La trasduzione del segnale e

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1 La trasduzione del segnale e

2 Segnale chimico Le cellule comunicano tra loro per mezzo di messaggi chimici ed elettrici. Segnale Intercellulare SEGNALI DERIVANTI DA MOLECOLE SECRETE Segnale Intracellulare

3 Segnali chimici I messaggi di natura chimica possono venire inviati da una cellula a se stessa (comunicazione autocrina) o alle cellule adiacenti (comunicazione paracrina) per diffusione semplice, oppure utilizzando sistemi di secrezione specializzati come le sinapsi (comunicazione nervosa), oppure ancora rilasciando sostanze nel sangue (comunicazione endocrina). Una molecola portatrice di informazione che viene rilasciata nel sangue si definisce ormone.

4 Forme di segnali cellulari (C) Segnali neuronali sono trasmessi lungo l assone a cellule target distanti. (D) Un segnale contatto-dipendente richiede che le cellule siano in diretto contatto membranamembrana l una con l altra.

5 Recettori e trasduzione dei segnali Una stessa molecola-segnale può attivare in cellule diverse risposte diverse. La molecola segnale è necessaria per scatenare una risposta, ma il tipo di risposta dipende esclusivamente dal recettore.

6 Segnali Endocrini e Nervosi Analogie e differenze Sistema Endocrino Sistema Nervoso Funzione Generale Meccanismo di Controllo Regolazione di effettori per mantenere l omeostasi Circuiti regolatori a feedback (riflessi endocrini) Regolazione di effettori per mantenere l omeostasi Circuiti regolatori a feedback (riflessi nervosi) Cellule effettrici Tutte le possibili cellule bersaglio Neuroni cellule muscolari e endocrine Messaggeri chimici Ormoni Neurotrasmettitori Distanza percorsa Lunga Breve Effetti regolati Compaiono lentamente Compaiono rapidamente

7 Sistema ghiandolare Le ghiandole sono organi secretori deputati alla sintesi e alla liberazione di sostanze utili all'organismo, costituite da un epitelio ghiandolare in associazione a una porzione connettivale (stroma) di sostegno e trofica, tale da ospitare e rendere possibile il transito di una rete sanguigna di nutrizione e delle terminazioni nervose. In base al destino del secreto si distinguono due tipi di ghiandole: ghiandole endocrine, che riversano i secreti (ormoni) nei liquidi interni del corpo; ghiandole esocrine, che riversano il secreto all'esterno del corpo o in cavità comunicanti con l'esterno.

8 Ormoni Classificazione chimica Steroidei Ormoni Non steroidei Cortisolo Aldosterone Estrogeno Progesterone Testosterone Proteine GH - O. della crescita PRL- Prolattina PTH - Paratormone Calcitonina ACTH - O. Adrenocorticotropo Insulina Glucagone Peptidi Glicoproteine FSH - O. Follicolo stimolante LH - O. Luteinizzante TSH - O. Stimolante la tiroide CG - Gonadotropine Corioniche Singoli Amminoacidi ADH - O. Antidiuretico Ossitocina MSH - O. melanocito stimolante Somatostatina TRH - O. liberatore della Tireotropina GnRH - O. liberatore della gonadotropina ANH - O. natriuretico atriale Ammine Noradrenalina Adrenalina Melatonina Amminoacidi Iodati Tiroxina (T4) Triiodotironina (T3)

9 Ormoni e cellule bersaglio I recettori Proprietà dei Recettori per gli ormoni: Si possono trovare sulla membrana citoplasmatica, nel citoplasma o nel nucleo Riconoscono la sostanza attiva Legano in modo reversibile l agonista Iniziano il processo di trasduzione del segnale

10 Segnali Extracellulari Legano Differenti Tipi di Recettori I messaggeri idrofobici (es. ormoni steroidei) entrano direttamente nella cellula e si legano a recettori citoplasmatici o nucleari. I messaggeri idrofilici (solitamente proteine e peptidi) si legano a recettori localizzati sulla membrana citoplasmatica esterna.

11 RECETTORI Recettori Intracellulari Recettori Extracellulari ionotropici metabotropici G-proteins 2 i messaggeri tirosina chinasi

12 RECETTORI INTRACELLULARI Ormoni Steroidei e Tiroidei

13 Ormoni steroidei Meccanismo di trasduzione: ormoni con recettori nucleari

14 Recettore di un messaggero idrofobico Oltre al sito di legame con l ormone sono presenti altre due regioni del recettore: una sequenza di localizzazione nucleare che mira la proteina al nucleo ed un dominio di dimerizzazione che unisce due recettori insieme in una forma che lega il DNA.

