FARMACOVIGILANZA NELLE E SPERIMENTAZIONI CLINICHE

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1 FARMACOVIGILANZA NELLE E SPERIMENTAZIONI CLINICHE 1. Documenti di riferimento Direttiva Europea 2001/20/CE Decreto legislativo n 211 del 24 giugno 2003 Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.) 2. Ambito di applicazione Raccolta e notifica, da parte dei singoli Sperimentatori e da parte del Promotore, di eventi avversi / reazioni avverse provenienti da sperimentazioni cliniche condotte in Italia con prodotti medicinali per uso umano, indipendentemente dallo stato di AIC. Non si applica agli studi osservazionali, per i quali le reazioni avverse dovranno essere segnalate analogamente a quanto previsto dalle norme in vigore per le segnalazioni spontanee postmarketing (Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci, G.U. n. 76 del 31 marzo 2008). «sperimentazione clinica»; qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno a più ' medicinali sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia. Questa definizione include le sperimentazioni cliniche effettuate in un unico centro o in più centri, solo in Italia o anche in altri Stati membri dell'unione europea (D.Lvo 211/2003,art.2); «promotori della sperimentazione»: una persona, societa',istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilita' di avviare, gestire e/o finanziare una sperimentazione clinica (D.Lvo 211/2003,art.2); «sperimentatore sperimentatore»: un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle sperimentazioni, responsabile dell'esecuzione della sperimentazione clinica in un dato centro. Se la 1/12

2 sperimentazione e' svolta da un gruppo di persone nello stesso centro, lo sperimentatore responsabile del gruppo e' definito «sperimentatore principale»(d.lvo 211/2003,art.2); «Sponsor Sponsor» : un individuo, una società, un'istituzione, oppure un'organizzazione che, sotto propria responsabilità, dà inizio, gestisce, e/o finanzia uno studio clinico (Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.). «Sponsor Sponsor-Sperimentatore Sperimentatore» : un individuo che dà inizio e conduce, da solo o con altri, uno studio clinico, e sotto la cui diretta responsabilità il prodotto da sperimentare viene somministrato, distribuito o utilizzato da un soggetto. Nel termine non sono comprese persone che non siano individui (ad esempio, non indica una società o un agenzia). Gli obblighi di uno sponsor-sperimentatore comprendono sia quelli di uno sponsor che quelli di uno sperimentatore(linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.).. 3. Lista di abbreviazioni ADR =Reazione Avversa (Adverse Drug Reaction) AE= Evento Avverso (Adverse Event) AIC = Autorizzazione all Immissione in Commercio AIFA =Agenzia Italiana del Farmaco CE =Comitato Etico CRF =Scheda Raccolta Dati (Case Record Form) IB =Dossier per lo Sperimentatore (Investigator s Brochure) IMP= Medicinale sperimentale (Investigational Medicinal Product) RCP =Riassunto Caratteristiche del Prodotto SAE= Evento Avverso Serio (Serious Adverse Event) SAR=Reazione Avversa Seria (Serious Adverse Reaction) SUSAR =Sospetta Inaspettata Reazione Avversa Seria (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) IEC = Comitato Etico Indipendente IRB = Commissione di Revisione dell Istituzione 4. Definizioni (D. Lgs. 211/2003, art. 2 e successive integrazioni) 2/12

3 Evento avverso (AE): qualsiasi evento clinico dannoso che si manifesta in un paziente o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica cui è stato somministrato un medicinale, e che non ha necessariamente un rapporto causale con questo trattamento. Reazione avversa (ADR): qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un medicinale in fase di sperimentazione, a prescindere dalla dose somministrata ( nesso di causalità). Evento avverso serio (SAE) o reazione avversa seria (SAR): qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta un anomalia congenita o un difetto alla nascita. Reazione avversa seria e inattesa (SUSAR): una reazione avversa di natura o gravità non prevedibili in base alle informazioni relative al prodotto (per esempio quelle riportate nel dossier per lo Sperimentatore se il prodotto è in sperimentazione o, nel caso di un prodotto autorizzato, nella scheda delle caratteristiche del prodotto). Medicinale sperimentale (IMP): 1) una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno già ottenuto un autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata o comunque utilizzati come controllo; 2) i medicinali non oggetto dello studio sperimentale, ma comunque utilizzati nell ambito di una sperimentazione, quando essi non sono autorizzati al commercio in Italia o sono autorizzati ma utilizzati in maniera difforme all autorizzazione. 5. Registrazione e valutazione degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi che si manifestano in un paziente o in un soggetto coinvolto in una sperimentazione clinica devono essere raccolti e riportati nelle apposite CRF. Tutti gli 3/12

