Dott.ssa Lara Rebella S.C. Medicina 1 e Ematologia S.S. Ematologia Ospedale S.Paolo - Savona

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1 Dott.ssa Lara Rebella S.C. Medicina 1 e Ematologia S.S. Ematologia Ospedale S.Paolo - Savona

2 Morfologia e Funzione delle Piastrine I TROMBOCITI o PIASTRINE, così chiamate per il loro aspetto di piccoli dischetti, si producono per frammentazione del citoplasma dei megacariociti del midollo osseo. Sono cellule dell'ordine di grandezza di pochi micron, sono prive di nucleo, sono circa /mm /mm³ ed hanno una vita di giorni. Vengono distrutte nella milza. Rappresentano una componente fondamentale per la coagulazione del sangue: esse infatti si addensano e si aggregano (cioè si saldano tra loro) nei punti dove si verificano lesioni dei vasi innescando così il processo di coagulazione o emostasi.

3 Morfologia e Funzione delle Piastrine Le piastrine impiegano la loro energia una volta sola nella loro vita mediante: l aggregazione tramite la liberazione dei propri granuli i quali contengono molecole di adesione, potenti proaggreganti (ATP, ADP) e il calcio che stimola la coagulazione; la retrazione del coagulo essendo dotata di un sistema contrattile di microtubuli molto ben sviluppato.

4 Il numero normale di piastrine circolanti nel soggetto adulto è compreso tra e /mm3 Si definisce piastrinopenia un numero di piastrine circolanti inferiori a /mm3

5 Lieve : x 10 9 /L Media: x 10 9 /L Severa: x 10 9 /L Richiede terapia o supporto trasfusionale per valori < 10/20 x 10 9 / L

6 cellula staminale Megacariocitopoiesi progenitore multipotente SCF TPO progenitore megacariocitario SCF, IL-1, Flt-3, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, TPO megacariocita immaturo megacariocita maturo IL-6; IL-11, TPO TPO Rappresentazione schematica della differenziazione megacariocitaria. ria. Sono indicate le citochine emopoietiche responsabili della regalazione azione ai diversi livelli.

7 Trombopoietina (TPO) otpo è la proteina regolatoria primaria nella produzione di piastrine o Il gene della TPO si trova sul cromosoma 3 otpo è espressa nel fegato, nel rene e nelle cellule della muscolatura liscia o Ha una emivita plasmatica di 30 ore e il suo recettore è presente sui megacariociti e sulle piastrine o TPO cresce consensualmente al calo delle piastrine e declina quando i livelli di megacariociti e piastrine aumentano

8 TROMBOPOIETINA Trombopoietina aumenta il numero aumenta l entitl entità della maturazione citoplasmatica produzione di piastrine

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10 Cinetica delle piastrine sopravvivenza : giorni 20%nella milza Produzione: 4 giorni 80%in circolo

11 PIASTRINE CIRCOLANTI ALL ESAME MORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO

12 Contatori Automatici Numero piastrine circolanti Conta manuale al microscopio Valori normali: /mmc Piastrinopenia Piastrinosi

13 Anamnesi familiare: diatesi emorragica, piastrinopenia o malattie autoimmuni Anamnesi personale fisiologica: sesso, età, gravidanza, nazionalità, abitidini di vita ed eventuali fattori di rischio Anamnesi farmacologica: eparine, sulfamidici, chemioterapici,anticoagulanti, antiaggreganti, alcol Anamnesi patologica: diatesi emorragica, infezioni in atto/recenti Esame obiettivo e siti di sanguinamento

14 L anamnesi familiare assume particolare valore per le modalità di trasmissione caratteristiche di alcune malattie (Sindrome di Wiskott kott- Aldrich). L anamnesi personale è fondamentale : tempo di comparsa della manifestazione emorragica, per stabilire la natura congenita o acquisita del difetto (emorragie dal cordone ombelicale, alla caduta dei denti decidui dopo eventuale circoncisione. storia di emorragia precedenti epistassi, gengivorragie, sanguinamento da piccole punture, eccessive perdite mestruali, sanguinamento abnorme a seguito di estrazioni dentarie

15 Ricerca di emorragie cutanee (petecchie, ecchimosi ) e profonde (ematomi sottofasciali, muscolari, emartri). Ricerca di segni di pregressi episodi emorragici articolari (deformità articolari di ginocchio, gomito ). Ricerca di alterazioni vasali (teleangectasie delle dita o del cavo orale ). Ricerca di segni di una eventuale malattia primitiva (emorragie secondarie).