15 Sequenza di eventi attivazione del recettore, in seguito a cambiamenti conformazionali indotti dal legame con l ormone legame degli elementi di risposta all ormone da parte dei recettori il legame del recettore stimola la trascrizione

16 Ormoni steroidei Tra gli ormoni steroidei troviamo: androgeni Il testosterone, a 19 atomi di carbonio, prodotto principalmente dal testicolo e dalle ghiandole surrenali nell'uomo. Nella donna è prodotto in piccole quantità dalle cellule della teca e dalle ghiandole surrenali. L androsterone prodotto dall'ovario. Entrambi sono importanti per la determinazione dei caratteri sessuali e il comportamento conseguente estrogeni a 18 atomi di carbonio. Tra i più importanti c'è l estradiolo, prodotto dalle ovaie, importante per l'accumulo di acidi grassi e per il processo di vitellogenesi progestinici a 21 atomi di carbonio. Tra i più importanti c'è il progesterone prodotto dalle paratiroidi.

17 RECETTORI Recettori Intracellulari Recettori Extracellulari ionotropici metabotropici G-proteins 2 o messaggeri tirosina chinasi

18 RECETTORI EXTRACELLULARI Recettori Ionotropici AChR Nicotinico Recettori 5HT 3 Recettori per il Glutammato Recettori per il GABA A Recettori per la Glicina

19 1 messaggero TRASDUZIONE DI UN SEGNALE Attivazione Recettore (trasduzione del segnale) Un segnale esterno (1 messaggero) raggiunge la cellula target Si lega ad un recettore attivandolo Amplificazione a cascata fosforilazione Regolazione della trascrizione Si genera un amplificazione del segnale tramite la formazione o l aumento di molecole (2 messaggero) I secondi messaggeri determinano il più delle volte fosforilazioni nucleo Queste possono in qualche modo regolare la trascrizione

20 Ormoni peptidici Meccanismo di trasduzione: ormoni con recettori di membrana Poiché gli ormoni peptidici non possono entrare nelle cellule bersaglio, si combinano con i recettori di membrana che attivano dei secondi messaggeri. La maggior parte degli ormoni peptidici utilizza come secondo messaggero il camp, altri usano cgmp, IP 3 e DAG, o direttamente una tirosina chinasi.

21 Recettori Metabotropici RECETTORI LEGATI A G-PROTEIN Recettori Muscarinici per Acetilcolina Recettori b-adrenergici Molti, molti altri

22 1. La G protein, composta di subunità a, b e g, nello stato di riposo è legata al GDP. 2. Il recettore legato al primo messaggero attiva la G protein e spiazza il GDP con GTP e la G protein viene attivata. Le subunità si separano. 4. Alcuni secondi più tardi il GTP, legato alla subunità a, è idrolizzato a GDP. Le subunità si ricombinano.

23 G-proteins entrambe le subunità a e bg libere possono attivare effettori target esistono diversi tipi di G-protein (G s, G i, G 0 ) le subunità a delle G i possono essere almeno di 3 tipi (a1, a2, a3) le subunità bg possono avere ruolo attivatorio o inibitorio (come anche la G 0a )

24 TIPI DI Ga-PROTEINS Classe Membri Tossine attive Funzioni as as, aolf cholera Stimolano adenilato ciclasi, regolano canali del Ca ++ ai ai1, ai2, ai3, ao, az aq aq, a11, a14, a15, a16 pertussis Inibiscono adenilato ciclasi, regolano canali del K + e del Ca ++ Attivano PLC at agust, atrans1, atrans2 cholera e pertussis Attivano la fosfodiesterasi del cgmp

25 Le Catecolamine

26 La CASCATA del camp NE OUTSIDE Gs A C P + ADP INSIDE ATP C + ATP R Meccanismo dei recettori b-adrenergici C R R C PKA

27 La fosfatasi rimuove la fosforilazione È meglio pensare in termini di cambiamenti nell attività piuttosto che nell attivazione (c è sempre uno stato basale di attivazione)

28 Ormoni Meccanismo di trasduzione: calcio intracellulare

29 RECETTORI EXTRACELLULARI Ionotropici Metabotropici Tirosina Chinasi

30 Il sistema tirosina-chinasi Il sistema Tirosina-chinasi è un esempio di trasduzione del segnale che non richiede la presenza di proteine G e di secondi messaggeri. In questo sistema non avremo l amplificazione del segnale caratteristica delle reazioni a cascata. In alcuni casi il recettore si autofosforila.

