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1 IL NOSTRO GIUZIZIO PEGAPTANIB NON SIAMO D ACCORDO Sostanze contro le malattie vascolari oculari S01LA03 Macugen PFIZER intravitreo 0,3 mg/90 microl 1 sir preriempita 697,5 (prezzo ex factory IVA esclusa) Classe C Tipo ricetta: OSP-1 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Indicazioni Trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all età (AMD). IL NOSTRO GIUDIZIO Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato che inibisce il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) 4, il cui ruolo sembra prominente nell eziologia della degenerazione maculare neovascolare correlata all età (AMD) di tipo essudativo ma anche nell angiogenesi a livello extraoculare. La sua soppressione potrebbe compromettere la guarigione da un ischemia miocardica o cerebrale 8. I 2 RCT registrativi, vs placebo, della durata di un anno, avevano un identico disegno e sono stati condotti contemporaneamente su pazienti con tutti i tipi di lesione di AMD 10 e pubblicati come unico trial (VISION) 12. Il farmaco è stato ulteriormente valutato per altre 48 settimane su pazienti 13,14. Non si dispone di dati di confronto con la terapia fotodinamica con verteporfina o la fotocoagulazione classica 7,10 né verso altri anti-vegf (ranibizumab o bevacizumab) 16. A 54 settimane il tasso di responder con pegaptanib è stato del 70% alla dose di 0,3 mg, del 71% con 1 mg e del 65% con 3 mg, risultati tutti statisticamente significativi rispetto al placebo (55%) 10,12. Tuttavia, dalla 54 a alla 102 a settimana, la percentuale di responder è stata la stessa (14%) sia nei pazienti che avevano continuato a ricevere pegaptanib 0,3 mg sia in quelli mai trattati prima, aspetto evidenziato dall EMEA 10 e dal NICE 14 che ha considerato sfavorevole il rapporto costo/efficacia del farmaco. Le ADR oculari più frequenti rispetto a placebo a 54 settimane di terapia sono state dolore oculare, mosche volanti, cheratite puntata, cataratta, infiammazione della camera anteriore, ed edema corneale i casi di endoftalmite, evento che invece non si è verificato nel controllo, 6 i casi di distacco di retina e 5 di danno traumatico della cornea 7,12. L FDA ha rilevato altre 4 endoftalmiti durante la sperimentazione definendo il corrispondente tasso di infezione relativo alla procedura iniettiva con pegaptanib 10 volte maggiore di quello evidenziato con la chirurgia della cataratta 18. Nella fase post-marketing sono state segnalate reazioni allergiche e anafilattiche che hanno richiesto la modifica del RCP in USA 23. Rimane incerto l effetto sistemico del farmaco, visto l aumento del rischio di malattie cardiovascolari proprio dell AMD 19,20 e il ruolo cruciale di VEGF in diversi distretti corporei 18,19. Sebbene durante gli studi non siano state segnalate ADR cardio-cerebrovascolari ciò non rassicura sugli effetti sistemici del farmaco, in quanto gli studi effettuati escludevano i pazienti con comorbidità cardiovascolari 19. DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 1

2 COSTO Un ciclo di trattamento di 3 mesi con pegaptanib costa 1.395, circa un terzo rispetto a ranibizumab ( 3.690) e 334 in più rispetto a verteporfina ( 1.060,20). Il farmaco più economico è bevacizumab, che per tale indicazione è inserito nell elenco della legge 648/96. Il costo di un iniezione intravitreale è di e pertanto una terapia trimestrale (1 iniezione/mese) costa quasi 20 volte in meno rispetto a pegaptanib. I prezzi sono stati calcolati considerando il costo ex factory. Al costo della terapia con pegaptanib va aggiunto quello relativo all impiego di un anestetico e di un antibiotico ad ampio spettro. CONFRONTO DEI COSTI PER 3 MESI DI TRATTAMENTO pegaptanib 0,3 mg/6 sett 1.395,00 ranibizumab 0,5 mg/mese 3.690,00 verteporfina* 1 sir ogni 3 mesi 1.060,20 bevacizumab 1 fl/mese 60,00-75, *utilizzato solamente per lesioni subfoveali. La dose calcolata considera un paziente di 65 Kg. farmaco inserito nella legge 648/96; il costo ad iniezione è stato calcolato di (Bif 2007; 3:103-7). ( ) VISTO DAGLI ALTRI La Revue Prescrire 2007; 272: 333. Non siamo d accordo. The Medical Letter 2005; 17: 70. Pegaptanib può rallentare la perdita della vista in una piccola % di pazienti. L efficacia si riduce nel 2 anno di trattamento. DTB 2007; 7: Rimangono da stabilire l efficacia e la sicurezza nel lungo