Trattamento radiante del carcinoma dell endometrio

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1 Trattamento radiante del carcinoma dell endometrio Dr. M. Troiano U.O. Radioterapia Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo

2 CARATTERISTICHE GENERALI I tumori del corpo dell utero sono la più comune neoplasia dell apparato genitale femminile: 1. nel 90% sono adenocarcinomi dell endometrio; 2. l % dei casi è al I stadio al momento della diagnosi.

3 DIFFUSIONE Il carcinoma dell endometrio si diffonde lentamente per contiguità infiltrando il miometrio. Qualcuno consiglia di misurare la distanza tra tumore e sierosa peritoneale, che riveste l utero. Quanti più mm separano il peritoneo dai confini tumorali tanto più la prognosi è buona.

4 DIFFUSIONE Lentamente il miometrio può essere eroso sino alla sierosa ed a questo punto si può avere uno sfaldamento di cellule neoplastiche nella cavità peritoneale. Va ricordata anche la via transtubarica come possibilità di diffusione endoperitoneale.

5 paraaortici comuni ipogastrici iliaci interni iliaci esterni inguinali femorali are la differenza del drenaggio tra i segmenti ini superiore e inferiore La diffusione per via linfatica è precoce. Le vie di drenaggio linfatico che partono dal corpo uterino si possono distinguere in tre tronchi principali: il primo passa attraverso il legamento infundibolo-pelvico ed arriva ai linfonodi paraaortici e iliaci comuni drenando la porzione superiore del corpo e il fondo;

6 paraaortici comuni ipogastrici iliaci interni iliaci esterni inguinali femorali are la differenza del drenaggio tra i segmenti ini superiore e inferiore il secondo, drenando la porzione più bassa e media dell utero, attraversa i legamenti larghi e i parametri e va ai linfonodi otturatori, ipogastrici, iliaci interni, iliaci comuni e paraaortici; il terzo segue il legamento rotondo ed arriva ai linfonodi inguinali superficiali. Anche le metastasi alle ovaie si verificano sovente attraverso la via linfatica.

7 DIFFUSIONE La diffusione per via linfatica può arrivare al fondo vaginale o al terzo inferiore della parete vaginale anteriore, nella zona sottouretrale e ai linfonodi sovraclaveari. Le metastasi per via ematogena avvengono piuttosto tardivamente e si verificano al polmone, alle ossa, al fegato, alla vagina per via venosa retrograda ed in altri organi.

8 Stadiazione clinica sec. FIGO 1971 STADIO CARATTERISTICHE I Il carcinoma è confinato al corpo IA La lunghezza della cavità uterina è <8 cm IB La lunghezza della cavità uterina è >8 cm SOTTOTIPI ISTOLOGICI DI ADENOCARCINOMA G1 Adenocarcinoma altamente differenziato G2 Adenocarcinoma differenziato con aree solide G3 Carcinoma prevalentemente solido o indifferenziato II Il carcinoma interessa il corpo e la cervix III Il carcinoma si estende oltre l utero ma non oltre la piccola pelvi IVA IVB Il carcinoma si estende oltre la piccola pelvi e/o interessa la mucosa della vescica o del retto Metastasi a distanza

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10 PROGNOSI La prognosi del carcinoma del corpo dell utero è direttamente correlata alla presenza/assenza di fattori di rischio intrauterini o extrauterini. L importanza dei fattori di rischio intrauterini è determinata da come essi influiscono sul coinvolgimento linfonodale pelvico e paraaortico e sulla susseguente sopravvivenza.

11 Fattori di rischio nel carcinoma endometriale FATTORI INTRAUTERINI FATTORI EXTRAUTERINI Tipo istologico Metastasi agli annessi Grado Diffusione intraperitoneale Invasione miometriale Citologia peritoneale positiva Estensione all istmo-cervix Metastasi linfonodali pelviche Invasione dello spazio vascolare Metastasi linfonodi lomboaortici

