Convegno Nazionale MALATTIE RARE E AMBIENTE

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1 Convegno Nazionale MALATTIE RARE E AMBIENTE MIASTENIA E AUTOIMMUNITA : POSSIBILE RUOLO DELL AMBIENTE NELL INNESCO DELLA MALATTIA Roberta Ricciardi Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana Firenze, 20 settembre

2 Malattie rare Patologie che colpiscono non più di 5 persone ogni abitanti. Nel 70% dei casi sono malattie geneticamente trasmesse. Nel 30% dei casi sono malattie acquisite 2

3 Tra le patologie rare acquisite ci sono molte malattie autoimmuni 3

4 Malattie autoimmuni patologie nelle quali l organismo produce anticorpi-killer contro proprie strutture. Una sorta di ammutinamento del sistema immunitario 4

5 La miastenia gravis è un esempio di malattia rara acquisita, appartenente al gruppo delle malattie autoimmuni. Come molte malattie rare è anche una patologia poco conosciuta e poco rinconosciuta 5

6 La cosa più grave della Miastenia Gravis è che pochi sanno cos è Foto per gentile concessione di Nigel Parry/Katz picture/grazia Neri 6

7 Colpisce i muscoli facendo loro perdere tono e forza 7

8 A differenza di molte altre malattie muscolari nella miastenia i muscoli sono sani ma si indeboliscono progressivamente... E il sistema immunitario ad essere malato 8

9 La giunzione neuromuscolare La giunzione neuromuscolare è l organo bersaglio di questa aggressione autoimmune 9

10 Anticorpo killer Nella miastenia gravis la reazione immunologica autoimmune è diretta contro le due subunità alfa del recettore nicotinico della giunzione neuromuscolare 10

11 Differenza tra soggetto sano e paziente con miastenia Rappresentazioni schematiche di giunzioni neuromuscolari in condizioni fisiologiche e in corso di miastenia gravis. La giunzione nella MG mostra: riduzione del numero di AchRs (recettori per l acetilcolina); riduzione delle pliche post-sinaptiche che appaiono appiattite; ingrandimento dello spazio inter-sinaptico. 11

12 può interessare i muscoli oculari 12

13 colpisce spesso in maniera elettiva i muscoli mimici, quelli della masticazione, della deglutizione, della parola... 13

14 può arrivare a coinvolgere quasi tutta la muscolatura scheletrica volontaria 14

15 fino ad interessare anche quella respiratoria... 15

16 Quando si manifesta la miastenia La miastenia può manifestarsi a qualsiasi età. È tuttavia più frequente nelle donne soprattutto dai 15 ai 30 anni. Gli uomini sono più colpiti dopo i 65 anni. Esplode più facilmente dopo uno stress emotivo. Sempre lo stress può essere causa di aggravamento. È più frequente nei paesi ad elevato inquinamento industriale. 16

17 MIASTENIA GRAVIS AUTOIMMUNE Nel 70 % dei pazienti si rilevano anticorpi diretti contro il recettore acetilcolinico (AchRAb) della giunzione neuro muscolare Il 30% dei pazienti presentano invece negatività del dosaggio AchRAb. Nel 40% circa dei pazienti sieronegativi si rilevano anticorpi diretti contro altri recettori a sede sulla superficie della membrana muscolare (Tirosinchinasi): gli Anti MUSK 17

18 Le terapie La strategia terapeutica della MG si propone due obiettivi essenziali che si integrano tra loro: Ottimizzare la trasmissione neuromuscolare mediante l uso degli ANTICOLINESTERASICI. Ridurre e neutralizzare le conseguenze della reazione autoimmune attraverso l utilizzo di varie metodiche terapeutiche: CORTICOSTEROIDI, CITOSTATICI, IMMUNOSOPPRESSORI (Azatioprina, Ciclofosfamide, Ciclosporina A, Micofenolato mofetil, ecc.), PLASMAFERESI, IMMUNOGLOBULINE E.V., TIMECTOMIA. 18

19 La terapia ha soprattutto lo scopo di contenere lo squilibrio immunologico alla base della malattia 19

20 Le terapie ANTICOLINESTERASICI STEROIDI CICLOSPORINA A AZATIOPRINA PLASMAFERESI CICLOFOSFAMIDE IMMUNOGLOBULINE E.V. TIMECTOMIA 20

21 Terapia personalizzata 21

22 Tanti farmaci, tanti effetti collaterali 22

23 Contenere queste malattie grazie all utilizzo di terapie come quella cortisonica e/o immunosoppressiva,, può comportare, nella maggior parte dei casi, anche danni a strutture sane. 23

