Se si considera solo l Europa anche qui si nota una notevole eterogeneità tra le varie nazioni.(vedi fig.sottostante)

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1 INTRODUZIONE Il tumore dell endometrio, ha nella chirurgia il primo passo fondamentale, ma non si deve trascurare la terapia adiuvante. La radioterapia, in particolare, si è dimostrata un mezzo di indiscussa efficacia, tale da portare a guarigione un notevole numero di pazienti, specie in stadio iniziale, riducendo la recidiva locoregionale. Tuttavia il trattamento radioterapico, accanto a questi favorevoli risultati, comporta inevitabilmente un irradiazione indesiderata a carico di altre strutture e formazioni anatomiche contigue della pelvi, queste possono pertanto andare incontro ad alterazioni patologiche precoci e/o tardive di diverso grado di gravità. L evoluzione delle tecniche radioterapiche, le conoscenze radiobiologiche, le tecniche per immagine associate, come si vedrà ha comportato, da un lato una riduzione degli effetti collaterali, dall altro un miglioramento del periodo libero da malattia. Scopo di questo studio è di analizzare retrospettivamente il ruolo della radioterapia postoperatoria nel cammino terapeutico nelle pz affette da neoplasie dell endometrio, osservate nella Unità Operativa di Parma dal gennaio 1990 al dicembre

2 EPIDEMIOLOGIA Il tumore dell endometrio è la quarta neoplasia per frequenza, dopo quella della mammella, del polmone e del colon.e la più comune neoplasia ginecologica invasiva nei paesi industrializzati e costituisce il 6% dei tumori nella donna, passando da un rapporto carcinoma della cervice/carcinoma endometriale di 10/1 a 1/1 negli ultimi anni. (1) Nel 2004 quasi nuovi casi di carcinoma dell endometrio sono stati riscontrati nel mondo. Comunque, il carcinoma dell endometrio ha la caratteristica di avere una grande variazione della sua incidenza nelle varie nazioni del mondo (range da 1 a 25).Per esempio l Africa e l Asia hanno il più basso grado di incidenza rispetto all Europa occidentale, Stati Uniti e Canada. (vedi fig.sottostante) 3

3 Se si considera solo l Europa anche qui si nota una notevole eterogeneità tra le varie nazioni.(vedi fig.sottostante) In Italia si verificano circa nuovi casi per anno, con una variazione in base all età.la maggior parte delle pazienti hanno un età compresa tra i 50 e i 85 anni con un età media di circa 65 anni. Tuttavia il 5% delle donne affette dal cancro dell endometrio ha meno di 40 anni. (vedi fig.sottostante) 4

4 Da notare che l incidenza nelle donne nere raggiunge il picco massimo dieci anni più tardi rispetto alle donne bianche. (2) Nella Provincia di Parma l incidenza media nell ultimo ventennio si attesta su un 5,4%. (3) 5

5 EZIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO Sono stati identificati molti fattori di rischio che possono essere correlati sia al paziente, che al tumore. FATTORI CORRELATI ALLA PAZIENTE Di questi fattori al momento della diagnosi il più importante è considerata l età. Altri fattori sono correlati dalla lunga esposizione dell endometrio agli estrogeni, sia che siano endogeni sia che siano esogeni. (2,7) (vedi tabella sottostante) FATTORI ENDOGENI Sovrappeso 7-18kg >18kg Rischio relativo % 3,2 10,0 Menarca precoce (<11anni) 3,9 Nulliparità (vs uniparità) 2,0 Nulliparità (vs multiparità), 5,0 Sterilità Storie di irregolarità mestruali Disfunzioni ovariche Menopausa tardiva (>=53anni) 2,6 Sindrome ovaio policistico 1,9 Tumori ovarici funzionanti: (tumori a cellule tecali e tumori della cellula della granulosa) FATTORI ESOGENI Contraccettivi orali combinati 0,2-0,6 Estrogeni in menopausa 2,0-12,0 Estrogeni +progestinici in menopausa 0,9-1,8 Tamoxifene (vedi testo) 1,4-9,5 Diabete e condizioni di iperinsulinemia 1,8-2,7 Diete ricche di grassi 1,3 Ipertensione 1,2-1,7 Uso e abuso di farmaci antipsicotici (per i 1,4 loro Effetti collaterali: obesità, amenorrea, alterazione asse ipotalamo.ovarico) Fumo 0,5 Tumori ereditari del colon-retto 10,0 6

6 L uso dell antiestrogeno tamoxifene, per il trattamento del cancro della mammella, è dose e durata dipendente. Il tamoxifene è un derivato sintetico non steroideo del trifeniletilene, simile al dietilstilbestrolo.il tamoxifene può agire sull utero determinando o un endometrio atrofico o iperplastico o ancora le formazioni di polipi cervicali o endometriali, dando luogo o a un tumore endometriale (con una frequenza di 2 casi ogni donne maggiori di 50 anni) oppure a un sarcoma uterino (con una frequenza di 2 casi per donne).il tumore endometriale associato a questo farmaco è trovato, di solito, ancora in uno stadio precoce (Stadio I), permettendo un trattamento adeguato almeno in una parte dei casi.in uno studio americano, condotto su 324 casi, si era costatato che la media dell intervallo tra la diagnosi del tumore della mammella e la diagnosi del tumore all endometrio era di circa 3,9anni (con un range tra i 6 mesi e i 13,5 anni).questi ricercatori avevano stimato il rischio in 1,4 volte per un uso di più di un anno; 2,8 volte per 1-5anni; 5,9 volte per 5-10anni; 9,5 volte per più di 10 anni, rimanendo elevato il rischio per più di 5anni dopo la cessazione della terapia.avevano anche riscontrato un rapporto diretto con altri fattori di rischio, in particolare con precedenti assunzioni di terapie estrogeniche sostitutive e l indice di massa corporea elevato. Dal punto di vista patogenetico i meccanismi molecolari alla base del tumore dell endometrio nelle utilizzatrici del tamoxifene non sono ancora ben conosciuta, ma si è accertato che la patogenesi è sostanzialmente differente dalle forme non associate con l uso del farmaco. (4,5) FATTORI CORRELATI AL TUMORE 1. Recettori ormonali.il carcinoma dell endometrio è considerato un tumore ormono-sensibile ed ormono-dipendente.il meccanismo patogenetico avrebbe alla base un aumento del numero dei recettori degli estrogeni nella cellula iperplastica malgrado un continuo apporto di estrogeni, cosi che anche una piccola quantità di estradiolo circolante possa esercitare un intenso effetto proliferativo sull endometrio.da parte sua l estradiolo esplicherebbe oltre all attività mitotica, anche una azione carcinogena e mutogena capace di indurre lesioni genetiche. 7

