; Organogenesi renale e studio dei meccanismi rigenerativi; Isolamento progenitori renali da tessuto renale e urine. Ruolo della Shigatoxina nella patogenesi del danno cellule endoteliale tipico della forma epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Ruolo del complemento nella disfunzione delle cellule renali e trombosi; Tossicità renale delle proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali intracellulari, l espressione e la produzione di mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo prossimale e del glomerulo in vitro. Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; Capo, Unità di Biologia della Cellula Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto, rinominato nel 2010 come Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa, IRFMN, Bergamo, Italy. Imberti B, Tomasoni S, Ciampi O, Pezzotta A, Derosas M, Xinaris C, Rizzo P, Papadimou E, Novelli R, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Renal progenitors derived from human ipscs engraft and restore function in a mouse model of acute kidney injury. Sci Rep, 5: 8826, 2015 Xinaris C et al. Functional human podocytes generated in organoids from amniotic fluid stem cells, J Am Soc Nephrol Oct 29 Papadimou E, Morigi M, Xinaris C, et al. Direct Reprogramming of human mesenchymal stem cells into functional renal cells using cell-free extracts. Stem Cell Reports Mar 4.

4 Sirtuin 3-dependent mitochondrial dynamic improvements protect against acute kidney injury. Morigi M, Perico L, Rota C, Longaretti L, Conti S, Rottoli D, Novelli R, Remuzzi G, Benigni A.J Clin Invest Feb;125(2): doi: /JCI Epub 2015 Jan 20. Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Corna D, Perico L, Tomasoni S, Rottoli D, Rizzo P, Conti D, Thurman JM, Remuzzi G, Zoja C, Morigi M. Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol Aug;25(8): Morigi M, De Coppi P. Cell therapy for kidney injury: different options and mechanisms--mesenchymal and amniotic fluid stem cells. Nephron Exp Nephrol. 2014;126(2):59. S. Tomasoni, L. Longaretti, C. Rota, M. Morigi, S. Conti, E. Gotti, C. Capelli, M. Introna, G. Remuzzi, A. Benigni. Transfer of growth factor receptor mrna via exosomes unravels the regenerative effect of mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2012 C. Zoja, P. Bautista Garcia, C. Rota, S. Conti, E. Gagliardini, D. Corna, C. Zanchi, P. Bigini, A. Benigni, G. Remuzzi, M. Morigi. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 2012;303:F1370-F1381 A. Benigni, M. Morigi, G. Remuzzi. Kidney regeneration. Lancet. 2010;375: Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A, Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells Mar 31;28(3): Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso l Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l Università di Maastricht, Olanda, nel Attività formative: nel Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; nel Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; nel Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell infiammazione e del danno tessutale, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo. Aree di interesse: Immunologia e genetica della sindrome emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, genetica della glomerulosclerosi focale segmentale e della nefropatia diabetica, immunologia del trapianto, alterazioni dell arginina e dell ossido d azoto nell uremia e nella pre-eclampsia. Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di Patofisiologia dell endotelio, IRFMN, Bergamo; nel Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Molecolare della Risposta Immune e dell'autoimmunità, IRFMN, Bergamo; nel 2000-luglio 2015 Capo, Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti; da luglio 2015 Capo, Laboratorio di immunologia e Genetica delle Malattie Rare, Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. Dal 2013 è membro dell European complement Network Board. Da luglio 2015 è Associate Editor del Journal of Immunology. Mele C, Lemaire M, Iatropoulos P, Piras R, Bresin E, Bettoni S, Bick D, Helbling D, Veith R, Valoti E, Donadelli R, Murer L, Neunhäuserer M, Breno M, Frémeaux-Bacchi V, Lifton R, Remuzzi G, Noris M. Characterization of a New DGKE Intronic Mutation in Genetically Unsolved Cases of Familial Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol Jun 5;10(6): Schramm EC, Roumenina LT, Rybkine T, Chauvet S, Vieira-Martins P, Hue C, Maga T, Valoti E, Wilson V, Jokiranta S, Smith RJ, Noris M, Goodship T, Atkinson JP, Fremeaux-Bacchi V. Mapping interactions between complement C3 and regulators using mutations in atypical hemolytic uremic syndrome. Blood Apr 9;125(15): Noris M, Mele C, Remuzzi G. Podocyte dysfunction in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol Apr;11(4): Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G.Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood Sep 11;124(11): Valoti E, Alberti M, Tortajada A, Garcia-Fernandez J, Gastoldi S, Besso L, Bresin E, Remuzzi G, Rodriguez de Cordoba S, Noris M, A Novel Atypical Hemolytic Uremic Syndrome-Associated Hybrid CFHR1/CFH Gene Encoding a Fusion Protein That Antagonizes Factor H- Dependent Complement Regulation..J Am Soc Nephrol Jan;26(1): Mescia F, Piras R, Noris M, Marchetti G, Rossini G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Kidney transplantation from a donor with acute kidney injury: an unexpected outcome. Am J Transplant Apr;14(4): Bresin E, Rurali E, Caprioli J, Sanchez-Corral P, Fremeaux-Bacchi V, Rodriguez de Cordoba S, Pinto S, Goodship TH, Alberti M, Ribes D, Valoti E, Remuzzi G, Noris M; European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol Feb;24(3): Alberti M, Valoti E, Piras R, Bresin E, Galbusera M, Tripodo C, Thaiss F, Remuzzi G, Noris M.Two patients with history of STEC-HUS, posttransplant recurrence and complement gene mutations.am J Transplant Aug;13(8): Lotta LA, Wu HM, Mackie IJ, Noris M, Veyradier A, Scully MA, Remuzzi G, Coppo P, Liesner R, Donadelli R, Loirat C, Gibbs RA, Horne A, Yang S, Garagiola I, Musallam KM, Peyvandi F. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Jul 12;120(2):440-8 Daina E, Noris M, Remuzzi G. Eculizumab in a patient with dense-deposit disease. N Engl J Med Mar 22;366(12): Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T,

5 Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med Jul 28;365(4): Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Ph.D in Scienze Fisiologiche presso l Università di Milano nel Attività formative: nel Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham & Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; utilizzo di vettori adenovirali e adeno-associati per prevenire il rigetto acuto e cronico dell organo trapiantato; induzione della tolleranza al trapianto mediante trasferimento genico; correzione di difetti genetici in malattie rare mediante terapia cellulare e genica; valutazione del coinvolgimento di microrna nella progressione delle malattie renali; generazione di cellule pluripotenti indotte umane (ips) a partire da cellule somatiche adulte; differenziazione di cellule ips in progenitori renali ed endoteliali; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto renale in modelli di insufficienza renale acuta e cronica; studi dei meccanismi di rigenerazione del rene. Ruoli: : Ricercatrice, IRFMN, Bergamo; : Capo, Unità di Terapia Genica, IRFMN, Bergamo; dal 2010 Capo Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare, IRFMN, Bergamo. Xinaris C, Benedetti V, Novelli R, Abbate M, Rizzo P, Conti S, Tomasoni S, Corna D, Pozzobon M, Cavallotti D et al: Functional Human Podocytes Generated in Organoids from Amniotic Fluid Stem Cells. J Am Soc Nephrol Remuzzi A, Sangalli F, Macconi D, Tomasoni S, Cattaneo I, Rizzo P, Bonandrini B, Bresciani E, Longaretti L, Gagliardini E et al: Regression of Renal Disease by Angiotensin II Antagonism Is Caused by Regeneration of Kidney Vasculature. J Am Soc Nephrol Papadimou E, Morigi M, Iatropoulos P, Xinaris C, Tomasoni S, Benedetti V, Longaretti L, Rota C, Todeschini M, Rizzo P et al: Direct reprogramming of human bone marrow stromal cells into functional renal cells using cell-free extracts. Stem Cell Reports 2015, 4(4): Imberti B, Tomasoni S, Ciampi O, Pezzotta A, Derosas M, Xinaris C, Rizzo P, Papadimou E, Novelli R, Benigni A et al: Renal progenitors derived from human ipscs engraft and restore function in a mouse model of acute kidney injury. Sci Rep 2015, 5:8826. Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Corna D, Perico L, Tomasoni S, Rottoli D, Rizzo P, Conti D, Thurman JM, Remuzzi G, Zoja C, Morigi M: Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol Aug;25(8): Tomasoni S, Benigni A: Post-transcriptional gene regulation makes things clearer in renal fibrosis. J Am Soc Nephrol 2013, 24(7): Tomasoni S, Longaretti L, Rota C, Morigi M, Conti S, Gotti E, Capelli C, Introna M, Remuzzi G, Benigni A: Transfer of growth factor receptor mrna via exosomes unravels the regenerative effect of mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev 2013, 22(5): Macconi D, Tomasoni S, Romagnani P, Trionfini P, Sangalli F, Mazzinghi B, Rizzo P, Lazzeri E, Abbate M, Remuzzi G et al: MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol 2012, 23(9): Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, et al. Myo1e mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011; 365: Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l Università degli Studi di Milano, nel Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l Università di Maastricht, Olanda nel Attività formative: nel Borsista Associazione per lo Studio delle Malattie Renali presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1988 stage presso la Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA; nel 1989 stage al Brigham and Women s Hospital, Boston, USA. Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella Sindrome Emolitico Uremica. Ruoli: nel Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. (Da novembre 2010 nuova denominazione: Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con Altri Sistemi)