31 membrana cellulare Fattore di crescita Retroinibizione Attivazione Recettore (trasduzione del segnale) Eventi a cascata Derepressione dei geni che controllano la proliferazione Sintesi di DNA nucleo Meccanismo d azione I fattori di crescita si legano a recettori specifici di membrana (per lo più protein-chinasi) che generalmente non sono legati a G protein attivandoli il segnale che viene trasdotto tramite una fosforilazione determina una serie di eventi a cascata l effetto può essere duplicazione del DNA o parte di esso con divisione o differenziamento, o morte della cellula. Questo processo è regolato da meccanismi di retro-inibizione.

32 Trasduzione di segnali di fattori di crescita Fattore di crescita Recettore Molecole segnale Fattori di trascrizione

33 Effetto dei fattori di crescita SOPRAVVIVENZA DIVISIONE DIFFERENZIAMENTO MORTE

34

35 Cosa definisce un fattore di crescita deve avere attività mitogenica per almeno una linea cellulare può essere agente differenziante (ad es. i CSF, colony-stimulating factor ) può essere inibitore della crescita (ad es. interferoni o TGFb) non è un effettore endocrino, ma paracrino o autocrino

36 Recettori per fattori di crescita legati ad Enzimi Insulina Insulin-like growth factors (IGFs) Nerve Growth Factor (NGF) Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Epidermal Growth Factor (EGF) Platelet Derived Growth Factor (PDGF)

37 Recettori dei fattori di crescita una porzione extracellulare che si lega al fattore di crescita una porzione idrofobica che attraversa la membrana plasmatica una porzione intracellulare che genera il segnale intracellulare e che presenta attività tirosin-chinasica

38 Recettori Tirosina-chinasi

39 Dimerizzazione del recettore tirosin-chinasi PDGF

40 L accoppiamento dei sistemi dei secondi messaggeri all espressione genica

41 camp and CREB PKA fosforila un fattore di trascrizione che si lega ad un enhancer

42 SPAZIO EXTRACELLULARE CITOPLASMA NUCLEO 1 HRE Risposta genica a lungo termine Ormoni steroidei Complesso recettore-ormone steroideo Risposta a breve termine Fattori di trascrizione espressi costitutivamente 2 CRE AP-1 Protein chinasi Immediate-Early Genes c-fos, c-jun, c-krox Neurotrasmettitori RECETTORE 2 i messaggeri o Growth Factors TRASCRIZIONE 3 mrna di immediate-early genes Membrana plasmatica TRANSLAZIONE Proteina Dimerizzazione e modificazione post-translazionale P Hughes and Dragunow, Pharmacol. Rev. 1995

43 Alterazioni di meccanismi mediati da fattori di crescita Le molecole coinvolte in questi meccanismi possono essere proteine codificate da oncogeni, che normalmente codificano per fattori crescita, recettori, trasduttori di segnali o proteine nucleari che interagiscono con il DNA. Quando questi oncogeni vengono alterati codificano per proteine che non rispondono ai meccanismi di retroinibizione.

44 Sensibilità della cellula bersaglio L attività di un ormone in un tessuto dipende: dal numero dei recettori presenti sulle cellule dalla forza di legame ovvero dall affinità recettoriale. da forza ionica e ph dalla concentrazione di ormone

45 Sensibilità della cellula bersaglio Upregulation: l aumento del numero di recettori di osserva in risposta al persistere di bassi livelli ormonali circolanti Downregulation: consiste nella riduzione del numero recettoriale in seguito a prolungata esposizione ormonale

46 Sensibilità della cellula bersaglio Down Regulation e Desensitizzazione Omologa NH 2 P- -S-S- -P -P COOH -P G Adenilato ciclasi NH 2 camp camp camp camp -S-S- COOH Lisosomi PKA

47 Regolazione della secrezione degli ormoni La secrezione degli ormoni non è un evento statico ma è legato al loro ruolo nei meccanismi omeostatici. Il principale meccanismo di regolazione è il feedback

48 Controllo dei livelli ormonali feed-back negativo Stimolo Valore di riferimento - Ghiandola Prodotto Ormone Valore di riferimento Cellula Bersaglio Valore effettivo

49 Controllo dei livelli ormonali feed-back positivo Stimolo + Ghiandola Prodotto Ormone Valore di regolazione (Valore effettivo) Cellula Bersaglio Tempo

50 Ghiandole endocrine Le ghiandole endocrine possono essere divise in due gruppi: - unicellulari che costituiscono il sistema endocrino diffuso; - pluricellulari che a loro volta si dividono in: follicolari e l'unico esempio nel corpo umano è la tiroide, costituita da cavità sferoidali che producono la colloide (un preormone); cordonali costituite da fila di cellule fiancheggiate da capillari e un esempio sono le isole di Langerhans, nel pancreas, che producono insulina, glucagone, ecc.