4 eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di causalità con un IMP, sono da considerare reazioni avverse. Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.) 4.11 Rapporti sulla Sicurezza Tutti gli eventi avversi seri (SAE) devono essere segnalati immediatamente allo sponsor, ad eccezione di quelli che il protocollo od altro documento (ad esempio il Dossier per lo Sperimentatore) identifichi come eventi che non necessitano di essere segnalati immediatamente. I rapporti immediati devono essere seguiti tempestivamente da rapporti scritti, dettagliati. I rapporti immediati e di proseguimento devono identificare i soggetti mediante un codice unico assegnato ai soggetti che partecipano allo studio anziché mediante i nomi dei soggetti, i numeri di identificazione personali e/o l indirizzo. Lo sperimentatore deve, inoltre, adeguarsi alle disposizioni normative applicabili relative alla segnalazione alle autorità regolatorie ed all IRB/IEC di reazioni avverse da farmaci serie inattese Gli eventi avversi e/o le anormalità dei valori di laboratorio identificati nel protocollo come critici per la valutazione della sicurezza devono essere segnalati allo sponsor secondo i requisiti di segnalazione ed entro i periodi di tempo specificati dallo sponsor nel protocollo Per i casi di morte segnalati, lo sperimentatore deve fornire allo sponsor ed all IRB/IEC ogni eventuale informazione supplementare richiesta (per esempio: referti autoptici e rapporti medici conclusivi). Linee guida per la Buona Pratica Clinica (I.C.H. - G.C.P.) 5.16 Informazioni sulla Sicurezza Lo sponsor è responsabile per la continua valutazione della sicurezza del prodotto in sperimentazione Lo sponsor deve informare tempestivamente tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni interessati/e e le autorità regolatorie qualora si dovesse scoprire che qualcosa potrebbe pregiudicare la sicurezza dei pazienti o potrebbe avere risvolti negativi sulla conduzione della sperimentazione o indurre 4/12

5 l IRB/IEC a mutare la propria approvazione/opinione favorevole riguardo alla continuazione della sperimentazione Segnalazione delle Reazioni Avverse da Farmaci Lo sponsor deve notificare prontamente tutte le reazioni avverse da farmaci (ADRs) serie ed inattese a tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni interessati/e, all IRB/IEC, quando necessario, ed alle autorità regolatorie Tali segnalazioni urgenti devono essere conformi alle disposizioni normative applicabili ed attenersi a quanto indicato dalla Linea Guida ICH Gestione dei dati clinici di sicurezza: Definizioni e Standards per la segnalazione accelerata Lo sponsor deve sottoporre alle autorità regolatorie tutti gli aggiornamenti sulla sicurezza ed i rapporti periodici secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili 5.1. Diagramma amma di flusso Evento avverso (non necessariamente correlato all assunzione del farmaco) Registrazione e Valutazione dello Sperimentatore Invio Segnalazione al Promotore Valutazione del Promotore Gravità dell evento Rapporto di causalità tra IMP e/o la terapia concomitante e l evento avverso 5/12