6 membro Editorial Board, Journal of the American Society of Nephrology. Da gennaio 2010 a dicembre 2014 Leader WP5.2, progetto SysKid FP7. Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Effects of MCP-1 Inhibition by Bindarit Therapy in a Rat Model of Polycystic Kidney Disease. Nephron. 2015;129(1): Zoja C, Zanchi C, Benigni A. Key pathways in renal disease progression of experimental diabetes Nephrol Dial Transplant Aug;30 Suppl 4:iv54-9. doi: /ndt/gfv036. Review. Zoja C, Abbate M, Remuzzi G Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant May;30(5): Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Corna D, Perico L, Tomasoni S, Rottoli D, Rizzo P, Conti D, Thurman JM, Remuzzi G, Zoja C, Morigi M. Shiga toxin promotes podocyte injury in experimental hemolytic uremic syndrome via activation of the alternative pathway of complement. J Am Soc Nephrol Aug;25(8): Zanchi C, Locatelli M, Benigni A, Corna D, Tomasoni S, Rottoli D, Gaspari F, Remuzzi G, Zoja C. Renal expression of FGF23 in progressive renal disease of diabetes and the effect of ACE inhibitor. PLoS One Aug 14;8(8):e Zoja C, Corna D, Nava V, Locatelli M, Abbate M, Gaspari F, Carrara F, Sangalli F, Remuzzi G, Benigni A. Analogs of bardoxolone methyl worsen diabetic nephropathy in rats with additional effects. Am J Physiol Renal Physiol Mar 15;304(6):F Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol Nov; 303:F Zoja C, Locatelli M, Pagani C, Corna D, Zanchi C, Isermann B, Remuzzi G, Conway EM, Noris M. Lack of the lectin-like domain of thrombomodulin worsens Shiga Toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome in mice. J Immunol Oct; 189: Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011;187: Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol Nov;299(5):F Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l Università degli Studi di Brescia. Nel 1991 ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica, presso IRFMN, Bergamo. Attività formative: nel Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel Borsista, IRFMN, Bergamo Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione delle malattie renali, con particolare riguardo al ruolo di proteinuria, complemento e mediatori proinfiammatori; meccanismi di danno glomerulare; nefrite anti-gbm; meccanismi di danno tubulare e di fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa. Ruoli: Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000 Capo Unità di Patologia e Immunopatologia Renale, IRFMN, Bergamo. Zoja C, Abbate M, Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant May;30(5): Buelli S, Perico L, Galbusera M, Abbate M, Morigi M, Novelli R, Gagliardini E, Tentori C, Rottoli D, Sabadini E, Saito T, Kawano M, Saeki T, Zoja C, Remuzzi G, Benigni A. Mitochondrial-dependent Autoimmunity in Membranous Nephropathy of IgG4-related Disease. EBioMedicine Mar 6;2(5): doi: /j.ebiom ecollection 2015 Xinaris C, Benedetti V, Novelli R, Abbate M, Rizzo P, Conti S, Tomasoni S, Corna D, Pozzobon M, Cavallotti D, Yokoo T, Morigi M, Benigni A, Remuzzi G. Functional Human Podocytes Generated in Organoids from Amniotic Fluid Stem Cells. J Am Soc Nephrol 2015 Oct 29. pii: ASN [Epub ahead of print] Imberti B, Corna D, Rizzo P, Xinaris C, Abbate M, Longaretti L, Cassis P, Benedetti V, Benigni A, Zoja C, Remuzzi G, Morigi M. Renal primordia activate kidney regenerative events in a rat model of progressive renal disease. PLoS One Mar 26;10(3):e Zoja C, Corna D, Nava V, Locatelli M, Abbate M, Gaspari F, Carrara F, Sangalli F, Remuzzi G, Benigni A. Analogs of bardoxolone methyl worsen diabetic nephropathy in rats with additional adverse effects. Am J Physiol Renal Physiol Mar 15;304(6):F Macconi D, Tomasoni S, Romagnani P, Trionfini P, Sangalli F, Mazzinghi B, Rizzo P, Lazzeri E, Abbate M, Remuzzi G, Benigni A. MicroRNA-324-3p promotes renal fibrosis and is a target of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol Sep;23(9): Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, Abbate M, Corna D, Azzollini N, Conti S, Unbekandt M, Davies JA, Morigi M, Benigni A, Remuzzi G. In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryonic cell suspensions. J Am Soc Nephrol Nov;23(11): Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis Aug;58(2); Buelli S, Abbate M, Morigi M, Moioli D, Zanchi C, Noris M, Zoja C, Pusey CD, Zipfel PF, Remuzzi G. Protein load impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int May;75(10): Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol Nov;3(6): Abbate M, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Zanchi C, Azzollini N, Tomasoni S, Berlingeri S, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Complementmediated dysfunction of glomerular filtration barrier accelerates progressive renal injury. J Am Soc Nephrol Jun;19(6):

7 Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel Attività formative: tesista presso IRFMN, Bergamo; borsista presso IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d azoto (NO). Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell Unità di Biologia Cellulare dell Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica. P. Cassis, S. Solini, N. Azzollini, S. Aiello, F. Rocchetta, S. Conti, R. Novelli, E. Gagliardini, M. Mister, F. Rapezzi, S. Rapezzi, A. Benigni, G. Remuzzi, E. M. Conway, M. Noris. An unanticipated role of survivin in organ transplant damage. Am J Transpl 2014;14: Solini S, Aiello S, Cassis P, Scudeletti P, Azzollini N, Mister M, Rocchetta F, Abbate M, Pereira RL, Noris M. Prolonged cold ischemia accelerates cellular and humoral chronic rejection in a rat model of kidney allotransplantation. Transpl Int. 2012; 25(3): Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation. Transpl Int. 2011;24(8): Rocchetta F, Solini S, Mister M, Mele C, Cassis P, Noris M, Remuzzi G, Aiello S. Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(2): Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both? Kidney Int Dec;78(12): Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009, 183(7): Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1): Daniela Corna si è diplomata in Chimica Industriale presso l Istituto Tecnico Industriale Statale per la Chimica Giulio Natta, nel Attività formative: nel Borsista e frequentatrice della scuola della Regione Lombardia con conseguimento dell Attestato di Tecnico di Laboratorio in Ricerca Biochimica presso il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali in animali transgenici e non; mediatori di danno nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la progressione delle malattie renali. Ruoli: nel Ricercatrice nel Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo; dal Novembre 2010 Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Effects of MCP-1 Inhibition by Bindarit Therapy in a Rat Model of Polycystic Kidney Disease. Nephron. 2015;129(1): Imberti B, Corna D, Rizzo P, Xinaris C, Abbate M, Longaretti L, Cassis P, Benedetti V, Benigni A, Zoja C, Remuzzi G, Morigi M. Renal primordia activate kidney regenerative events in a rat model of progressive renal disease. PLoS One Mar 26;10(3):e Zoja C, Corna D, Nava V, Locatelli M, Abbate M, Gaspari F, Carrara F, Sangalli F, Remuzzi G, Benigni A. Analogs of bardoxolone methyl worsen diabetic nephropathy in rats with additional effects. Am J Physiol Renal Physiol Nov 7 (Epub ahead of print) Xinaris C, Benedetti V, Rizzo P, Abbate M, Corna D, Azzollini N, Conti S, Unbekandt M, Davies JA, Morigi M, Benigni A, Remuzzi G. In vivo maturation of functional renal organoids formed from embryonic cell suspensions. J Am Soc Nephrol Nov; 23: Zoja C, Garcia PB, Rota C, Conti S, Gagliardini E, Corna D, Zanchi C, Bigini P, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol Nov; 303:F Zoja C, Locatelli M, Pagani C, Corna D, Zanchi C, Isermann B, Remuzzi G, Conway EM, Noris M. Lack of the lectin-like domain of thrombomodulin worsens Shiga Toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome in mice. J immunol Oct; 189: Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol Nov;299:F Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S, Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol Nov; 297(5):F Roberta Donadelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1992 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1995.