51 Localizzazione dei sistemi endocrini Ghiandole endocrine classiche Ghiandole endocrine diffuse Adenoipofisi: LH,FSH, ACTH, TSH, STH, PLH Tiroide: Tiroxina (T 4 ), triiodiotironina (T 3 ) Paratiroide: Paratormone Isolotti di Langerhans: Insulina, glucagone, somatostatina Corteccia surrenale: Mineralcorticoidi, glucocorticoidi, androgeni Midollare surrenale: adrenalina, noradrenalina Ovaio: Estrogeni Testicolo: Androgeni Corpo pineale: melatonina Ipotalamo: RF, IF, vasopressina/adh, ossitocina Cellule C della tiroide: calcitonina Atri cardiaci: peptide atriale natriuretico Fegato: angiotensinogeno, somatomedine Canale gastro intestinale: gastrina, somatostatina, secretina Rene: renina, eritropoietina, calcitriolo Sistema immunitario: citochine Placenta: HGC, hpl, Progesterone, estrogeni Altre regioni del SNC: neuropeptidi

52 Localizzazione dei sistemi endocrini Ghiandole endocrine classiche Ghiandole endocrine diffuse Adenoipofisi: LH,FSH, ACTH, TSH, STH, PLH Tiroide: Tiroxina (T 4 ), triiodiotironina (T 3 ) Paratiroide: Paratormone Isolotti di Langerhans: Insulina, glucagone, somatostatina Corteccia surrenale: Mineralcorticoidi, glucocorticoidi, androgeni Midollare surrenale: adrenalina, noradrenalina Ovaio: Estrogeni Testicolo: Androgeni Corpo pineale: melatonina Ipotalamo: RF, IF, vasopressina/adh, ossitocina Cellule C della tiroide: calcitonina Atri cardiaci: peptide atriale natriuretico Fegato: angiotensinogeno, somatomedine Canale gastro intestinale: gastrina, somatostatina, secretina Rene: renina, eritropoietina, calcitriolo Sistema immunitario: citochine Placenta: HGC, hpl, Progesterone, estrogeni Altre regioni del SNC: neuropeptidi

53 L ipotalamo e L ipofisi L unità ipotalamo-ipofisi regola il metabolismo idrico, la secrezione del latte, la crescita corporea, la riproduzione, le attività secretorie delle ghiandole della tiroide, surrenale e delle gonadi. L ipofisi posteriore (o neuroipofisi) e l eminenza mediana sono di origine neuroectodermica, prevalentemente formate da dai terminali assonici ipotalamici. L ipofisi anteriore (o adenoipofisi) origina da un estroflessione dell ectoderma che forma la volta della cavità buccale.

54 L ipotalamo e L ipofisi Ipofisi anteriore Infundibolo Ipofisi Posteriore Osso Sfenoide L unità ipotalamo-ipofisi regola il metabolismo idrico, la secrezione del latte, la crescita corporea, la riproduzione, le attività secretorie delle ghiandole della tiroide, surrenale e delle gonadi. L ipofisi posteriore (o neuroipofisi) e l eminenza mediana sono di origine neuroectodermica, prevalentemente formate da dai terminali assonici ipotalamici. L ipofisi anteriore (o adenoipofisi) origina da un estroflessione dell ectoderma che forma la volta della cavità buccale.

55 Centri regolatori Ipotalamici Neocorteccia Formazione reticolare attivatrice Talamo Sistema limbico Sistema visivo Sonno/veglia Dolore Emozione, paura, Rabbia, olfatto Visione Termoregolazione (temperatura) Regolazione dell apporto energetico (fame, sazietà etc) Equilibrio Idrico (volume ematico, apporto idrico-sete, perdita idrica-urine, volume) Regolazione funzioni Vegetative (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, sudorazione) Velocità metabolismo (stress, crescita, riproduzione, Allattamento) Centri Ipotalamici Ipofisi Posteriore Ipofisi Anteriore

56 Centri regolatori Ipotalamici Neocorteccia Formazione reticolare attivatrice Talamo Sistema limbico Sistema visivo Sonno/veglia Dolore Emozione, paura, Rabbia, olfatto Visione Termoregolazione (temperatura) Regolazione dell apporto energetico (fame, sazietà etc) Equilibrio Idrico (volume ematico, apporto idrico-sete, perdita idrica-urine, volume) Regolazione funzioni Vegetative (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, sudorazione) Velocità metabolismo (stress, crescita, riproduzione, Allattamento) Centri Ipotalamici Ipofisi Posteriore Ipofisi Anteriore