12 Carcinoma dell endometrio: grado, profondità dell invasione e metastasi linfonodali Profondità dell invasione Pelvici Paraaortici Grado 1 (n = 180) Grado 2 (n = 288) Grado 3 (n = 153) Grado 1 (n = 180) 0 1 (3 %) (3 %) 0 Interno (n = 281) 3 (3 %) 7 (5 %) 5 (9 %) 1 (1 %) 5 (3 %) 2 (4 %) Medio (n = 115) 0 6 (9 %) 1 (4 %) 1 (1 %) 0 0 Esterno (n = 139) 2 (11 %) 11 (19 %) 22 (34 %) 1 (6 %) 8 (14 %) 15 (23 %) Endometrio (n = 86) Grado 2 Grado 3 (n = 288) (n = 153) Creasman

13 Carcinoma dell endometrio: grado istologico e profondità dell invasione Profondità dell invasione Grado Totale G1 G2 G3 Solo endometrio 44 (24 %) 31 (11 %) 11 (7 %) 86 (14 %) Interno Medio Esterno 96 (53 %) 22 (12 %) 18 (10 %) 131 (45 %) 69 (24 %) 57 (20 %) 54 (35 %) 24 (16 %) 64 (42 %) 281 (45 %) 115 (19 %) 139 (22 %) TOTALE 180 (100 %) 288 (100 %) 153 (100 %) 621 (100 %) Creasman

14 Frequenza di metastasi linfonodali in relazione ai fattori di rischio FATTORI DI RISCHIO ISTOLOGIA Adenocarcinoma endometriale Altri GRADO 1 Bene 2 Moderato 3 Scarso INVASIONE MIOMETRIALE Endometriale Interna Media Esterna SEDE DEL TUMORE Fondo Istmo-cervix N PAZIENTI PELVICI AORTICI N (%) N (%) (9%) 22 2 (9 %) 4 (18 %) (3 %) 25 (9 %) 28 (18 %) 3 (2 %) 14 (5 %) 17 (11 %) (1 %) 15 (5 %) 7 (6 %) 35 (25 %) 1 (1 %) 8 (3 %) 1 (1 %) 24 ( 17 %) (8 %) 16 (16 %) 20 (4 %) 14 (14 %) 30 (5%) Creasman

15 Creasman FATTORI DI RISCHIO N PAZIENTI PELVICI AORTICI N (%) N (%) (7 %) 21 (27 %) 19 (9 %) 15 (19 %) (8 %) 11 (32 %) 27 (5 %) 7 (20 %) (7 %) 18 (51 %) 26 (4 %) 8 (23 %) (7 %) 19 (25 %) 20 (4 %) 14 (19 %) INTERESSAM. SPAZIO CAPILLARE Negativo Positivo INTERESSAMENTO ANNESSIALE Negativo Positivo ALTRE METASTASI EXTRAUTER. Negativo Positivo CITOLOGIA PERITONEALE Negativo Positivo

16 PROGNOSI: CLASSI DI RISCHIO BASSO RISCHIO: grado 1 o 2 e < 50 % di invasione miometriale. RISCHIO INTERMEDIO: grado 3 con invasione miometriale < 50 %, con nessuna evidenza di malattia extrauterina, invasione cervicale, o invasione vascolare. ALTO RISCHIO: invasione miometriale profonda, coinvolgimento della cervix, metastasi linfonodali pelviche o paraaortiche e alcuni tipi istologici.

17 TRATTAMENTO STANDARD (I - II STADIO) Isterectomia addominale totale con la salpingoooforectomia bilaterale (TAH\BSO); la linfadenectomia regionale non ha alcun vantaggio terapeutico, ma è utile per lo staging. Molto controversi sono i pareri riguardo alla terapia adiuvante.

18 RADIOTERAPIA ADIUVANTE Riduce il rischio delle recidive pelviche Non sembra influire sulla sopravvivenza

19 Radioterapia adiuvante Dal 1968 al 1974: 540 pz in stadio IB operati e sottoposti a BRT su cupola vaginale Recidive locoregionali Con RTE Senza RTE 1.90% 6.90% p< Mtx a distanza SV a 5 aa 9.90% 91% 5.40% 89% p= 0.37 Entro il sottogruppo IC G3: migliore sopravvivenza ma n pz troppo piccolo e risultati non statisticamente significativi. Aalders et al.