8 Attività formative: tesista presso IRFMN, Bergamo; borsista presso IRFMN, Bergamo; 1996 stage al Medical Policlinic, Ludwig-Maximilians University, Munich, Germany; ospite ricercatore presso il Department of Molecular and Experimental Medicine, Division of Hemostasis and Thrombosis, The Scripps Research Institute, San Diego, USA. Aree di interesse: genetica della SEU atipica e della TTP, GFS e MPGN; espressione e studi funzionali dei mutanti dei geni codificanti le proteine del complemento e ADAMTS13; espressione e studi funzionali di mutazioni identificate nel gene della fibronectina in pazienti affetti da glomerulopatia con depositi di fibronectina; produzione topi knock-in come modello murino di ahus; meccanismi molecolari coinvolti nella progressione delle malattie renali; geni indotti dallo shear-stress. Ruoli: dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Modelli Sperimentali e Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 2010 Capo dell Unità di Genetica e Basi Molecolari di Malattie rrnali, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi, Ranica. Peyvandi F, Rossio R, Ferrari B, Lotta LA, Pontiggia S, Ghiringhelli Borsa N, Pizzuti M, Donadelli R, Piras R, Cugno M, Noris M. A case report of thrombotic microangiopathy without renal involvement carrying two novel mutations in complement-regulator genes. J Thromb Haemost Nov 28. doi: /jth [Epub ahead of print]. Rurali E, Banterla F, Donadelli R, Bresin E, Galbusera M, Gastoldi S, Peyvandi F, Underwood M, Remuzzi G, Noris M. ADAMTS13 Secretion and Residual Activity among Patients with Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura with and without Renal Impairment. Clin J Am Soc Nephrol Nov 6;10(11): doi: /CJN Epub 2015 Sep 4. Mele C, Lemaire M, Iatropoulos P, Piras R, Bresin E, Bettoni S, Bick D, Helbling D, Veith R, Valoti E, Donadelli R, Murer L, Neunhäuserer M, Breno M, Frémeaux-Bacchi V, Lifton R, Remuzzi G, Noris M. Characterization of a New DGKE Intronic Mutation in Genetically Unsolved Cases of Familial Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol Jun 5;10(6): doi: /CJN Epub 2015 Apr 8. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood Sep 11;124(11): Rurali E, Noris M, Chianca A, Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Gherardi G, Gastoldi S, Parvanova A, Iliev I, Bossi A, Haefliger C, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P; BENEDICT Study Group. ADAMTS13 predicts renal and cardiovascular events in type 2 diabetic patients and response to therapy. Diabetes Oct;62(10): LA, Wu HM, Mackie IJ, Noris M, Veyradier A, Scully MA, Remuzzi G, Coppo P, Liesner R, Donadelli R, Loirat C, Gibbs RA, Horne A, Yang S, Garagiola I, Musallam KM, Peyvandy F. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2012 Jul 12; 120(2): Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med Jul 28; 365(4): Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M, Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(7): Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Capoferri C, Bucchioni S, Gastoldi S, Nosari S, Monteferrante G, Ruggeri ZM, Bresin E, Scheiflinger F, Rossi E, Martinez C, Coppo R, Remuzzi G, Noris M. In-vitro and in-vivo consequences of mutations in the von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13 in thrombotic Thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost. 2006;96: Donadelli R, Orje JN, Capoferri C, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Size regulation of von Willebrand factor-mediated platelet thrombi by ADAMTS13 in flowing blood. Blood 2006 Mar 1; 107(5): Elena Gagliardini si è laureata in Scienze Biologiche nel 1998 presso l Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, UK, nel Attività formative: nel tesista presso IRFMN, Bergamo; nel Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione di malattie renali sperimentali sia acute che croniche; mediatori vasoattivi e infiammatori del danno renale progressivo; studio della patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica e secondaria; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica ed indurne la sua regressione; meccanismi preposti alla rigenerazione tissutale; ultrastruttura e funzione del filtro glomerulare in condizioni fisiologiche e patologiche. Ruoli: dal 1996 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2010: Capo dell Unità di Microscopia Avanzata, IRFMN, Bergamo. Novelli R, Gagliardini E, Ruggiero B, Benigni A, Remuzzi G. Any value of podocyte B7-1 as a biomarker in human MCD and FSGS? Am J Physiol Renal Physiol Dec 23. [Epub ahead of print] Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, Chianca A, Pellé T, Gaspari F, Suardi F, Gagliardini E, Orisio S, Benigni A, Ronco P, Remuzzi G. Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody Titer Predicts Post-Rituximab Outcome of Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol Oct;26(10):