6 Se l evento è atteso o non atteso rispetto al documento di riferimento indicato nel protocollo 5.2. Valutazione della gravità Un Evento Avverso Serio o grave (SAE) o una Reazione Avversa Seria o grave (SAR) è considerato qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, corrisponde ad uno o più dei seguenti criteri: ha esito fatale, mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero oppure prolunga il ricovero in corso, comporta un invalidità o un incapacità grave o prolungata, comporta un anomalia congenita o un difetto alla nascita Valutazione del rapporto di causalità Tutti gli eventi avversi per i quali, a giudizio dello Sperimentatore o del Promotore della sperimentazione clinica, vi sia un ragionevole sospetto che possa esistere un rapporto di causalità con un IMP sono da considerarsi reazioni avverse. La valutazione del rapporto di causalità espressa dallo Sperimentatore non deve essere ridimensionata dal Promotore della sperimentazione clinica; nel caso in cui il Promotore della sperimentazione clinica non condivida la valutazione di causalità espressa dallo Sperimentatore, entrambe le opinioni devono essere fornite nella notifica Valutazione da parte del Promotore se l evento è atteso o inatteso Una reazione avversa si considera inattesa se: la natura, la gravità, l intensità, l esito della reazione non corrispondono alle informazioni contenute nel documento di riferimento sul prodotto. Documenti di riferimento: 6/12

7 dossier per lo Sperimentatore (Investigator s Brochure), per un IMP che non ha ancora un AIC; RCP, per un IMP che ha ottenuto l AIC nella Comunità Europea e che viene utilizzato in conformità ai termini e alle condizioni di tale autorizzazione. 6. Responsabilità dello Sperimentatore del centro collaboratore nella raccolta e notifica di eventi avversi / reazioni avverse D. Lgs. 211/2003, art.16: Notifica di eventi avversi 1. Lo Sperimentatore notifica immediatamente al Promotore della sperimentazione qualsiasi SAE, ad eccezione di quelli identificati nel protocollo o nel dossier per lo Sperimentatore come non soggetti ad obbligo di notifica immediata. Alla notifica immediata seguono dettagliate relazioni scritte. 2. Gli eventi avversi e/o risultati di analisi anomali che il protocollo reputa critici ai fini della valutazione della sicurezza sono notificati dallo Sperimentatore al Promotore della sperimentazione in conformità alle procedure e ai tempi definiti nel protocollo. 3. In caso di decesso notificato di un soggetto, lo Sperimentatore ne dà comunicazione al Promotore della sperimentazione clinica ed al Comitato Etico fornendo ogni informazione aggiuntiva richiesta. 7. Responsabilità del Promotore nella raccolta e notifica di eventi avversi / reazioni avverse D. Lgs. 211/2003, art.16: Notifica di eventi avversi Il Promotore della sperimentazione deve provvedere alla registrazione dettagliata di tutti gli AE notificatigli dallo Sperimentatore. Tale registrazione è presentata, su richiesta, al Ministero della Salute. D. Lgs. 211/2003, art.17: Notifica delle reazioni avverse serie 1. Il Promotore della sperimentazione garantisce che tutte le informazioni pertinenti relative a Sospette Reazioni Avverse Serie Inattese tese ( (SUSAR), che abbiano 7/12

8 avuto esito letale per il soggetto della sperimentazione o mettano in pericolo di vita, vengano registrate e notificate al più presto all AIFA/al Ministero della Salute, nonché al/i Comitato/i Etico/i interessato/i, e comunque entro (7)sette giorni di calendario ( procedura d urgenza) da quando il Promotore della sperimentazione è venuto a conoscenza del caso, e che successive informazioni pertinenti siano comunicate entro otto giorni dalla prima segnalazione. 2. Tutte le altre SUSARs sono notificate all AIFA/al Ministero della Salute e al/i Comitato/i etico/i interessato/i, al più presto possibile e comunque entro (15)quindici giorni dal giorno in cui il Promotore della sperimentazione ne è venuto a conoscenza per la prima volta. 3. Il Promotore della sperimentazione registra tutte le SUSARs di un medicinale in fase di sperimentazione portate a sua conoscenza. 4. Il Promotore della sperimentazione informa anche gli altri Sperimentatori. 5. Una volta all anno per tutta la durata della sperimentazione clinica, come indicato dal decreto di cui all articolo 18, il Promotore della sperimentazione fornisce all AIFA/ Ministero della Salute e ai Comitati etici coinvolti un elenco di tutti i sospetti di SAR osservati nel corso dell intero periodo ed una relazione sulla sicurezza delle persone sottoposte alla sperimentazione clinica. 8. SUSARs: modalità di segnalazione e tempistica per il Promotore 8.1. Segnalazione delle SUSARs Ogni Sospetta Reazione Avversa correlata ad un IMP (farmaco oggetto di studio e farmaco di confronto) e che sia nel contempo Inattesa e Seria (grave) (SUSAR), deve essere segnalata dal Promotore all AIFA/Ministero Salute, nonché ai Comitati Etici interessati con procedura d urgenza. Devono essere segnalate anche le SUSARs associate con il farmaco di confronto. La notifica con procedura d urgenza è necessaria per: le SUSARs fatali; 8/12