termine. Informazione sui Farmaci 2007; 1. Non esistono studi di confronto con verteporfina che ha un impatto superiore sulla qualità di vita. Scottish Medicine Consortium L uso di pegaptanib dovrebbe essere limitato a pazienti con acuità visiva 6/12-6/60 e interrotto al di sotto di 6/60 o nel caso di severa perdita della visione. Cedac Final Recommendation Vista l elevata percentuale di drop-out con pegaptanib durante il 2 anno degli RCT, non è possibile accertare la reale efficacia del farmaco oltre il 1 anno di terapia. Gli effetti complessivi sulla visione non sono chiari. NUOVO PRINCIPIO ATTIVO La degenerazione maculare correlata all età (Age-related Macular Degeneration, AMD) è una malattia degenerativa della porzione centrale della retina (macula) il cui esito principale è la perdita progressiva della visione centrale 1. Nei paesi industrializzati, la prevalenza della AMD viene stimata nel 2% dei soggetti >50 anni, con un incremento all aumentare dell età 2. I principali fattori di rischio sono l età, l ipertensione, le malattie cardiovascolari, il fumo e una storia familiare della malattia 2,3. Si DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 2

3 distinguono due forme principali di AMD 4,5 : la forma secca (atrofica), che costituisce il 90% dei casi e quella umida (essudativa o neovascolare), molto più rara ma con la maggiore incidenza di cecità legale a. Rispetto alla forma secca, la cui progressione è lenta (tempo di insorgenza di cecità altamente variabile, 5-10 anni), la AMD essudativa è maggiormente caratterizzata da una severa perdita di visione fino a cecità totale e sviluppo di un difetto centrale del campo visivo (scotoma) 2. La visione periferica rimane preservata permettendo libertà di movimento; una volta che la AMD colpisce uno degli occhi la probabilità che anche l altro si ammali è molto elevata (incidenza del 42% a 5 anni) 2. La forma essudativa è caratterizzata da neovascolarizzazione coroidale (NCV); nei casi più gravi si sviluppano microemorragie dovute alla formazione di nuovi vasi che portano alla perdita progressiva della vista 5. Nell AMD essudativa sembra rivestire un ruolo chiave il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) 4, responsabile dello sviluppo fisiopatologico di nuovi vasi sanguigni, della permeabilità vascolare e dell infiammazione 6 ; il VEGF, comunque, regola l angiogenesi anche nei tessuti extraoculari e la sua soppressione potrebbe compromettere la guarigione da un ischemia miocardica o cerebrale 8. Al contrario della forma secca per la quale attualmente non è disponibile alcun trattamento di provata efficacia 4, l AMD essudativa dispone di diverse opzioni: la fotocoagulazione termica con laser (nelle lesioni visibili ed extrafoveali ma non subfoveali) 7, la terapia fotodinamica con verteporfina (nelle lesioni subfoveali; è possibile trattare simultaneamente entrambi gli occhi) 7 e gli inibitori dell angiogenesi 5. Esponenti di questa nuova classe terapeutica sono, oltre a pegaptanib, ranibizumab, recentemente autorizzato in Italia, e bevacizumab, già in commercio per la terapia del carcinoma metastatico del colon-retto e del carcinoma mammario metastatico ed incluso da a Cecità legale: acuità visiva <20/200; nella carta di Snellen una capacità di lettura di 20/200 piedi (6/600 in metri) significa che un soggetto è in grado di vedere a 20 piedi (6 metri) quello che un altro con una vista normale vede a 200 piedi (60 metri) 2. maggio 2007 nell elenco dei farmaci erogabili ai sensi della Legge 648/96 per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare 9. Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato a lunga emivita (10 giorni) che si lega selettivamente al VEGF165 extracellulare, isoforma ritenuta preferenzialmente coinvolta nella neovascolarizzazione oculare, inibendone l attività 10. In Italia, l AIFA ha approvato la commercializzazione di pegaptanib in classe C OSP-1 per sfavorevole rapporto costo/beneficio 5. Posologia: pegaptanib 0,3 mg deve essere somministrato 1 volta ogni 6 settimane (9 iniezioni all anno) attraverso iniezione intravitreale nell occhio da trattare da oftalmologi esperti e in condizioni asettiche. Prima di effettuare l iniezione si deve indurre un adeguata anestesia e somministrare un antibiotico ad ampio spettro 11. EFFICACIA L autorizzazione all immissione in commercio di pegaptanib si è