57 Ipofisi Posteriore L ipofisi posteriore riceve l apporto sanguigno da un ramo dall arteria ipofisaria inferiore i cui plessi irrorano i terminali degli assoni delle cellule magnocellulari dei nuclei sopraottico e paraventricolare dell ipotalamo Ormoni rilasciati (peptidici): Ormone Antidiuretico (ADH) o Vasopressina Ossitocina

58 Ormone Antidiuretico-ADH La funzione principale dell ADH è quella di preservare l acqua corporea e di regolare la tonicità dei liquidi. Osmolarità del liquor C.R. Attivazione dei neuroni osmocettivi ipotalamici Volemia (in misura modesta) Rilascio di ADH a livello della neuroipofisi Ripristino delle condizioni iniziali RENE Ansa di Henle: trasportatori di Na +, Cl -, K + Dotto collettore: acquaporine

59 Ossitocina L ossitocina stimola la secrezione di latte, stimola la contrazione della muscolatura uterina Suzione del capezzolo nella partoriente Aumento della frequenza di scarica dei neuroni ipotalamici Rilascio di OSS a livello della neuroipofisi Ghiandola Mammaria Contrazione delle cellule mioepiteliali degli alveoli delle ghiandole mammarie Contrazione della muscolatura liscia uterina

60 Ossitocina L ossitocina stimola la secrezione di latte, stimola la contrazione della muscolatura uterina Suzione del capezzolo nella partoriente Aumento della frequenza di scarica dei neuroni ipotalamici Rilascio di OSS a livello della neuroipofisi Ghiandola Mammaria Contrazione delle cellule mioepiteliali degli alveoli delle ghiandole mammarie Contrazione della muscolatura liscia uterina

61 Ipofisi Anteriore L ipofisi anteriore è irrorata dall arteria ipofisaria superiore (in misura molto minore da quella inferiore) i cui vasi formano i plessi che irrorano i terminali degli assoni ipotalamici che producono i fattori di rilascio o inibizione per le cellule adenoipofisarie (liberine RF o statine IF; ormoni ipofisiotropici) Somatotropina Ormone della Crescita (GH) 22 kd Somatotrope Adrenocorticotropina (ACTH) 45kd b-lipotropina 11kd Corticotrope Tireotrope Tirotropina (TSH) 28Kd Gonadotrope Prolattina (PRL) 23Kd Mammotrope O. follicolo stimolante (FSH) 33kd O. luteinizzante (LH)28 kd

62 Ormone della Crescita (GH o STH) L ormone della crescita agisce a livello delle cellule periferiche regolando l accrescimento e lo sviluppo corporeo Serotonina Dopamina Adrenalina a Stress Sonno Estrogeni Androgeni Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano GHRH Rilascio di GH dalle cellule somatotrope dell adenoipofisi Adrenalina b IGF-1 IGF-2 Glucosio Ac. grassi liberi Amminoacidi Ossa lunghe: stimolazione della zona di accrescimento Effetti metabolici: Lipolisi Glicogenolisi, sintesi proteica Fegato: rilascio di somatomedine Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano Somatostatina

63 Ormone della Crescita (GH o STH) L ormone della crescita agisce a livello delle cellule periferiche regolando l accrescimento e lo sviluppo corporeo Serotonina Dopamina Adrenalina a Stress Sonno Estrogeni Androgeni Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano GHRH Rilascio di GH dalle cellule somatotrope dell adenoipofisi Adrenalina b IGF-1 IGF-2 Glucosio Ac. grassi liberi Amminoacidi Ossa lunghe: stimolazione della zona di accrescimento Effetti metabolici: Lipolisi Glicogenolisi, sintesi proteica Fegato: rilascio di somatomedine Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano Somatostatina

64 Azioni del GH Tessuto Adiposo Captazione di glucosio Lipolisi Adiposità Metabolismo Glucosio plasmatico AGL plasmatico Aminoacidi plasmatici Urea plasmatica Muscolo Captazione aminoacidi Captazione glucosio sintesi proteica Rene, pancreas, intestino, isole di Langerhans, paratiroidi, cute, connettivo, osso, cuore, polmoni sintesi proteica Sintesi di DNA e RNA Ipertrofia e iperplasia GH Condrociti Captazione aminoacidi Captazione glucosio sintesi proteica Sintesi di DNA e RNA Condroitinsolfato Collageno Ipertrofia e iperplasia