24 Solo due presidi terapeutici, utilizzati nella terapia della miastenia, sono in grado di educare il sistema immunitario senza danneggiare: Le Immunoglobuline endovena La Timectomia 24

25 Immunoglobuline endovena 25

26 Immunoglobuline e.v. La somministrazione per via e.v. di alte dosi di immunoglobuline rappresenta un valido presidio terapeutico soprattutto nelle fasi critiche della malattia. Sono state proposte nella terapia della MG in seguito ai risultati ottenuti nel trattamento di altre patologie autoimmuni (trombocitopenia, sindrome emorragica pseudoemofiliaca ecc.). Il loro meccanismo d azione è ancora in parte oscuro anche se sicuramente provocano un inibizione temporanea della produzione anticorpale endogena e quindi anche di quella degli AchRAb Il protocollo più comunemente usato è quello di 0.4 g/kg al giorno per 5 giorni. 26

27 Immunoglobuline e.v. La somministrazione per via endovenosa di alte dosi di immunoglobuline permette di bloccare gli stati critici di malattia. Per effettuare un singolo trattamento (di 5 giorni) occorre lavorare il sangue ottenuto da circa 250 donazioni Nei casi più gravi il trattamento va ripetuto ogni mese anche per anni 27

28 L importanza di donare 28

29 Perché la timectomia? 29

30 Timo causa elettiva? 30

31 Iperplasia timica 31

32 Timoma 32

33 Perché nella miastenia il sistema immunitario e il timo improvvisamente impazziscono? 33

34 Le malattie autoimmuni sono patologie multifattoriali nelle quali fattori sia genetici che ambientali contribuiscono alla genesi del processo 34

35 Tra i fattori favorenti l innesco l delle malattie autoimmuni sono stati identificati: familiarità per l autoimmunità virus e batteri fattori ambientali intesi come eco sistema (es.raggi solari) fattori tossici esogeni (es. diossina, silice, asbesto, oli minerali, solventi per vernici, adesivi, fumo di sigaretta, cosmetici ecc) lo stress 35

36 Anche nella Miastenia sono state identificate queste possibili cause: Una predisposizione familiare alla malattia legata al sistema HLA (costante presenza di altre malattie autoimmuni nella stessa famiglia) Tossici ambientali. Rappresenterebbero uno stimolo irritativo per un sistema immunitario predisposto all autoimmunità (maggiore incidenza di casi di miastenia nelle zone a elevato inquinamento). Infezioni virali o batteriche. Possibile concausa per una superattivazione del sistema immunitario (rilievo frequente di infezioni prima dell esordio della miastenia). Lo stress. Vengono frequentemente riferiti lutti, separazioni, gravi preoccupazioni familiari o lavorative prima dell esordio della malattia. 36

37 Le aree di maggiore concentrazione di miastenia in Toscana Pistoia San Miniato Piombino 37

38 Stress e Miastenia Fattore scatenante la malattia? Causa certa di aggravamento della sintomatologia 38

39 Stress e sistema immunitario Lo stress provoca l attivazione di numerosi sistemi (in particolare dell asse ipotalamoipofisi-surrene e del sistema nervoso simpatico) con incremento della produzione di cortisolo e catecolamine (adrenalina e noradrenalina), ormoni che influenzano notevolmente il funzionamento del sistema immunitario. 39

40 Le cellule del sistema immunitario sono dotate di recettori per i neurotrasmettitori e gli ormoni che si liberano in condizioni di stress e possono rispondere a tali mediatori con tre modalità differenti: Ipofunzione (soppressione del sistema immunitario con aumentata suscettibilità alle infezioni) Iperfunzione (iperattività del sistema come si rileva nell asma e nelle malattie allergiche. Perdita della tolleranza al self (malattie autoimmuni) 40

41 Il timo Dal greco thymos=anima Il timo è la sede dell anima? 41

42 Come possiamo evitare il fuoco dell autoimmunit autoimmunità? 42

43 1) Individuando, grazie alla ricerca, il meccanismo per mezzo del quale l organismo l riesce a discriminare il self e il non self 43

44 2) Attuando una prevenzione adeguata nei confronti dei fattori di rischio ambientale (legislazione ecologica, campagne contro il fumo, contenimento dei fattori di rischio sui luoghi di lavoro ecc.) 44

45 per ottenere un ambiente migliore, con conseguente riduzione della genesi di patologie ad elevata morbilità,, come quelle autoimmuni 45

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