7 2. Oncogeni Mutazioni a carico dell oncogeno K-RAS Aumentata espressione dell oncogene HERb-2/neu Mutazioni e amplificazioni a carico del oncogeno C-MYC Mutazioni o delezioni nel gene tumore soppressore PTEN/MMAC1 Alterazioni della proteina P53, P21, P16 Mutazioni delle proteine riparatrici del DNA Hmlh1, Hmsh2 e Hmsh6, frequenti nel cosiddetto carcinoma endometriale familiare, facente parte della sindrome di Linch 2, la quale fa parte di un sottogruppo di carcinomi colon-rettali non polipoidi ereditari nella quale il carcinoma del colon-retto, dell endometrio, della mammella e delle ovaie sono ereditati in maniera autosomica dominante. 3. Ploidia del DNA la sua valutazione può essere utile per indicare il valore prognostico in rapporto a sopravvivenza e ripresa di malattia.l aneuploidia ed una elevata frazione di cellule in fase-s del ciclo cellulare(fase della sintesi del DNA), sono stati identificati come fattori prognostici sfavorevoli.il tasso di mortalità a cinque anni variava dal 7%delle pz. con tumore diploide e frazione in fase S sotto il 5% al 63% delle pazienti con tumore aneuploide e frazione in fase S superiore al 10%.(2,7) 4. stadio il quale si correla direttamente con la sopravvivenza a cinque anni: stadio I=72,3% dove la prognosi è influenzata dal grado istologico e dall invasione del miometrio stadio II=56,4% importante risulta il tipo d interessamento endocervicale e cervicale stadio III=31,5% importante risulta la localizzazione e l estensione della malattia(vagina, annessi, citologia peritoneale, interessamento linfonodale) stadio IV=10,5% 5. istotipo, considerato un fattore predittivo per la sopravvivenza.i tumori papillari in particolare quelli con una componente sierosa, il 8

8 carcinoma a cellule chiare, sono più aggressivi, di grado più elevato e con maggior frequenza di recidive intraddominali. 6. grading, considerato un fattore predittivo molto sensibile per la sopravvivenza oltre essere direttamente correlata con la profondità dell invasione miometriale e la comparsa di metastasi linfonodali.il maggior incremento percentuale si osservò nei casi in cui i tumori erano di grado 3, con una probabilità maggiore di sviluppare una recidiva. 7. invasione miometriale, considerato un fattore di rischio per la diffusione extrauterina, si correla anche al grado del tumore.le pz. con lesioni invasive profonde hanno maggiori probabilità di presentare metastasi linfonodali, e la profondità dell invasione ha, sulle metastasi linfonodali, un influenza maggiore di quella del grado del tumore.la profondità dell invasione è correlata ancora con l intervallo libero da malattia anche in assenza di altri fattori di rischio. 8. l estensione cervicale è associata a una minor sopravvivenza, con una maggior frequenza di recidiva.in più comporta un aumento di due volte delle metastasi ai linfonodi pelvici e di quattro volte delle metastasi ai linfonodi para-aortici rispetto alle pz. con lesioni limitate al fondo. 9. volume tumorale minore è il volume, minore risulta la possibilità di metastasi linfonodali. 10. l invasione degli spazi linfovascolari è considerato un importante indice prognostico di minor sopravvivenza oltre che di recidiva, che si correla con altri indici prognostici quali il grado del tumore, la profondità di invasione miometriale, la diffusione peritoneale e le metastasi linfonodali.si osserva più frequentemente in pz. con invasione miometriale profonda e tumori poco differenziati, con sottotipi adenosquamosi.la sua presenza comporta una maggior 9

9 incidenza di metastasi ai linfonodi pelvici ma ancora di più paraaortici. 11. la citologia peritoneale l importanza prognostica è controversa, per cui la sua utilità può essere di identificare un sottotipo di pz. a rischio più elevato di recidive intraaddominali.si correla con la differenziazione del tumore e con la profondità dell invasione miometriale. 12. metastasi annessiali la sua presenza comporta maggiori probabilità di presentare metastasi ai linfonodi pelvici e para-aortici. 13. l eventuale presenza di metastasi linfonodali è correlato direttamente al grado e alla profondità dell invasione del miometrio.(vedi dopo)(8,9) FATTORI PROGNOSTICI NEL 1 E 2 STADIO Fattore Variabile sfavorevole Estensione anatomica della malattia istotipo Grado istologico 3 Invasione linfovascolare Presente Stadio II Profondità di invasione miometriale A cellule chiare Sieroso papillare età Avanzata ploidia Amplificazione oncogenica Tumore aneuploide HER-2/neu 10