9 Gagliardini E, Novelli R, Corna D, Zoja C, Ruggiero B, Benigni A, Remuzzi G. B7-1 Is Not Induced in Podocytes of Human and Experimental Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol Aug 28. [Epub ahead of print] Remuzzi A, Sangalli F, Macconi D, Tomasoni S, Cattaneo I, Rizzo P, Bonandrini B, Bresciani E, Longaretti L, Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G. Regression of Renal Disease by Angiotensin II Antagonism Is Caused by Regeneration of Kidney Vasculature. J Am Soc Nephrol Jun26. Gagliardini E, Zoja C, Benigni A. Et and diabetic nephropathy: preclinical and clinical studies. Semin Nephrol Mar;35(2): Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med Mar 27;370(13): Buelli S, Rosanò L, Gagliardini E, Corna D, Longaretti L, Pezzotta A, Perico L, Conti S, Rizzo P, Novelli R, Morigi M, Zoja C, Remuzzi G, Bagnato A, Benigni A. β-arrestin-1 drives endothelin-1-mediated podocyte activation and sustains renal injury Mar;25(3): Rizzo P, Perico N, Gagliardini E, Novelli R, Alison MR, Remuzzi G, Benigni A. Nature and mediators of parietal epithelial cell activation in glomerulonephritides of human and rat. Am J Pathol Dec;183(6): Gagliardini E, Perico N, Rizzo P, Buelli S, Longaretti L, Perico L, Tomasoni S, Zoja C, Macconi D, Morigi M, Remuzzi G, Benigni A. Angiotensin II contributes to diabetic renal dysfunction in rodents and humans via Notch1/Snail pathway. Am J Pathol Jul;183(1): Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l Università degli Studi di Milano. Attività formative: nel tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'università degli Studi di Milano; nel Borsista, IRFMN, Bergamo; nel Borsista, Scripps Clinic and Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: ruolo del complemento nella perdita della tromboresistenza endoteliale; complemento e trombosi nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica; ADAMTS-13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche; biochimica del VWF; xenotrapianto; interazione piastrineendotelio in condizioni di flusso; difetti piastrinici nell uremia; recettori renali e piastrinici. Ruoli: nel Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell Interazione Piastrine- Endotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo. Pecoraro, C., Ferretti, A.V.S., Rurali, E., Galbusera, M., Noris, M., Remuzzi, G. Treatment of Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura With Eculizumab. Am J Kidney Dis 2015; 66: M Noris, Galbusera, M Gastoldi S, P Macor, F Banterla, E Bresin, C Tripodo, S Bettoni, R Donadelli, E Valoti, F Tedesco, A Amore, R Coppo, P Ruggenenti, E Gotti, G Remuzzi. Dynamics of complement activation in ahus and how to monitor eculizumab therapy. Blood : Rurali, E., Noris, M., Chianca, A., Donadelli, R., Banterla, F., Galbusera, M., Gherardi, G., Gastoldi, S., Parvanova, A., Petrov Iliev, I., Bossi, A., Haefliger, C., Trevisan, R., Remuzzi, G., Ruggenenti, P., for the BENEDICT study group. ADAMTS13 predicts renal and cardiovascular events in type 2 diabetics and response to therapy. Diabetes, 2013; 62: Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Shiga toxin triggers microvascular thrombosis via complement activation. J Immunol. 2011;187: Cravedi, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LHJr, Salant DJ, D Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011; 58:272-5 Trionfini, P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated gene transfer restores ADAMTS13 plasma levels and activity in knockout mice. Gene Therapy. 2009; 16: Galbusera M, Remuzzi G, Boccardo P. Treatment of bleeding in the dialysis patients. Semin Dial. 2009; 22: Galbusera M, Noris M, Remuzzi G. Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 94: Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab to prevent relapses in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti-adamts13 autoantibodies. Thromb Haemost. 2009; 101:233-8 Barbara Imberti si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l'università degli Studi di Pavia e ha conseguito il titolo di Ph. D. presso la Open University Research School London nel Attività formative: Specializzazione post-laurea in Ricerca Farmacologica presso l'irfmn, Bergamo; Borsista IRFMN Bergamo: Training presso il Georgia Institute of Technology, Petit Institute for Bioengineering and Bioscience, Atlanta, GA, USA Aree di interesse: studio della capacità differenziativa in senso renale di cellule staminali embrionali e pluripotenti indotte (ipsc) in vitro e in vivo in modelli sperimentali di insufficienza renale acuta e cronica; organogenesi renale e studio dei meccanismi rigenerativi. Ruoli: Ricercatore IRFM, Bergamo, Ricercatore Senior Dipartimento di Medicina Molecolare IRFMN Bergamo, dal 2011 capo dell unità di Unità Biologia dello Sviluppo, IRFMN, Bergamo Imberti B, Tomasoni S, Ciampi O, Pezzotta A, Derosas M, Xinaris C, Rizzo P, Papadimou E, Novelli R, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Renal progenitors derived from human ipscs engraft and restore function in a mouse model of acute kidney injury. Sci Rep, 5: 8826, 2015 Imberti B, Corna D, Rizzo P, Xinaris C, Abbate M, Longaretti L, Cassis P, Benedetti V, Benigni A, Zoja C, Remuzzi G, Morigi M. Renal Primordia Activate Kidney Regenerative Events in a Rat Model of Progressive Renal Disease. Plos One, 10(3): e , 2015

10 Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves Their Regenerative Potential. Stem Cells Dev. 2012, 21(11): Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G.Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol Apr 1;186(7): Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A,Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells Mar 31;28(3): Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol Sep 15;181(6): Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, Remuzzi A, Remuzzi G. Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and prolong survival in mice. Stem Cells Aug;26(8): ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 2000 presso i laboratori del Mario Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di cinque laboratori e sette unità. L attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Questi i principali obiettivi del Dipartimento: 1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d azione responsabili della perdita di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche farmacologiche, cellulari e molecolari per rallentare la progressione della malattia renale verso l insufficienza renale terminale e indurre regressione del danno cronico al rene. 2) Studio dei meccanismi di rigenerazione del rene indotta da terapie renoprotettive. Identificazione di progenitori renali. 3) Generazione di unità funzionanti di rene a partire da cellule embrionali isolate 4) Generazione di cellule staminali pluripotenti indotte (ips) da pazienti con malattie rare e sviluppo di protocolli differenziativi di ips verso un fenotipo renale 5) Analisi dei meccanismi e dei fattori responsabili della perdita di tromboresistenza dell'endotelio nelle microangiopatie trombotiche. 6) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d organo; studio di possibili vie immunologiche che portino alla tolleranza dell organo trapiantato. 7) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/ porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche. Sviluppo di strategie di terapia genica per la cura di malattie rare genetiche. Questi obiettivi sono perseguiti grazie all impiego di svariati approcci metodologici: 1) Modelli sperimentali di malattie renali e non rappresentativi di malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci che riducano la proteinuria e inducano regressione delle lesioni 2) Terapia cellulare per la cura di insufficienza renale acuta e cronica con l utilizzo di cellule staminali di diversa origine (midollo osseo, cordone ombelicale, liquido amniotico) 3) Linee cellulari renali sia glomerulari che tubulari 4) Cellule staminali pluripotenti indotte (ips) 5) Generazione di organoidi con sistemi di ingegneria tessutale 6) Modelli in vitro per studiare l interazione delle cellule dell endotelio vascolare con leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato. 7) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per identificare strategie di induzione della tolleranza.

11 8) Trasferimento genico mediante costrutti virali contenenti geni per molecole immunomodulatorie come strategia per impedire il rigetto cronico dell organo trapiantato e ridurre o evitare la terapia immunosoppressiva. Utilizzo di costrutti virali per correggere difetti genetici. 9) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare e per stabilire terapie personalizzate. PRINCIPALI RISULTATI Progenitori renali ottenuti da cellule pluripotenti indotte (ips) colonizzano il rene e ristabiliscono la funzione e la struttura renale in un modello murino di insufficienza renale acuta. La presenza di anticorpi anti-anidrasi carbonica II e superossido dismutasi 2 predispone lo sviluppo di nefropatia membranosa associata a malattia IgG4-correlata. Sviluppo di un nuovo metodo per generare organoidi renali chimerici con cellule renali embrionali murine e staminali umane del liquido amniotico in cui le cellule umane possono integrarsi nei glomeruli in via di sviluppo e infine differenziare in podociti altamente specializzati e funzionanti. Le cellule mesenchimali staminali da cordone ombelicale, rispetto a quelle isolate da midollo osseo o dal rene, in vitro, rappresentano la popolazione cellulare con la maggior capacità di aderire e trasmigrare attraverso l endotelio del microcircolo in condizioni di danno. I fattori di attivazione del complemento sono coinvolti nel reclutamento delle cellule mesenchimali stromali a livello del rene trapiantato. Identificata e funzionalmente caratterizzata un nuova mutazione intronica di DGKE in pazienti con forme familiari di sindrome emolitico uremica atipica. La determinazione dei livelli di secrezione e di attività residua di ADAMTS13 in pazienti affetti da porpora trombotica trombocitopenica predice l'insorgenza di insufficienza renale e il decorso recidivante della malattia. Caratterizzazione funzionale delle mutazioni nel gene che codifica per il fattore 3 del complemento (C3) associate alla sindrome emolitico uremica atipica. Identificate le basi molecolari per spiegare l associazione della variante R1210C del fattore H con patologie oculari e renali L attivazione della via alternativa del complemento contribuisce allo sviluppo della glomerulosclerosi nella nefropatia proteinurica Identificate nuove molecole da associare agli inibitori di angiotensina II per il trattamento della nefropatia diabetica B7-1 non è un biomarker di danno podocitario nella nefropatia diabetica e non giustifica il trattamento con abatacept nel diabete. Generate cellule staminali pluripotenti indotte da cellule mononucleate da sangue periferico di un paziente con sindrome nefrosica familiare. Generati podociti maturi e cellule endoteliali da cellule staminali pluripotenti indotte.