20 Radioterapia adiuvante: Studio GOG 99 Dal 1987 al 1995: 392 pz a rischio intermedio (stadio IB, IIB occulto e G1-G3) Recidive vaginali 190 con RTE 202 no RTE 0.60% 8.70% DFS a 2 aa 99% 88% p= OS a 3 aa 96% 89%

21 Radioterapia adiuvante: PORTEC Study Group Dal 1990 al 1997: 714 pz a rischio intermedio Recidive locoregionali 354 con RTE 361 no RTE 4% 14% p< DOD 9% 6% OS a 5 aa p= % 85% p= 0.31

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26 RADIOTERAPIA RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA

27 RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI VOLUMI CTV1: sede della neoplasia primitiva e il 3 superiore della vagina. Se l infiltrazione si estende al 3 inferiore della vagina nel volume bersaglio rientra l intera vagina. CTV2: sede dei linfonodi otturatori, iliaci interni, iliaci esterni e iliaci comuni. Se il III inferiore della vagina è positivo sede dei linfonodi inguinali. In caso di linfonodi iliaci comuni positivi il CTV deve anche comprendere i linfonodi lomboaortici.

28 RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI VOLUMI Il PTV è rappresentato dal CTV cm di margine in funzione dell apparecchiatura utilizzata, del posizionamento della paziente, dell impiego di sistemi di immobilizzazione e della tecnica di irradiazione.

29 RADIOTERAPIA BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA

30 BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Il volume bersaglio è costituito dalla cupola vaginale, abitualmente intesa come il 1/3 superiore della vagina residua. Secondo l A.B.S., il volume bersaglio deve includere i 3-5 cm superiori della vagina. In caso di infiltrazione vaginale riscontrata sul pezzo operatorio, il target è costituito dalla vagina in toto.

31 BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA La dose è prescritta alla profondità di 0,5 cm dalla superficie della mucosa del fondo vaginale sul piano sagittale.

32 BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Il calcolo dosimetrico presuppone la ricostruzionedella posizione delle sorgenti nel volume mediante radiografie ortogonali (2D). Durante l acqusizione si raccomanda di opacizzare gli organi critici con tecnica a piccolo riempimento per non alterare eccessivamente l anatomia. Palloncino del catetere di Foley con 7 ml di m.d.c. Retto con sonda rettale con reperi radiopachi.

33 RADIOTERAPIA RADICALE Per pazienti con gravi problemi di ordine medico che controindicano l intervento chirurgico, la brachiterapia endocavitaria (BRTEC), associata o meno alla radioterapia a fasci esterni (RTE), si propone quale unica alternativa terapeutica.

34 RADIOTERAPIA RADICALE La decisione di trattare una paziente con carcinoma endometriale con la RT da sola deve implicare una attenta analisi dei rischi relativi e dei benefici della chirurgia. Sebbene la RT da sola può produrre eccellenti percentuali di sopravvivenza e di controllo locale, essa dovrebbe essere considerata trattamento definitivo solo se il rischio operatorio supera del % la percentuale di recidiva uterina attesa con la RT da sola (Kupelian).

35 RADIOTERAPIA RADICALE RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA

36 RADIOTERAPIA RADICALE RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI

37 RADIOTERAPIA A FASCI ESTERNI CTV1: nel I stadio è rappresentato dall'intero utero e da 3-5 cm della porzione superiore della mucosa vaginale; nel II stadio rientra nel volume bersaglio anche il parametrio prossimale e l'intera lunghezza della vagina. CTV2: linfonodi locoregionali (otturatori, iliaci esterni, iliaci comuni, ipogastrici, presacrali, paraaortici).

38 IRRADIAZIONE PELVICA Limiti standard box technique: 1. limite craniale: l interspazio L4-L5; 2. limite caudale: il contorno inferiore dei forami otturatori o al di sotto in relazione all estensione inferiore della malattia (ostio vaginale identificato posizionando un marker radioopaco, in caso di estrinsecazione vaginale della neoplasia); 3. limiti laterali: cm lateralmente al contorno osseo pelvico; 4. limite anteriore: la tangente al margine ventrale della sinfisi pubica; 5. limite posteriore: l interspazio S2-S3.

39 IRRADIAZIONE PELVICA LIMITI DELLA BOX TECHNIQUE Le patologie associate producono una significativa modificazione del volume definito per la Radioterapia.