16 Cute e membrane mucose 1. Petecchie e porpora 2. Ecchimosi 3. Vesciche emorragiche 4. Sanguinamento gengivale ed epistassi Menorragia Sanguinamento gastrointestinale Emorragia intracranica

17 Petecchie: piccole macchie rosse della grandezza di una capocchia di spillo, dovute a fuoriuscita di sangue dai vasi per alterazione della loro permeabilità.. Sono generalmente raggruppate e si presentano in pazienti con trombocitopenia o trombocitopatia. Porpora: petecchie molto numerose con tendenza a confluire in macchie più grandi. Ecchimosi: spandimento di sangue fuoriuscito dai vasi in seguito a trauma. Frequenti in pazienti con disordini piastrinici o vascolari.

18 CONSEGUENZE CLINICHE Una diminuzione delle piastrine è in genere asintomatica finché le piastrine non raggiungono livelli molti bassi, attorno ai /mL. Molte persone stanno benissimo anche con piastrine inferiori, altre possono avere lievi emorragie come petecchie, epistassi, gengivorragie. SANGUINAMENTI CUTE/MUCOSE

19 CONSEGUENZE CLINICHE (rare)

20 Cause di piastrinopenia 1. Difetto di produzione 2. ridotta sopravvivenza 3. aumentato sequestro Cellule staminali Megacariociti Milza

21 1. Difetto di produzione Una diminuita produzione di piastrine può essere legata ad un numero ridotto di magacariociti o ad una minore produzione di piastrine in presenza di un numero normale di megacariociti

22 1. Difetto di produzione Diminuita quantità di megacariociti Piastrinopoiesi inefficace A. B. cellule staminali megacariociti megacariociti piastrine Diminuzione del numero di megacariociti nel midollo. Diminuzione del numero delle piastrine in circolo, associata ad un numero normale di megacariociti.

23 Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 1. Da difetto di produzione a) ipoplasia megacariocitica Aplasia midollare primitiva (idiopatica o secondaria a agenti fisici, chimici, infettivi) Neoplasie midollari (LAM, LAL, MM, LLC ect) Infiltrazione neoplastica del midollo b) piastrinopoiesi inefficace Carenza di vitamina B 12 o di acido folico Piastrinopenie ereditarie Sindromi mielodisplastiche c) alterazioni dei fattori di controllo carenza di trombopoietina?

24 2. Ridotta sopravvivenza/accelerata distruzione a) Meccanismo immune b) Aggregazione piastrinica da trombina (trombosi intravasale) c) Altre forme di danneggiamento Se lo stimolo alla distruzione piastrinica è modesto ed in grado di determinare solo una lieve riduzione della sopravvivenza piastrinica, la conta risulta approssimativamente normale in quanto i meccanismi di compenso midollare m sono sufficienti a bilanciare la perdita

25 Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 2. Ridotta sopravvivenza/accelerata distruzione A) per meccanismo immunologico 1) autoanticorpi 2) isoanticorpi porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) porpora da farmaci LES anemie emolitiche primitive o secondarie post-trasfusionale trasfusionale incompatibilità materno-fetale 3) altri processi immunologici (allergia, complessi immuni, reazioni anafilattiche) B) per meccanismi non immunologici 1) CID 2) processi microangiopatici - protesi valvolare - porpora trombotica trombocitopenica 3) varie - infezioni, trasfusioni massive - circolazione extracorporea, alcune forme ereditarie

26 Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 3. Da aumentato sequesto 3. aumentato sequestro Sequestro splenico (ipersplenismo, splenomegalia) Emangiomi giganti Ipotermia (< 25 C): marginalizzazione delle piastrine nei distretti microcircolatori principalmente epatico e splenico (reversibile con riscaldamento a 37 C) Alterata distribuzione da diluizione Milza

27 Normalmente 1/3 delle piastrine viene sequestrato nella milza Nelle splenomegalie estreme fino al 90% delle piastrine possono trovarsi intrappolate nella milza Cirrosi, ipertensione portale e splenomegalia possono tutti essere presenti con piastrinopenia manifesta anche se questi pazienti non sono generalmente a rischio di sanguinamento

28 Sono riduzioni del conteggio piastrinico ed avvengono esclusivamente in vitro Agglutinazione piastrinica da agglutinine EDTAdipendenti (verosimilmente correlato ad immunoglobuline che agglutinano le piastrine) Crioagglutinine Satellitismo piastrinico Indaginosità del prelievo

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31 Prelievo in citrato ed EDTA per escludere le forme spurie Esami di laboratorio: emocromo con formula, reticolociti, PT- INR, aptt, antitrombina III, fibrinogeno, d-dimero, aptoglobina, LDH, urea, creatinina, ionemia, enzimi epatici, bilirubina, test di Coombs diretto (se c è associata anemia); Striscio di sangue periferico: permette di confermare la presenza di piastrinopenia e fornisce informazioni sulla morfologia di tutti i componenti ematici. Biopsia osteomidollare: indicata in presenza di forte sospetto clinico di disordine midollare primitivo. Rx torace: esclude la presenza di focolai broncopneumonici o linfoadenomegalie mediastiniche Ecografia addominale: consente la valutazione epato-splenica e di eventuali adenopatie profonde