12 COLLABORAZIONI NAZIONALI Bellco Srl. Mirandola, MO, Italy Centro Dislipidemie "Enrica Grossi Paoletti", Ospedale Niguarda Cà Grande, Milano Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano Dipartimento di Scienze e Tecnologie Chimiche Università di Roma Tor Vergata, Roma Endocannabinoid Research Group, Istituto di Chimica Biomolecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli (Napoli) Excellence Centre for Research, Transfer and High Education for the Development of DE NOVO Therapies (DENOTHE) and Department of Clinical and Experimental Biomedical Sciences, University of Florence, Florence, Italy Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia, Centro di Ricerche di Medicina Unit of Nephrology and Dialysis Rigenerativa Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia, Dipartimento di Cardiologia Foundation Institute of Pediatric Research Fondazione Città della Speranza, Padova, Italy International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group, Trieste Laboratorio di Terapia Genica e Cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Azienda Socio Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIII di Bergamo NANOMED Srl, Università degli Studi di Genova, Italy Unit of Nephrology and Dialysis,, Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII, Bergamo, Italy COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Biogazelle NV, Zwijnarde, Belgio Centro de Investigaciones Biològicas and Centro de Investigacion Biomedica en Enfermedades Raras, Madrid, Spagna Charité Universitätsmedizin Berlin, Germania Department of Physiology and Biophysics and Zilkha Neurogenetic Institute, University of Southern California, Los Angeles, California, USA, János Peti-Peterdi Emergentec Biodevelopment GmbH, Vienna, Austria Gruppi consorzio STELLAR P.I. Dr. Rabelink Hospital of Bellvitge, Barcelona, Spagna Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, United States Medical University of Innsbruck, Austria MISOT (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) study group National University of Ireland, Galway, Ireland Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA UCD Conway Institute, University College Dublin, Irlanda Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele Nephron Kidney Diseases Journal of Immunology PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI

13 Acta Paediatrica American Journal of Pathology American Journal of Physiology: Renal Physiology American Journal of Transplantation BioMed Research International Cell Transplantation Cytotherapy Diabetes Diabetologia European Journal of Clinical Investigation European Journal of Heart Failure Expert Opinion On Drug Discovery Hepatobiliary Pancreatic Diseases International Hypertension Immunotherapy International Journal of Artificial Organ International Journal of Molecular Science Journal of the American Society of Nephrology Journal of Functional Foods Journal of Immunology Research Journal of Ophthalmology Kidney International Laboratory Investigation Life Sciences Nature Reviews Nephrology Nephron Oxidative Medicine and Cellular Longevity Pediatric Nephrology Plos One PNAS Scientific Reports Stem Cells International Stem Cell Reports Tissue and Cell Toxins Transplant International ATTIVITA' DI REVISIONE PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI WCN2015, Cape Town, Sudafrica, marzo American Transplant Congress, Philadelphia, PA, USA, 2-6 maggio, 2015 Corso di Formazione avanzata Cellule rare circolanti, Maggio 2015, Collegio Ghislieri, Pavia 52 st ERA-EDTA congress, Londra, maggio 2015 International Symposium2015 Kidney Fibrogenesis: common and organ-specific mechanism, Montabaur, Germany, 5-6 giugno 2015

14 Workshop STELLAR, Firenze, giugno th European Meeting on Complement in Human Disease, Uppsala June 27-30, 2015 The 5th International Conference on HUS and related disorders, Innsbruck, Austria, Luglio 2015 ET-14 Conference, Savannah, Georgia, USA, 2-5 settembre 2015 Workshop on Artificial Life and Evolutionary Computation, University of Bari, settembre Congresso Nazionale Società Italiana di Nefrologia, ottobre 1-4, 2015 Upad, Bolzano, Italia, 7 ottobre 2015 Lupus Nephritis Trials Network, New York, ottobre 2015 First Annual Boston University School of Medicine TMA Symposium: Thrombotic Microangiopathy/ Atypical Hemolytic Uremic Syndrome (TMA/aHUS) Symposium, Boston, 29 ottobre, 2015 Expo Milano, Convegno L eccellenza nella ricerca sulla salute della donna, 30 ottobre 2015 Special Symposium to celebrate David Warnock, Birmingham, Stati Uniti, 9 ottobre 2015 KDIGO Controversies Conference on Complement-Mediated Kidney Diseases, Barcelona, November Engineering functional kidney tissue from single cell suspensions, University of Bristol, 2 Dicembre 2015 VIII Meeting della Rete di Ricerca Italiana per la lotta alla glomerulosclerosi focale, Milano, 4 Dicembre, 2015 Diabesity Working Group, The clinical centre for rare disease, Ranica, Bg, 4-5 Dicembre Corso di Aggiornamento in Nefrologia e Metodiche Dialitiche, Milano Dicembre 5-8, 2015 CONTRIBUTI E CONTRATTI Associazione per la lotta alla DDD Comitato Telethon Fondazione ONLUS Commissione Europea Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR) Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS Ministero della Salute Regione Lombardia ADIENNE Srl Alexion Pharmaceuticals Bayer Pharma AG Chemocentryx, Inc Lanthio Pharma Novartis Farma SpA Omeros Corporation Sigma-Tau SpA

15 SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE P. Trionfini, A. Benigni, G. Remuzzi. MicroRNAs in kidney physiology and disease. Nat Rev Nephrol 2015;11: M. Morigi, L. Perico, C. Rota, L. Longaretti, S. Conti, D. Rottoli, R. Novelli, G. Remuzzi, A. Benigni. Sirtuin 3-dependent mitochondrial dynamorigimic improvements protect against acute kidney injury. J Clin Invest 2015;125: B. Imberti, S. Tomasoni, O. Ciampi, A. Pezzotta, M. Derosas, C. Xinaris, P. Rizzo, E. Papadimou, R. Novelli, A. Benigni, G. Remuzzi, M. Morigi. Renal progenitors derived from human ipscs engraft and restore function in a mouse model of acute kidney inhjury. Sci Rep 2015;5:8826. B. Imberti, D. Corna, P. Rizzo, C. Xinaris, M. Abbate, L. Longaretti, P. Cassis, V. Benedetti, A. Benigni, C. Zoja, G. Remuzzi, M. Morigi. Renal primordia activate kidney regenerative events in a rat model of progressive renal disease. PLoS One 2015;10:e E. Papadimou, M. Morigi, P. Iatropoulos, C. Xinaris, S. Tomasoni, V. Benedetti, L. Longaretti, C. Rota, M. Todeschini, P. Rizzo, M. Introna, M.G. De Simoni, G. Remuzzi, M.S. Goligorsky, A. Benigni. Direct reprogramming of human bone marrow stromal cells into functional renal cells using cell-free extracts. Stem Cell Reports 2015;4: E. Gagliardini, C. Zoja, A. Benigni. ET and diabetic nephropathy: preclinical and clinical studies. Semin Nephrol 2015;35: D. Macconi, L. Perico, L. Longaretti, M. Morigi, P. Cassis, S. Buelli, N. Perico, G. Remuzzi, A. Benigni. Sirtuin3 dysfunction is the key determinant of skeletal muscle insulin resistance by angiotensin II. PLoS One 2015;10:e Buelli S, Perico L, Galbusera M, Abbate M, Morigi M, Novelli R, Gagliardini E, Tentori C, Rottoli D, Sabadini E, Saito T, Kawano M, Saeki T, Zoja C, Remuzzi G, Benigni A. Mitochondrialdependent Autoimmunity in Membranous Nephropathy of IgG4-related Disease. EBioMedicine Mar6;2(5): L. Perico, G. Remuzzi, A. Benigni. Sirtuin 3 in acute kidney injury. Oncotarget 2015;6: C. Zoja, C. Zanchi, A. Benigni. Key pathways in renal disease progression of experimental diabetes. Nephrol Dial Transplant 2015;30(Suppl. 4):iv54-iv59. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, Chianca A, Pellé T, Gaspari F, Suardi F, Gagliardini E, Orisio S, Benigni A, Ronco P, Remuzzi G. Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody Titer Predicts Post-Rituximab Outcome of Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol Oct; 26(10): Remuzzi A, Sangalli F, Macconi D, Tomasoni S, Cattaneo I, Rizzo P, Bonandrini B, Bresciani E, Longaretti L, Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G. Regression of Renal Disease by Angiotensin II Antagonism Is Caused by Regeneration of Kidney Vasculature. J Am Soc Nephrol Jun26. Gagliardini E, Novelli R, Corna D, Zoja C, Ruggiero B, Benigni A, Remuzzi G. B7-1 Is Not Induced in Podocytes of Human and Experimental Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol Aug 28. [Epub ahead of print] C. Xinaris, V. Benedetti, R. Novelli, M. Abbate, P. Rizzo, S. Conti, S. Tomasoni, D Corna, M. Pozzobon, D. Cavallotti, T. Yokoo, M. Morigi, A. Benigni, G. Remuzzi. Functional Human Podocytes Generated in Organoids from Amniotic Fluid Stem Cells. J Am Soc Nephrol 2015 [Epub ahead of print]