basata su 2 RCT vs placebo, in doppio cieco, con identico disegno, della durata di 1 anno, condotti contemporaneamente su un totale di pazienti con tutti i tipi di lesione di AMD 10 e pubblicati come unico trial (VISION) 12. L efficacia e la sicurezza del farmaco sono state ulteriormente valutate per altre 48 settimane 13,14. Non si dispone di dati di confronto verso la terapia fotodinamica con verteporfina o la fotocoagulazione classica 7,10. Nello studio VISION 12 sono state confrontate 3 dosi diverse di pegaptanib (0,3 mg, 1 mg, 3 mg) vs un iniezione fittizia, somministrate per via intravitreale in un solo occhio per paziente ogni 6 settimane per 48 settimane (9 iniezioni in totale). A discrezione dello sperimentatore era consentito il trattamento aggiuntivo con verteporfina nei soggetti con lesioni classiche. L end point I era la percentuale di pazienti (pazienti responder) che alla 54 a settimana aveva perso <15 lettere di acuità visiva (<3 linee alla tavola ETDRS b ) mentre quello b Tavola ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) : ottotipi per lontano nei quali le dimensioni dei caratteri hanno una progressione DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 3

4 secondario composito era costituito dal mantenimento o guadagno in acuità visiva ( 1 lettera), perdita grave della visone ( 30 lettere o 6 linee nell occhio in studio), o cecità legale a. A 54 settimane il tasso di responder con pegaptanib è stato del 70% alla dose di 0,3 mg, 71% con 1 mg e 65% con 3 mg vs 55% con placebo 10,12, con una differenza statisticamente significativa rispetto al controllo per tutte e 3 le dosi del farmaco (p<0,001 per 0,3 e 1 mg, p=0,03 per la dose da 3 mg) 12. La risposta al trattamento non è stata influenzata dai diversi sottotipi di lesione 10,12. Rispetto al baseline, il guadagno 15 lettere di acuità visiva si è verificato nel 6% dei pazienti randomizzati a pegaptanib 0,3 mg, 7% con 1 mg e 4% con 3 mg vs 2% con l iniezione fittizia, con una differenza statisticamente significativa per tutti i confronti, tranne per la dose maggiore 12. ll mantenimento dell acuità visiva con le 3 dosi di pegaptanib è stato, rispettivamente, del 33%, 31% e 37% rispetto al 23% del controllo. La percentuale di soggetti con perdita grave della visione durante il trattamento con pegaptanib è stata del 10% alla dose di 0,3 mg, 8% con 1 mg e 14% con 3 mg rispetto al 22% del controllo 12. Il tasso di cecità legale è risultato elevato e statisticamente significativo vs placebo con le tre dosi di farmaco: 38% con 0,3 mg, 43% con 1 mg e 44% con 3 mg vs 56% con placebo (p<0,001). Al fine di valutare se un ulteriore anno di trattamento arrecava benefici addizionali, dei pazienti che avevano partecipato allo studio precedente sono stati randomizzati per altre 48 settimane 13. I soggetti assegnati originariamente al controllo sono stati ri-randomizzati a continuare con il placebo, ad interrompere o a ricevere una delle 3 dosi di pegaptanib, ogni 6 settimane per un totale di 8 somministrazioni 6,13. I pazienti originariamente trattati con il farmaco sono stati nuovamente randomizzati a ricevere altre 8 somministrazioni della dose logaritmica, in cui la variazione percentuale della dimensione del carattere tra lettere adiacenti è la stessa per tutti i livelli di acuità visiva. È ancora poco usata nella pratica clinica quotidiana, mentre è richiesta, per la sua precisione ed attendibilità soprattutto nelle acuità visive basse, nella maggior parte degli studi clinici. precedentemente assunta o a interrompere la terapia 6,13. La perdita di 15 lettere di acuità visiva dalla 54 a alla 102 a settimana (end point I) riportata con la dose da 0,3 mg è stata del 14% sia nei pazienti che hanno continuato a ricevere pegaptanib che in quelli che non avevano mai assunto il farmaco 13, aspetto evidenziato anche dall EMEA 10. Tra i trattati con pegaptanib 0,3 mg la progressione verso la cecità legale a è stata del 35% alla 102 a settimana rispetto al 34% alla fine del primo anno di terapia 13. Un analisi retrospettiva per sottogruppi dello studio pivotal 12 ha valutato l efficacia della dose da 0,3 mg di pegaptanib vs un iniezione fittizia a 54 settimane in pazienti con lesioni visibili (n=62) e occulte (n=65) di AMD in fase precoce 15. Il tasso di responder nel primo sottogruppo di pazienti è stato del 76% con pegaptanib 0,3 mg vs 50% del controllo (p=0,03) mentre nel secondo la percentuale di responder è stata l 80% tra i trattati vs il 57% del controllo (p=0,05) 15. Una revisione sistematica 16 ha confrontato gli studi a supporto dell efficacia di pegaptanib e di ranibizumab; non è stato possibile effettuare una metanalisi o un confronto indiretto tra i 2 farmaci a causa della mancanza di studi di confronto diretto e della eterogenicità della popolazione inclusa relativamente ai diversi sottotipi di lesioni e degli outcome misurati. Il confronto grezzo delle evidenze disponibili, tuttavia, ha rilevato un beneficio maggiore di ranibizumab vs pegaptanib 16. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Durante lo studio principale 12, nell 84% dei pazienti trattati con pegaptanib alla dose di 0,3 mg per 1 anno (n=294) si sono verificati eventi avversi correlati alla procedura di iniezione (di cui il 27% considerati correlati al farmaco in studio), di cui il 3% erano ADR gravi; il tasso di drop-out per reazioni avverse è stato dell 1% sia nei trattati che nel controllo 10,12. I più comuni eventi avversi oculari verificatisi con una maggiore incidenza con il farmaco (a tutte e 3 le dosi somministrate) rispetto al controllo sono stati dolore oculare (34% vs 28%), mosche volanti (33% vs 8%), cheratite puntata (32% vs 27%), cataratta (20 vs 18%), infiammazione della camera anteriore (14% vs DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 4

5 6%), edema corneale (10% vs 7%) 12. Tre gli eventi avversi gravi sul totale dei soggetti randomizzati alle 3 dosi di farmaco (n=890): 12 casi di endoftalmite versus nessun caso con il controllo (1,3%, tra cui 1 paziente che ha perso 30 lettere di acuità visiva); 6 casi di distacco della retina (0,7%) e 5 di danno traumatico della cornea (0,6%) 7,12. Secondo gli sperimentatori dello studio 8/12 casi di endoftalmite erano associati a violazioni di protocollo correlate al mancato mantenimento di condizioni di sterilità durante la somministrazione. Dalla 54 a settimana alla 102 a non si sono verificati ulteriori casi di endoftalmite anche perché sono state implementate, tramite un emendamento al protocollo, delle procedure che assicurassero una maggiore sterilità 17. L FDA riporta altri 4 casi di endoftalmite durante un altro studio ancora in corso e ritiene che il tasso dell infezione rilevato durante la sperimentazione clinica sia molto più alto di quello atteso per le procedure iniettive intravitreali (10 volte maggiore del tasso rilevato nella chirurgia della cataratta); l Agenzia ritiene ancora significativo il rischio di endoftalmite 18, anche in seguito all implementazione di modifiche della procedura di iniezione. Il ruolo extraoculare del VEGF è cruciale in diversi distretti corporei ed, inoltre, è fondamentale nel mantenimento della perfusione dei tessuti ischemici in seguito ad infarto del miocardio 18,19. I pazienti affetti da AMD, di per sè, possono presentare un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (incremento del rischio di infarto del miocardio di quasi il 20%) 18. Nello studio principale 12, a 1 anno, l incidenza di eventi trombotici è risultata simile tra i trattati con il farmaco e il controllo (6%) 17,19. Bisogna, tuttavia, mettere in evidenza che i risultati relativi all incidenza di eventi avversi sistemici di tipo cardiocerebrovascolare non possono essere estesi alla reale pratica clinica a causa dell esclusione dalla sperimentazione dei pazienti con malattie o fattori di rischio cardiovascolari 19,20. In uno studio di fase II, su 147 trattati con pegaptanib alla dose di 1 mg o 3 mg, privi di comorbidità di tipo cardiovascolare, non è stata rilevata alcuna soppressione sistemica della concentrazione di VEGF 21. In questo contesto, si colloca la decisione del Royal College of Ophthalmology britannico che raccomanda cautela nell uso di pegaptanib, a causa della mancanza di evidenze di sicurezza nel lungo termine con gli inibitori del VEGF e considerando che l AMD stessa costituisce un fattore di rischio cardiovascolare 22. In un recente documento (aprile 2007), il NICE 22 non ha espresso parere favorevole su pegaptanib definendolo non costo-efficace 23. In USA, nel marzo 2006, l FDA ha modificato l RCP di pegaptanib rendendo noto che durante l esperienza post-marketing sono stati rilevati dei rari casi di reazioni anafilattiche (incluso