32 Non diagnostico Piastrinopenia isolata? Assunzione di farmaci? Farmaco-indotta ITP Recente? Chemioterapici GR nucleati Neutrofili bilobati Macrocitosi Blasti Inspiegato Mielocentesi - BOM 0 M/L Disordine midollare midollare primitivo primitivo Leucemia, Leucemia, linfoma, linfoma, MM MM erico Schistociti/Sferociti Conferma emolisi (LDH aptoglobina) Test di Coombs diretto Sindrome di Sindrome di Evans Evans Aggregati piastrinici Screening coagulativo + Presentazione clinica Pseudopiastrinopeni a CID TTP-HUS Macrotrombocitopenia Piastrinopenia ereditaria

33 Cause più frequenti di piastrinopenia nell adulto infiltrazione midollare (leucemie, neoplasie, etc.) anemia aplastica porpora trombocitopenica idiopatica cronica piastrinopenie da farmaci e da tossici piastrinopenie da splenomegalia piastrinopenie da coagulazione intravascolare piastrinopenie in corso di malattie infettive piastrinopenia da alcoolismo piastrinopenia in corso di lupus sistematico porpora trombotica trombocitopenica sindrome emolitico-uremica piastrinopenie post-trasfusionali trasfusionali piastrinopenie carenziali

34 Cause più frequenti di piastrinopenia nell adulto infiltrazione midollare (leucemie, neoplasie, etc.) anemia aplastica porpora trombocitopenica idiopatica cronica piastrinopenie da farmaci e da tossici piastrinopenie da splenomagalia piastrinopenie da coagulazione intravascolare piastrinopenie in corso di malattie infettive piastrinopenia da alcoolismo piastrinopenia in corso di lupus sistematico porpora trombotica trombocitopenica sindrome emolitico-uremica piastrinopenie post-trasfusionali trasfusionali piastrinopenie carenziali

35 È una causa frequente e reversibile di piastrinopenia Va sospettata in caso di trombocitopenia isolata, severa e/o ricorrente Può essere provocata non solo da farmaci ma anche da erbe medicinali, alimenti e bevande La piastrinopenia è l unica manifestazione ematologica della tossicità farmacologica Il meccanismo di distruzione più frequente è rappresentato dalla formazione di anticorpi anti piastrine

36 I principali meccanismi di distruzione sono 2: distruzione piastrinica attraverso la formazione di anticorpi anti piastrine farmaco-dipendenti che determinano legami reversibili con le principali glicoproteine di membrana (GP Ib/V/IX oppure IIb/IIIa) inducendo la clearance piastrinica da parte del sistema reticolo-endoteliale Riduzione della produzione piastrinica per mielosoppressione diretta sui megacariociti

37 La piastrinopenia è isolata e per lo più severa (plt < /mm3) Mediamente insorge dopo 6 giorni dall esposizione al farmaco Mortalità è inferiore al 4% Potenzialmente tutti i farmaci possono dare piastrinopenia (FANS, eparina, ranitidina, rifampicina, chinico, chinidina ect)

38 Confermare la trombocitopenia Stabilire una relazione temporale con il farmaco Accurata anamnesi riguardo la prescrizione e l assunzione di farmaci, il consumo di Tè, infusi, tisane e acqua tonica (molte contengono chinico e ginkgo biloba) Somministrazione recente di vaccini oltre a farmaci comuni Eventuale ricorrenza della piastrinopenia

39 Non è necessaria la ricerca di anticorpi specifici Solo laboratori selezionati hanno test selettivi per identificare gli anticorpi antipiastrine verso un determinato farmaco (non sono disponibili nella pratica clinica) La diagnosi di certezza è affidata alla regressione della piastrinopenia dopo la sospensione del farmaco

40 la principale patologia che entra in diagnosi differenziale è ITP Sepsi e CID Piastrinopenia indotta da Eparina (HIT) caratterizzata da piastrinopenia severa e trombosi

41 Spesso il paziente non richiede alcun trattamento in quanto è terapeutica la sospensione del farmaco Il trattamento va riservato nei casi più gravi con conta piastrinica < /mm3 e/o fenomeni emorragici In caso di sanguinamenti maggiori è necessario ricorrere al supporto trasfusionale In caso di sanguinamenti non severi la terapia prevede prednisone 1 mg/kg/die

42 Non vi è comunque evidenza che i glucocorticoidi siano efficaci non vi è chiara indicazione alla somministrazione di immunoglobuline ma vengono impiegate in caso di sanguinamenti non responsivi alla terapia trasfusiva

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