16 C. Zoja, M. Locatelli, Rothenhaeusler D. Corna, S. Villa, D. Rottoli, V. Nava, R. Verde, F. Piscitelli, V. Di Marzo, J. Fingerle, J.M. Adam, B., G. Ottaviani, A. Bénardeau, M. Abbate, G. Remuzzi, A. Benigni. Therapy with a Selective Cannabinoid Receptor Type 2 Agonist Limits Albuminuria and Renal Injury in Mice with Type 2 Diabetic Nephropathy. Nephron [Epub ahead of print] R. Novelli, E. Gagliardini, B. Ruggiero, A. Benigni, G. Remuzzi. Any value of podocyte B7-1 as a biomarker in human MCD and FSGS? Am J Physiol Renal Physiol Dec 23. [Epub ahead of print] Zoja C, Abbate M, Remuzzi G. Progression of renal injury toward interstitial inflammation and glomerular sclerosis is dependent on abnormal protein filtration. Nephrol Dial Transplant May;30(5): doi: /ndt/gfu261. Epub 2014 Aug 2. Review. Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Effects of MCP-1 inhibition by bindarit therapy in a rat model of polycystic kidney disease. Nephron. 2015;129(1): doi: / Epub 2014 Dec 17. Colucci M, Carsetti R, Cascioli S, Casiraghi F, Perna A, Ravà L, Ruggiero B, Emma F, Vivarelli M. B Cell Reconstitution after Rituximab Treatment in Idiopathic Nephrotic Syndrome. J Am Soc Nephrol Nov 13. [Epub ahead of print] Cortinovis M, Casiraghi F, Remuzzi G, Perico N. Mesenchymal stromal cells to control donorspecific memory T cells in solid organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant Feb;20(1): Imberti B, Monti M, Casiraghi F. Pluripotent stem cells and tolerance induction in organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant Feb;20(1): Lazzeri E, Ronconi E, Angelotti ML, Peired A, Mazzinghi B, Becherucci F, Conti S, Sansavini G, Sisti A, Ramaglia F, Lombardi D, Provengano A, Manonelles A, Cruzado JM, Giglio S, Roperto RM, Materassi M, Lasagna L, Romagnani P. Human urine-derived renal progenitors for personalized modeling of genetic kidney disorders. J Am Soc Nephrol Aug;26(8): Centritto F, Paroni G, Bolis M, Garattini SK, Kurosaki M, Barzago MM, Zanetti A, Fisher JN, Scott MF, Pattini L, Lupi M, Ubezio P, Piccotti F, Zambelli A, Rizzo P, Gianni M, Fratelli M, Terao M, Garattini E. Cellular and molecular determinants of all-trans retinoic acid sensitivity in breast cancer: Luminal phenotype and RARα expression. EMBO Mol Med Apr17;7(7): Rurali E, Banterla F, Donadelli R, Bresin E, Galbusera M, Gastoldi S, Peyvandi F, Underwood M, Remuzzi G, Noris M. ADAMTS13 Secretion and Residual Activity among Patients with Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura with and without Renal Impairment. Clin J Am Soc Nephrol Nov 6;10(11): Pecoraro, C., Ferretti, A.V.S., Rurali, E., Galbusera, M., Noris, M., Remuzzi, G. Treatment of Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura With Eculizumab. Am J Kidney Dis 2015; 66:

17 Xinaris C, Brizi V and Remuzzi G. Organoid models and applications in biomedical research. Nephron 2015;130(3):191-9 Peyvandi F, Rossio R, Ferrari B, Lotta LA, Pontiggia S, Ghiringhelli Borsa N, Pizzuti M, Donadelli R, Piras R, Cugno M, Noris M. A case report of thrombotic microangiopathy without renal involvement carrying two novel mutations in complement-regulator genes. J Thromb Haemost Nov 28. doi: /jth [Epub ahead of print]. Recalde S, Tortajada A, Subias M, Anter J, Blasco M, Maranta R, Coco R, Pinto S, Noris M, García-Layana A, Rodríguez de Córdoba S. Molecular Basis of Factor H R1210C Association with Ocular and Renal Diseases. J Am Soc Nephrol Sep 16. pii: ASN [Epub ahead of print] Noris M, Remuzzi G. Glomerular Diseases Dependent on Complement Activation, Including Atypical Hemolytic Uremic Syndrome, Membranoproliferative Glomerulonephritis, and C3 Glomerulopathy: Core Curriculum Am J Kidney Dis Aug;66(2): Zipfel PF, Skerka C, Chen Q, Wiech T, Goodship T, Johnson S, Fremeaux-Bacchi V, Nester C, de Córdoba SR, Noris M, Pickering M, Smith R. The role of complement in C3 glomerulopathy. Mol Immunol Sep;67(1): Mele C, Lemaire M, Iatropoulos P, Piras R, Bresin E, Bettoni S, Bick D, Helbling D, Veith R, Valoti E, Donadelli R, Murer L, Neunhäuserer M, Breno M, Frémeaux-Bacchi V, Lifton R, Remuzzi G, Noris M. Characterization of a New DGKE Intronic Mutation in Genetically Unsolved Cases of Familial Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol Jun 5;10(6): Nester CM, Barbour T, de Cordoba SR, Dragon-Durey MA, Fremeaux-Bacchi V, Goodship TH, Kavanagh D, Noris M, Pickering M, Sanchez-Corral P, Skerka C, Zipfel P, Smith RJ. Atypical ahus: State of the art. Mol Immunol Sep;67(1): Schramm EC, Roumenina LT, Rybkine T, Chauvet S, Vieira-Martins P, Hue C, Maga T, Valoti E, Wilson V, Jokiranta S, Smith RJ, Noris M, Goodship T, Atkinson JP, Fremeaux-Bacchi V. Mapping interactions between complement C3 and regulators using mutations in atypical hemolytic uremic syndrome. Blood Apr 9;125(15): Noris M, Mele C, Remuzzi G. Podocyte dysfunction in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nat Rev Nephrol Apr;11(4): ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa Impiego di progenitori renali ottenuti da cellule pluripotenti indotte (ips) per il trattamento dell'insufficienza renale acuta In collaborazione con il Laboratorio di terapia genica e riprogrammazione cellulare e il Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali e Interazione con altri Sistemi' L insufficienza renale acuta è una patologia in continuo aumento che colpisce circa il 5% dei pazienti ospedalizzati e che è associata ad una mortalità molto elevata soprattutto a carico dei pazienti in terapia intensiva (>50%). Le strategie terapeutiche quali dialisi e trapianto sono limitate e sottolineano l urgenza di