65 Ormoni gonadotropi Regolazione ormonale a retroazione (feedback) L ipotalamo libera FR che inducono la secrezione di FSH e LH. Nelle ovaie gli oociti maturano all'interno di un follicolo ovarico. FSH determina aumento di dimensione del follicolo che secerne estrogeni, che stimolano l'inspessimento della parete uterina e l'ingrossamento delle sue ghiandole, in preparazione dell'eventuale impianto dell'uovo. Gli estrogeni, a loro volta, agiscono sull'ipotalamo per ridurre la secrezione dei fattori di rilascio e sull'adenoipofisi direttamente per inibire la liberazione di FSH regolando il livello degli estrogeni quando non si verifica una gravidanza. Durante la maturazione del follicolo, FSH diminuisce e viene secreto LH, che determina la maturazione e il rilascio dell ovulo, trasformando il follicolo in un organo endocrino secernente il progesterone, detto Corpo Luteo. Il Progesterone induce ulteriore accrescimento dell'endometrio.

66 Controllo neuroendocrino della funzione ovarica

67 Cicli ovarico e uterino In assenza della fecondazione il corpo luteo degenera, gli estrogeni ed il progesterone circolanti diminuiscono conducendo alla degenerazione dell'endometrio e all'instaurarsi della mestruazione.

68 In gravidanza Nel corso della gravidanza, si ha un meccanismo a "feedback" positivo che mantiene elevato il livello di progesterone, mantenendo inalterata e altamente vascolarizzata la parete dell'utero. Tale livello di progesterone e' mantenuto dalla secrezione da parte dell'embrione della gonadotropina corionica o HCG, che si attua dalle fasi iniziali di impianto dell'embrione nell'utero materno. La ricerca della HGC nelle urine della donna e' infatti usata come test di gravidanza.

69 La Prolattina E un ormone peptidico la cui funzione principale è quella di stimolare lo sviluppo delle mammelle e la produzione di latte Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano RF-PRL Stress Sonno Suzione Glucocorticoidi Estrogeni Rilascio di PRL dalle cellule mammotrope dell adenoipofisi PRL Stimolazione della produzione di latte e ingrossamento della mammella durante la lattazione Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano Dopamina (IF-PRL)

70 La Prolattina E un ormone peptidico la cui funzione principale è quella di stimolare lo sviluppo delle mammelle e la produzione di latte Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano RF-PRL Stress Sonno Suzione Glucocorticoidi Estrogeni Rilascio di PRL dalle cellule mammotrope dell adenoipofisi PRL Stimolazione della produzione di latte e ingrossamento della mammella durante la lattazione Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano Dopamina (IF-PRL)

71 La Prolattina E un ormone peptidico la cui funzione principale è quella di stimolare lo sviluppo delle mammelle e la produzione di latte Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano RF-PRL Stress Sonno Suzione Glucocorticoidi Estrogeni Rilascio di PRL dalle cellule mammotrope dell adenoipofisi PRL Stimolazione della produzione di latte e ingrossamento della mammella durante la lattazione Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano Dopamina (IF-PRL)

72 Le ghiandole surrenali Le ghiandole surrenali sono organi endocrini essenziali per la sopravvivenza Si trovano alla sommità di ciascun rene, hanno forma conica-troncoconica il cui peso totale si aggira intorno a 6-10 g Le funzioni degli ormoni secreti investono varie funzioni come la regolazione dei livelli ematici di glucosio, il ricambio delle proteine, il metabolismo del sodio e del potassio, l adattamento allo stress, la modulazione delle risposte tissutali a danni o infezioni Ormoni Glucocorticoide: cortisolo Mineralcorticoide: aldosterone Precursori degli ormoni sessuali: Testosterone, Androstenedione, Deidroepiandrosterone

73 La corticale del surrene Organizzazione anatomica Glomerulosa Aldosterone Fascicolata Cortisolo 80% Reticolare Androgeni Midollare Adrenalina Noradrenalina 20% pre

74 Glucocorticoidi: cortisolo Stress: interventi chirurgici, gravi traumi, etc. Cicli sonno/veglia Ritmi circadiani Ansia e depressione Ricerca del cibo Attivazione dei neuroni Ipotalamici che rilasciano dal nucleo paraventricolare CRH Rilascio di ACTH dalle cellule corticotrope dell adenoipofisi Cortisolo I glucocorticoidi influenzano il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine Effetto facilitante: viene aumentata la sensibilità degli adrenocettori. Aumentano la percezione di stimoli acustici, tattili, olfattivi e gustativi; aumentano la secrezione di succhi gastrici, la filtrazione glomerulare, l attività osteoclastica. Inibizione della Sintesi di CRH