angioedema) la cui relazione causale con il farmaco non è stata stabilita 23. In letteratura 24 sono presenti due case report di reazioni allergiche da pegaptanib: nel primo, l insorgenza di orticaria e angioedema si è verificata 35 minuti dopo l iniezione di pegaptanib, nel secondo 12 ore dopo (orticaria generalizzata). Il Risk Management Plan sottoposto all EMEA 10 include il monitoraggio degli eventi avversi durante gli studi che saranno completati nei prossimi 5 anni, la conduzione di 2 studi epidemiologici (1 in USA sui dati Medicare e 1 europeo con l obiettivo di definire fattori di rischio e sottogruppi di pazienti maggiormente esposti ad eventi avversi) e l attuazione di un piano educazionale rivolto agli operatori sanitari (protocollo per la procedura iniettiva) e ai pazienti (guida per il paziente) già implementato mediante distribuzione di materiale informativo. STUDI IN CORSO Risultano in corso 5 studi di fase I/II per condizioni differenti dalla AMD (edema maculare in seguito ad intervento di cataratta, edema maculare diabetico, retinopatia diabetica), 6 studi di fase III (di cui 5 nella AMD essudativa, dei quali solo uno è controllato e prevede un confronto con bevacizumab, e 1 nell edema maculare da occlusione della vena retinica) e lo studio epidemiologico europeo incluso nel Risk Management Plan sottoposto all EMEA 25,26. In Italia sono in corso 2 studi 27, entrambi di fase III, di cui uno per il DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 5

6 trattamento della degenerazione maculare senile ed uno dose finding per l edema maculare diabetico. BIBLIOGRAFIA 1. Arroyo JG. Age-related macular degeneration. UpToDate Age related macular degeneration. Clinical Evidence 2006; 15: Weir E. Age-related macular degeneration: armed against ARMD. CMAJ 2004; 170: Royal College of Ophthalmologists. AMD interim guidelines: the Royal College of Ophthalmologists interim raccomandations for the management of patients with agerelated macular degeneration (AMD). Updated 7 th June m_guidelines-wma-june_2007.pdf (accesso del ). 5. Terapia della degenerazione maculare correlata all età. BIF 2007; 3: A view on new drugs for macular degeneration. DTB 2007; 7: Pegaptanib. La Revue Prescrire 2007; 272: Pegaptanib sodico per la degenerazione maculare. The Medical Letter 2005; 17: GU n. 122 del 28/05/ Macugen. European Public Assessment Report (EPAR)- EMEA. H-620-en6.pdf (accesso del ). 11. Macugen. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 12. Gragoudas ES et al. Pegaptanib for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 2004; 351: V.I.S.I.O.N. Clinical Trial Group. Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006; 113: Ranibizumab and pegaptanib for age-related macular degeneration. NICE (accesso del ). 15. Gonzales CR; the VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (VISION) Clinical Trial Group. Enhanced efficacy associated with early treatment of neovascular ade-related macular degeneration with pegaptanib sodium: an exploratory analysis. Retina 2005; 25: Takeda AL et al. Pegaptanib and ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: a systematic review. BJO 2007, online first as /bjo (accesso del ). 17. V.I.S.I.O.N. Clinical Trial Group. Pegaptanib sodium for neovascular age-related macular degeneration. Two-year safety results of the two prospective, multicenter, controlled clinical trials. Ophthalmol 2006; 113: Pegaptanib- Medical Review. (accesso del ). 19. Wong TY et al. Clinical update: new treatments for agerelated macular degeneration. Lancet 2007; 370: Van Wijngaarden P et al. Inhibitors of ocular neovascularization. Promises and potential problems. JAMA 2005; 293: Macugen Diabetic Retinopathy Study Group. Pegaptanib 1- year systemic safety results from a safety-pharmacokinetic trial in pazients with neovascular age-related macular degeneration. Ophtalmol 2007; doi: /jophtha , in press. 22. Macular degeneration, patients groups, and pharma. Lancet 2007; 370: Medwatch - March Pegaptanib. f (accesso del ). 24. Steffensmeier ACG et al. Vitreosus injections of pegaptanib sodium triggering allergic reactions. Am J Ophthalmol 2007; 143: US National Institutes of Health. (accesso del ). 26. ISRCTN Register. (accesso del ). 27. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali. (accesso del ). DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 6