18 approcci innovativi ed efficaci. Il nostro gruppo, dopo aver testato l efficacia terapeutica delle cellule staminali mesenchimali umane di diversa origine nel trattamento dell insufficienza renale acuta, si è focalizzato sulla terapia cellulare con progenitori renali ottenuti da cellule pluripotenti indotte (ips) che rappresentano una fonte di cellule pluripotenti derivabili dallo stesso paziente. Le ips sono state ottenute dalla riprogrammazione di fibroblasti umani ottenuti dal derma, mediante trasfezione con lentivirus contenente i fattori di riprogrammazione OCT4, SOX2, KLF4 e cmyc. Allo scopo di indirizzare le ips verso il fenotipo di progenitori renali, abbiamo messo a punto un protocollo induttivo in due fasi che prevedeva una iniziale esposizione delle cellule ips a specifiche molecole (small molecules) addizionate ad acido retinoico e activina A, seguito dal trattamento con fattori nefrogenici (GDNF, BMP7, FGF2). Le ips esposte a questi fattori perdevano i marcatori di pluripotenza e acquisivano marcatori specifici dei diversi stadi dello sviluppo renale, il mesoderma (brachyury), il mesoderma intermedio (Osr1, Pax8, Pax2, WT1) e il mesenchima metanefrico contente progenitori renali che esprimono Six2 e Sall1. L efficacia terapeutica dei progenitori renali ottenuti dalle ips è stata testata in un modello sperimentale di insufficienza renale acuta indotta in animali immunodeficienti mediante somministrazione di cisplatino. I progenitori renali ottenuti da ips, iniettati 24 ore dopo il trattamento con cisplatino, erano in grado di proteggere la funzione renale, misurata come azotemia serica, che risultava migliorata rispetto ad animali che ricevevano il veicolo. Inoltre, anche la struttura renale era preservata negli animali trattati con i progenitori renali ottenuti da ips in cui abbiamo osservato un numero inferiore di tubuli necrotici e meno deposizione di cilindri proteici. Le cellule iniettate, sono state identificate all interno dei tubuli renali prossimali murini mediante l impiego di marcatori umani (antigene nucleare umano e mitocondri umani) oppure previa marcatura con il tracciante fluorescente PKH-26. Nel tessuto renale i progenitori renali ottenuti da ips proliferavano e inducevano proliferazione delle cellule tubulari residenti. Questi risultati dimostrano che le ips, possono rappresentare una fonte autologa di progenitori renali con capacità rigenerativa del rene colpito da insufficienza renale acuta e gettano le basi per applicazioni future delle terapie cellulari nelle malattie renali. Ruolo dei mitocondri nell insorgenza della nefropatia membranosa nella malattia IgG4- correlata In collaborazione con l Unità di Microscopia Avanzata del Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare e il Laboratorio per la Fisiopatologia delle Malattie Renali ed interazione con altri Sistemi La malattia IgG4-correlata è una condizione patologica caratterizzata da elevati livelli di IgG4 nel siero, infiltrati di plasmacellule e fibrosi in diversi organi tra cui il rene. Una rara manifestazione della malattia IgG4-correlata è la nefropatia membranosa (NM) la cui patogenesi in questa particolare condizione clinica non è nota. Abbiamo descritto un caso di malattia IgG4-correlata e NM, con depositi glomerulari di IgG3 anti-superossido dismutasi 2 (SOD2). Il paziente risultava negativo per la presenza di anticorpi contro il recettore della fosfolipasi A2 - marcatore della NM idiopatica e presentava depositi glomerulari costituiti prevalentemente da IgG4. Per comprendere il ruolo patogenetico delle IgG4 nell indurre danno al podocita che caratterizza la NM, abbiamo dimostrato che nel tessuto bioptico renale l espressione di anidrasi carbonica II (CAII), un candidato autoantigene nella malattia IgG4-correlata, era aumentata nel glomerulo e colocalizza con le IgG4 nei podociti. La presenza di CAII e IgG4 negli immunodepositi ha suscitato l interesse ad approfondire il rapporto causale tra le due proteine nei podociti. I risultati degli esperimenti in vitro dimostrano che le IgG4 anti-caii causano acidificazione del ph intracellulare con conseguente disfunzione mitocondriale, eccessiva produzione di specie reattive dell ossigeno ed alterazioni del citoscheletro. Questi eventi portano all esternalizzazione sulla membrana plasmatica dell enzima mitocondriale SOD2 che potrebbe diventare un neoantigene. I risultati in vitro sono stati confermati utilizzando sieri di pazienti con malattia IgG4-correlata ma che non sviluppavano MN. Questi pazienti non presentavano anticorpi anti-sod2. Il motivo per cui alcuni pazienti con anticorpi anti-caii sviluppino anticorpi anti-sod2 e conseguente nefropatia membranosa, potrebbe essere dovuto a predisposizioni genetiche, alla presenza di più epitopi intermolecolari o di IgG preformate contro SOD2 oltre che alla durata della malattia o ad infezioni microbiche. Generazione di podociti umani funzionanti all interno di organoidi renali a partire da cellule staminali umane del liquido amniotico La formazione in vitro di organoidi renali utilizzando cellule umane potrebbe essere utile per investigare i meccanismi di sviluppo e le funzioni del rene, fornire modelli sperimentali di malattia umana e sviluppare