75 Principali pathway intracellulari innescati dall ACTH Captazione di colesterolo dalle LDL plasmatiche Trasporto mitocondriale di colesterolo Colesterolo esterasi Trascrizione degli enzimi mitocondriali P450

76 Risposta Infiammatoria e immunitaria Inibisce la fosfolipasi A 2 Inibisce la sintesi Interleuchina-1 Blocca la cascata dei processi cellulo-mediati e le reazioni febbrili Metabolismo Glucosio plasmatico Facilita l azione del GH e di altri fattori lipolitici In generale è un ormone catabolico, antianabolico e diabetogeno Muscolo Basse concentrazioni Facilità il mantenimento della normale contrattilità sia nello scheletrico che nel cardiaco Alte concentrazioni sintesi proteica Riduzione della massa muscolare Sistema vascolare La reattività arteriolare alla vasocostrizione Cortisolo Tessuto osseo e Connettivo Diminuzione della formazione di tessuto osseo Riduzione dell accrescimento lineare nei bambini Sintesi di Vit. D e inibizione Escrezione del calcio Sistema Nervoso centrale Delle funzioni percettive ed emotive Sintesi di GAG e collageno con assottigliamento della cute e capillari

77 Andamento delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo in differenti condizioni Circadiano Stress fisici e psichici Condizioni patologiche

78 Effetto della somministrazione esogena di cortisolo sulle concentrazioni plasmatiche di ACTH

79 Mineralcorticoidi:Aldosterone Emorragia Ortostatismo Deprivazione di sodio Aldosterone Stimoli che inducono la liberazione di Aldosterone: - Attivazione del sistema Renina Angiotensina - Aumento dei livelli plasmatici di K + ACE L apparato juxtaglomerulare e la zona glomerulosa costituiscono un sistema fisiologico di regolazione a feedback deputato al mantenimento del volume dei liquidi extracellulari

80 Azioni dell Aldosterone Le azioni si esplicano a livello tubulo distale e nel dotto collettore del Rene: - Alla superficie apicale (luminale) aumenta il numero di canali di membrana attraverso cui passa il Na + - Alla superficie basale (capillare) attiva le Na + -K + /ATPasi che pompano attivamente Na + nel liquido interstiziale - A livello mitocondriale viene aumentata la sintesi di ATP

81 Ormoni tiroidei Ipotalamo Rilascio di TRH Ipofisi rilascio di TSH Tiroide Rilascio di T 3 e T 4 Regolazione metabolismo dei tessuti

82 Ormoni tiroidei La loro secrezione e sintesi è controllata da ipofisi e ipotalamo. La prima ha lo scopo di produrre la tireotropina (TSH), ormone stimolante la tiroide, che ha il compito di incrementare la produzione di ormoni tiroidei. L'ipotalamo, a sua volta, influisce sulla regolazione del TSH tramite la produzione di TRH, ormone liberante la tireotropina. Stati d'ansia, eccitazione, paura, ecc determinano alterazioni nella produzione di questi ormoni. Un normale equilibrio dell'asse ipotalamo-ipofisi garantisce una produzione ormonale adeguata alle richieste dell'organismo. Inoltre, per produrre normali quantità di tali ormoni, è necessario assumere circa 1 mg di iodio alla settimana.

83 Ormoni tiroidei La tiroide è una ghiandola endocrina il cui compito principale è sintetizzare e produrre l'ormone tiroxina, in due forme contenenti rispettivamente 3 e 4 atomi di iodio, T3 e T4. La forma libera è quella biologicamente attiva FT3 e FT4. Sia il T3, sia il T4 sono fondamentali nella regolazione di numerose funzioni organiche, come: la crescita, il metabolismo, la frequenza cardiaca, il ciclo mestruale, il peso corporeo, i livelli di colesterolo, la salute della pelle e il sistema nervoso centrale

84 La tiroide e le tiroxine

85 Rilascio degli ormoni tiroidei

86 Effetti del TSH sulla produzione di tiroxine attraverso recettori accoppiati all AC Stimola la captazione di iodio mediante trasporto attivo Stimola la sintesi di tiroglobulina Stimola l ossidazione dello iodio Stimola la formazione di microvilli Stimola il movimento dei lisosomi e dei fagolisosomi Stimola gli enzimi di deiodinasi Stimola la crescita delle cellule follicolari