40 Nuovi standards Tali esperienze, che mettono in discussione i limiti standard della «box technique», non devono indurre ad un semplicistico ritorno alle tecniche usate in passato. Esse, invece, sottolineano l importanza di una precisa definizione dell estensione tumorale e della posizione delle stazioni linfonodali pelviche mediante le moderne metodiche di imaging ai fini della pianificazione dei campi di irradiazione.

41 RADIOTERAPIA RADICALE BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA

42 BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Nella Brachiterapia il volume bersaglio è costituito dalla neoplasia clinicamente rilevabile e comunque dall intero corpo uterino, dalla cervice e dal 1/3 superiore o di 3-5 cm superiori della vagina. Il documento di riferimento è l ICRU report n 38.

43 BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Nella Brachiterapia la dose è prescritta all isodose che racchiude il corpo uterino, la cervix e la parete vaginale (il 3 superiore per una profondita di 0,5 cm) in base ai dati clinico- morfologici di stadiazione (isodose di trattamento).

44 BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA DEL CORPO DELL UTERO Fattori da considerare: dimensioni e forma dell utero profondità della cavità uterina spessore del miometrio anatomia

45 TECNICHE DI IRRADIAZIONE ENDOCAVITARIA DEL CORPO DELL UTERO Il sistema più moderno per ottimizzare la dose prescritta al volume bersaglio è costituito dall utilizzazione delle immagini TAC/RMN interfacciate con il sistema per piani di trattamento, che permette la visualizzazione 3D del volume bersaglio, degli organi a rischio (retto, vescica), degli applicatori e delle isodosi di interesse.

46 Schemi di trattamento nel carcinoma endometriale inoperabile con BRTEC LDR Autori LANDGREN Stadio utero (mg/h) vagina (mg/h) pelvi (cgy) II ( con schermo centrale) 5500* 6215* 2500* 4500* 4100* III-IV I LEHOCHKY I * Valore medio RTE I GRIGSBY e CHAO KUPELIAN BRTEC I-II

47 Sopravvivenza a 5 anni, controllo locale e complicanze nel carcinoma endometriale trattato con RT esclusiva in autori utilizzanti sorgenti LDR AUTORE LANDGREN ABAYOMI PATANAPHAN JONES e STOUT VARIA WANG GRIGSBY TAGHIAN LEHOCZKY KUPELIAN CHAO Da Kupelian et al. STADIO N PAZIENTI I-II III-IV I-II III-IV I-II III-IV I-II III I-II I-II I I-II III-IV I I-II III-IV IA-IB *DSS RECIDIVE LOCALI DFS COMPLIC. MAGGIORI (%) (%) (%) * 85*

48 RADIOBIOLOGIA Con l introduzione dei sistemi remote afterloading si possono realizzare trattamenti ad alto dose rate, maggiore di 12 Gy/h. Il problema più importante è stato quello di passare da un trattamento protratto a basso dose rate ad un frazionamento ad alto dose rate, conservando l efficacia terapeutica delle tecniche storicamente impiegate. Modello lineare-quadratico

49 Orton suggerisce che la dose di BRTEC HDR deve essere ridotta del 30-50% circa se paragonata con la BRTEC LDR.

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53 Schemi di trattamento nel carcinoma endometriale inoperabile con BRTEC HDR Autori BEKERUS KNOCKE Stadio Dose di RTE (Gy) Dose di BRTEC (Gy) N fraz. Riferimento dose I-II-III x 7 (utero) e 2 x 9 (utero e vagina) 4 punto A I 8,5 (utero) 4-5 punto A II (vagina) ( utero ) e 6 7,5 mm dall applicatore 6 (vagina) ( utero ) e (vagina) 1-2 I VAHRSON II RIES (1) I-II ROTTE I-II-III NGUYEN I-II NGUYEN I 28 pa- 39 pb (1) (media 42) Biassiale bipendolare 3 Gy 3 gg/sett. 3-6 contorno uterino 10 (utero) 5 contorno uterino 4,4-3 (20 media) 2-3 Punto A 7,5 (media) 5 punti S, W, M da 6,6 a 12,5 (utero) (3) (2) (2) 1,5 cm dalla sorgente La dose totale somministrata all utero è di 65 Gy (3) Archi bisegmentali con 2 isocentri. Si somministrano 10 Gy sull intera pelvi e 40 Gy con protezione centrale (4) 5,7 Gy al punto S ( 1,5 cm dall'apice del tandem centrale), 7Gy al punto W (2 cm al di sotto dell'apice e 3 cm lateralmente al tandem), 9,2 Gy al punto M (punto A) e 8,2 Gy alla mucosa vaginale. 4