19 nuovi approcci terapeutici. Recentemente abbiamo stabilito un nuovo metodo per creare in vitro organoidi che maturano e diventano funzionali in seguito a trapianto in ratti a partire da sospensioni di cellule embrionali renali murine. Questi organoidi sono in grado di filtrare selettivamente il sangue, riassorbire le molecole ultrafiltrate e produrre eritropoietina. Basandoci su questi risultati, abbiamo utilizzato questo nuovo approccio metodologico per creare un organoide renale chimerico nel quale le cellule staminali umane del liquido amniotico (AFSCs) potessero interagire con cellule murine a formare un tessuto renale da utilizzare per il trapianto. Per aumentare l integrazione delle cellule staminali umane all interno delle strutture renali, prima della formazione dell organoide chimerico le AFSCs sono state geneticamente modificate in modo che esprimessero GDNF (GDNF-AFSCs), un fattore di crescita espresso dalle cellule del mesenchima metanefrico (MM) durante i primi stadi di sviluppo del rene. Dopo 2 giorni di coltura in vitro, GDNF-AFSCs erano in grado di integrarsi molto più efficacemente nel MM che condensava intorno alla gemma ureterale (UB) rispetto a AFSCs normali, come documentato dalla co-espressione dei marcatori neural cell adhesion molecule 1 (NCAM; marcatore di MM condensato) e paired box 2 (Pax2; marcatore di entrambi MM condensato e UB). Per studiare il potenziale di maturazione in vivo, dopo 1 giorno di coltura in vitro, abbiamo trapiantato gli organoidi chimerici composti da GDNF-AFSCs sotto la capsula renale di ratti atimici. Una settimana dopo il trapianto, gli organoidi erano cresciuti di dimensione e contenevano tubuli sviluppati e glomeruli con eritrociti, indicando una connessione vascolare tra l organoide trapiantato e l animale ricevente. Le AFSCs si trovavano per la maggior parte integrate nelle strutture glomerulari ed esprimevano podocina, α-actinina e nestina, dimostrando chiaramente il differenziamento delle cellule staminali umane in podociti. Queste cellule mostravano pedicelli positivi per nestina molto ben organizzati e con strutture di giunzione slit diaphragm intatte. Infine, studi di funzionalità in vivo hanno mostrato che albumina bovina (BSA), somministrata sistemicamente al ratto, si localizzava nei glomeruli dell organoide chimerico all interno di vescicole citoplasmatiche, indicando una perfusione e filtrazione efficiente del sangue. I podociti umani presentavano internalizzazione di BSA, dimostrando una attiva endocitosi tipica dei normali podociti in vivo. BSA era inoltre presente nei tubuli prossimali a livello del lume e di vescicole subapicali, indicando che i tubuli degli organoidi chimerici erano in grado di riassorbire macromolecole filtrate. In conclusione, questa tecnologia permette la generazione di tessuti renali tridimensionali chimerici nei quali le cellule umane sono indotte ad integrarsi e differenziare, acquisendo la morfologia tipica di cellule mature e alcune funzioni specifiche. La nostra tecnologia apre la strada a varie applicazioni, tra cui la possibilità di mimare malattie renali, sviluppare nuove strategie terapeutiche e infine generare tessuti umani da utilizzare come trapianto. Caratterizzazione funzionale di una nuova popolazione di cellule staminali mesenchimali (MSCs) isolate dal rene rispetto a MSCs isolate da midollo osseo e dal cordone ombelicale: studi in vitro In collaborazione con USS Centro di terapia cellulare G. Lanzani e il Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed interazioni con altri Sistemi Le cellule staminali/stromali mesenchimali (MSCs) ottenute da diverse fonti sono state ampiamente utilizzate come terapia cellulare in vari modelli preclinici di malattia renale acuta. Tuttavia, l'effetto terapeutico delle MSCs in malattie renali croniche non è stato a tutt oggi ancor ben stabilito. Pertanto, al fine di identificare la popolazione di MSCs più efficace per il trattamento delle malattie renali croniche, in collaborazione con altri centri di ricerca europei appartenenti al consorzio STELLAR, stiamo comparando in vitro e in vivo le MSC isolate dal midollo osseo (bm-mscs) e dal cordone ombelicale (uc-mscs) con una nuova popolazione di MSCs isolate dal rene (k-mscs). L analisi dell immunofenotipo ha evidenziato che le k-mscs esprimevano marcatori mesenchimali quali CD73, CD90 e CD105 similmente alle bm- e uc-mscs. Tuttavia, rispetto alle altre due popolazioni di MSCs, le k-mscs mostravano alti livelli di NG2, un marcatore di periciti, che suggerisce una loro probabile localizzazione in prossimità dei vasi. L attività immunomodulante era simile tre le tre popolazioni cellulari. Utilizzando un sistema in flusso (cameretta a piani paralleli), abbiamo osservato che le uc-mscs, stimolate mediante TNFα, aderivano in numero maggiore sia alla fibronectina che ad un endotelio attivato, rispetto a bm-mscs e k-mscs, suggerendo una maggiore capacità adesiva delle uc-mscs verso un endotelio danneggiato e/o a proteine della matrice sub-endoteliale. In parallelo, abbiamo valutato le capacità migratorie delle bm-, uc- e k-mscs documentando la loro abilità a coprire una ferita/interruzione del monostrato cellulare (wound-healing assay). Anche in questo caso, i risultati hanno evidenziato che le uc-mscs erano la popolazione cellulare con maggior abilità migratoria. Mediante un secondo sistema in vitro, abbiamo osservato che le uc- e le k-mscs possedevano una maggiore capacità di migrare verso un gradiente di

20 citochine, rispetto alle bm-mscs. In conclusione, questi risultati suggeriscono un diverso comportamento delle tre popolazioni di MSCs per quanto riguarda la loro capacità intrinseca di aderire e trasmigrare attraverso i vasi del microcircolo in condizioni di danno. Questi dati saranno utili a comprendere le possibili differenze terapeutiche tra le diverse MSCs quando infuse in vivo. Attualmente, sono in corso esperimenti per valutare l effetto renoprotettivo di queste tre popolazioni cellulari in un modello sperimentale di nefropatia indotta da adriamicina nel ratto. Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare Secrezione e attività residua di ADAMTS13 in pazienti con Porpora Trombotica Trombocitopenica congenita con e senza danno renale In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) congenita è una rara microangiopatia trombotica caratterizzata da anemia emolitica e trombocitopenia con formazione di trombi nella microcircolazione di molti organi, in particolare cervello e rene. La malattia è causata dalla mancanza di attività di ADAMTS13, una proteina plasmatica che regola la formazione dei trombi tagliando i multimeri ad alto peso molecolare del fattore von Willebrand (VWF). Il deficit costitutivo di ADAMTS13 è dovuto a mutazioni in omozigosi o a doppie mutazioni nel gene che codifica per la proteasi. Nel 11%-23% dei pazienti con PTT congenita è stata riscontrata un'insufficienza renale acuta di cui una rilevante percentuale sviluppa malattia renale cronica durante il follow-up. Nel presente studio è stato valutato se in 18 pazienti affetti da PTT congenita il coinvolgimento renale acuto si associa a dei livelli più bassi di secrezione e di attività dei mutanti di ADAMTS13. Al fine di valutare le conseguenze funzionali delle mutazioni di ADAMTS13 identificate nei pazienti, abbiamo espresso le proteine ricombinanti ADAMTS13 contenenti le mutazioni e messo a punto un test molto sensibile di proteolisi del frammento ricombinante A1-A2-A3 del VWF (rvwf A1-A2-A3) da parte della proteasi ADAMTS13 (limite di rilevazione, 0,78% dell' attività normale di ADAMTS13) da utilizzare sia in vitro che ex vivo sul siero dei pazienti. I risultati ottenuti hanno evidenziato che i pazienti con un esordio della malattia in età precoce (< 18 anni) (odds ratio [OR], 24,6 [95% intervallo di confidenza (IC), 1,11-542,44]) o con ricorrenze frequenti ( 1 episodio all'anno) (OR, 54,6 [95% CI, 2, ,28]) hanno un più alto rischio di sviluppare danno renale acuto durante gli episodi acuti della malattia rispetto a pazienti con insorgenza della PTT in età adulta o con una remissione a lungo termine. Indipendentemente dall'età di esordio della malattia, i pazienti con insufficienza renale acuta hanno mutazioni differenti da quelle identificate nei pazienti senza coinvolgimento renale. Inoltre, le mutazioni individuate nei pazienti con insufficienza renale acuta determinano una secrezione in vitro (1,33% vs 12,5%; p <0.001) e un'attività residua (0,11% vs 3,47%; P = 0.003) di ADAMTS13 più bassa rispetto a quelle individuate nei pazienti senza coinvolgimento renale. Livelli di secrezione di ADAMTS % e di attività residua 0.4% discriminano quei pazienti che hanno un alto rischio di sviluppare insufficienza renale Tutte le mutazioni identificate nei pazienti con esordio infantile della malattia o con decorso recidivante si associano a danno renale acuto, confermando così il legame tra insufficienza renale acuta, esordio precoce della malattia e la frequenza degli episodi. Inoltre, i livelli di attività di ADAMTS13 in vivo, misurati nel siero dei pazienti mediante test di proteolisi del frammento rvwf A1-A2-A3, correlano con quelli ottenuti in vitro con i ricombinanti mutati di ADAMTS13 (r = 0,95, p <0.001). Questi dati indicano che nella PPT congenita, la determinazione dei livelli in vitro di secrezione/attività di ADAMTS13 e in vivo dell'attività di ADAMTS13 nel siero dei pazienti, potrebbero essere utili per predire la severità del fenotipo clinico quale l'insorgenza di insufficienza renale e il decorso recidivante della malattia. Un caso clinico di microangiopatia trombotica senza coinvolgimento renale nel quale sono state identificate 2 nuove mutazioni nei geni regolatori del complemento La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PPT) e la Sindrome Emolitica Uremica atipica (SEUa), sono microangiopatie trombotiche (TMAs), caratterizzate da anemia emolitica e trombocitopenia con formazione di trombi nella microcircolazione di molti organi. Le TMA rappresentano spesso una sfida per i medici, perché le caratteristiche cliniche, di laboratorio e anche genetiche non sono sempre sufficienti per distinguere tra le due differenti patologie. Lo scopo di questo studio è stato quello di comprendere meglio i meccanismi patogenetici alla base di una forma acuta di TMA che presenta caratteristiche comuni sia alla PPT che alla SEUa. In questo lavoro abbiamo descritto la storia clinica di una paziente di 49 anni che ha sviluppato una