87 Effetti delle tiroxine Stimolano la calorigenesi nella maggior parte delle cellule Aumentano la gittata cardiaca (Aumentano il ritmo e la forza di contrazione) Aumentano l ossigenazione del sangue (Aumentano il ritmo respiratorio e la produzione di globuli rossi) Effetti sul metabolismo dei carboidrati (aumentano la captazione del glucosio nel grasso e nel muscolo e la formazione di glicogeno nel fegato) Effetti sul ricambio dei lipidi (aumentano la sintesi, la mobilizzazione e la ossidazione dei lipidi) Effetti sul metabolismo proteico (stimolano la sintesi, la secrezione di GH e IGF-1) Effetti sul SN (stimolano la arborizzazione dei neuriti e la mielinizzazione)

88 Ormoni Pancreatici Sono rapidi e potenti regolatori del metabolismo: la loro azione integrata coordina il destino dei principi nutritivi. Gli ormoni pancreatici (endocrini) originano nelle isole di Langerhans (1-2% della massa totale) queste formazioni sono distinte in: Cellule b: 60% delle totali secernono insulina Cellule a: 25% delle totali secernono glucagone Cellule : somatostatina Cellule e : grelina Cellule φ: sostanza PP (polipetide pancreatico)

89 Ormoni Pancreatici Sono rapidi e potenti regolatori del metabolismo: la loro azione integrata coordina il destino dei principi nutritivi. Gli ormoni pancreatici (endocrini) originano nelle isole di Langerhans (1-2% della massa totale) queste formazioni sono distinte in: Cellule b : 60% delle totali secernono insulina Cellule a : 25% delle totali secernono glucagone Cellule : somatostatina

90 Insulina Ormone peptidico (6Kd) formato da due catene lineari (a e b ) legate da ponti disolfuro. Si tratta di una proteina altamente conservata in quanto le insuline umana, bovina, porcina e dei pesci possiedono tutte la stessa attività biologica. La catena b è responsabile dell effetto biologico mentre quella a contiene i siti inducenti la formazione di anticorpi. L insulina viene sintetizzata come preproormone dal trascritto del cromosoma 11, processato e accumulato in granuli secretori che originano dal Golgi in strutture esameriche leganti zinco.

91 Regolazione della Secrezione Glucosio Amminoacidi AGL/chetoacidi Potassio Stimolazione delle cellule b del pancreas al rilascio di Insulina Glucosio Amminoacidi AGL/chetoacidi Potassio Stimolazione della captazione del metabolismo e del deposito Inibizione della secrezione

92 Regolazione della Secrezione Glucosio Amminoacidi AGL/chetoacidi Potassio Stimolazione delle cellule b del pancreas al rilascio di Insulina Glucosio Amminoacidi AGL/chetoacidi Potassio Stimolazione della captazione del metabolismo e del deposito Inibizione della secrezione

93 Metabolismo dei Carboidrati Glucosio plasmatico Trasporto di glucosio dal plasma al citoplasma. Inibizione della glicogenolisi Metabolismo delle proteine Nel muscolo stimola il trasporto di amminoacidi Attiva la trascrizione e la traduzione di messaggi necessari alla sintesi proteica Trascrizione e traduzione di Albumina e Amilasi Metabolismo dei Grassi Facilita il trasporto di AGL dai trigliceridi Aumento del deposito degli AGL non utilizzati Inibizione della lipolisi Insulina

94 Metabolismo dei Carboidrati Glucosio plasmatico Trasporto di glucosio dal plasma al citoplasma. Inibizione della glicogenolisi Metabolismo delle proteine Nel muscolo stimola il trasporto di amminoacidi Attiva la trascrizione e la traduzione di messaggi necessari alla sintesi proteica Trascrizione e traduzione di Albumina e Amilasi Metabolismo dei Grassi Facilita il trasporto di AGL dai trigliceridi Aumento del deposito degli AGL non utilizzati Inibizione della lipolisi Insulina

95 Glucagone Ormone peptidico 3,5Kd lineare (a e b ) la cui attività biologica sembra legata ai residui terminali 1-6. La sintesi di glucagone viene inibita dalla presenza di elevati livelli di glucosio ed è stimolata da bassi livelli. Il glucagone viene sintetizzato come preproormone dal trascritto del cromosoma 2 delle cellule a, dal prepro- oltre al glucagone originano altri peptidi a funzioni non note.

96 Regolazione a feedback della produzione di glucagone Glucosio AGL/chetoacidi Stimolazione delle cellule a del pancreas al rilascio di Glucagone Glucosio AGL/chetoacidi Potassio Stimolazione alla produzione di Glucosio AGL/chetoacidi Inibizione della secrezione

97 Gli effetti metabolici del glucagone si oppongono all insulina