54 DFS a 5 anni e complicanze utilizzanti sorgenti HDR e in autori che hanno confrontato l'esperienza LDR con quella HDR presso la stessa istituzione. AUTORE STADIO N PAZIENTI NOREN NGUYEN I-II I II III I II II I-II HDR NGUYEN I I II IA IB II I-II I-II III-IV ,8 2 42,4 2 84,9* 73,3* 68,6* TAINA BEKERUS VAHRSON RIES KUCERA PETEREIT CHURN * DSS 1 DFS a 3 anni 2 37 DFS a 4 anni LDR % A 5 ANNI HDR 90,9 1 91,3 69,6 37, * 76* ,4* 33,3* LDR 78,3 86, , % COMPLICANZE HDR LDR 24,6 (G2-G3) 28,4 (G2-G3) 3 (G3) 1 (G3) 11 (G3) 21 (G3-G4) 5,5 (G2-G3) 5,2 (G3) 7,1 (G3) 2,7 (G3)

55 Carcinoma dell endometrio: sopravvivenza correlata con il trattamento (dal 1972 al 1993) (n = 392) STADIO APPLICATORE CAPSULE DI COMPLICANZE RADIUM-226 (LDR) DI ROTTE (HDR) HEYMAN (HDR) G2-G * * (%) I 30/39 (76,9 %) 72/99 (72,7 %) 21/22 (95,5 %) 7 II 34/46 (73,9 %) 76/108 (72,4 %) 23/31 (74,2 %) 7 III 6/21 (28,5 %) 6/17 (35,3 %) 8/12 (66,7 %) 7 Da Rotte, comunicazione scritta, Würzburb, Germania, 1994 * sopravvivenza cruda a 5 anni sopravvivenza attuariale a 5 anni

56 RISULTATI-COMPLICANZE 1. I risultati del trattamento radioterapico esclusivo riguardanti la DFS a 5 anni sono: I stadio: %; II stadio: %; III stadio %; IV stadio <25 %. 2. L incidenza delle complicanze medio severe va dal 10 al 20 %.

57 METODOLOGIA CSS

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59 PIANO DI TRATTAMENTO SU PIU SEZIONI

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61 RICOSTRUZIONE 3D DEL DISTRETTO ANATOMICO

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64 COSTRUZIONE PROTEZIONI MEDIANTE BEAM S EYE VIEW

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66 CALCOLO DELLA DOSE IN 3D CHE TIENE CONTO DELLE DISOMOGENEITA TISSUTALI

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73 Le nuove risorse tecnologiche ci consentono di realizzare trattamenti brachiterapici conformati sul volume bersaglio. Comunque, nessuna casistica ha dimostrato una maggiore efficacia di un sistema rispetto all altro in quanto a controllo locale.

74 OTTIMIZZAZIONE BRACHITERAPIA ENDOCAVITARIA Per ottimizzare la dose al CTV è possibile utilizzare l'ecografia, che permette di verificare il corretto posizionamento dell'applicatore e la sua distanza dalle pareti uterine in modo da erogare la dose prescritta al solo CTV1 e ridurre gli effetti collaterali acuti e tardivi (Nguyen).

75 DOSAGGI Oggi è possibile un orientamento meno incerto sulla dose totale da somministrare con la RTE associata alla BRT e sul frazionamento con il calcolo della dose equivalente utilizzando il formalismo LQ.

76 DOSAGGI Secondo le raccomandazioni della Società Americana di Brachiterapia la dose equivalente consigliata: Gy ottenuta con l'integrazione di 45 Gy (RTE) e di 2-4 applicazioni di BRTHDR (da 5 a 8 Gy/frazione); Gy (4-7 frazioni da 6-8 Gy) con la BRTHDR esclusiva.

77 DOSAGGI Sembra esserci una aumentata incidenza, statisticamente significativa, degli effetti precoci e tardivi sul retto e vescica con singole frazioni > 7,5 Gy.

78 Casistica personale