9 le SUSARs che mettono in pericolo di vita. La notifica con procedura d urgenza non è necessaria per: le reazioni avverse serie (gravi), ma attese; le reazioni avverse non serie (gravi), sia attese che inattese; gli eventi avversi considerati non correlati all IMP; La modalità di segnalazione di SUSAR in formato CIOMS (scaricabile sul sito : ) all AIFA/ Ministero Salute prevede le seguenti possibilità: Trasmissione via susar-ita@aifa.gov.it (con allegato in formato PDF o susar ita@aifa.gov.it immagine) Trasmissione via posta: AIFA, Ufficio Sperimentazione Clinica Farmacovigilanza Via Del tritone n ROMA 8.2. Tempistica per l invio delle SUSARs SUSARs fatali o che mettono in pericolo di vita: procedura d urgenza Il Promotore notifica all AIFA /Ministero Salute e ai Comitati Etici interessati: La prima segnalazione SUSAR: entro 7 giorni di calendario da quando il Promotore è venuto a conoscenza del caso; Successive informazioni pertinenti (Follow-up): entro 8 giorni dalla prima segnalazione. Il Promotore della sperimentazione informa anche altri Sperimentatori appena possibile SUSARs non fatali o che non mettono in pericolo di vita Il Promotore notifica all AIFA/Ministero Salute e ai Comitati Etici interessati: La prima segnalazione SUSAR: entro 15 giorni di calendario da quando il Promotore è venuto a conoscenza del caso; Successive informazioni pertinenti (Follow-up): appena possibile. Il Promotore della sperimentazione informa anche altri Sperimentatori appena possibile. 9. Altre problematiche di sicurezza da segnalare alle Autorità Competenti 9/12

10 Il Promotore notifica all AIFA/ Ministero Salute e ai Comitati Etici interessati, entro 15 giorni di calendario da quando il Promotore è venuto a conoscenza, le informazioni dettagliate su qualsiasi cambiamento con aumento del Rischio per i soggetti: Cambiamento quantitativo (aumento della frequenza) o qualitativo (modifica delle caratteristiche) di una reazione avversa seria (grave) attesa giudicata clinicamente importante; SUSARs post-sperimentazione clinica che insorgano dopo che il paziente abbia completato lo studio clinico e che siano segnalate dallo Sperimentatore al Promotore della sperimentazione clinica; Un fatto nuovo nell ambito della conduzione dello studio clinico o nello sviluppo dell IMP che potrebbe influire sulla sicurezza dei soggetti; Eventuali raccomandazioni del Data Monitoring Committee (DMC), se rilevanti per la sicurezza dei soggetti in sperimentazione. 10. Rapporti annuali di sicurezza Il Promotore deve presentare, una volta l anno per tutta la durata della sperimentazione clinica, oppure su richiesta, un rapporto di sicurezza all AIFA /Ministero Salute ed ai Comitati Etici, tenendo conto di tutte le nuove informazioni disponibili sulla sicurezza ricevute nel corso del periodo considerato. Nel caso in cui il Promotore conduca più studi clinici con lo stesso IMP in sperimentazione, è accettabile un rapporto annuale di sicurezza singolo che faccia riferimento a più studi. In questo caso deve comprendere: una analisi concisa globale del profilo di sicurezza del IMP in sperimentazione, tenendo conto di quanto di nuovo è emerso in merito alla sicurezza dell IMP negli studi clinici in questione, ed un analisi delle implicazioni per la popolazione inclusa in ciascuno studio clinico inserito nel rapporto il rapporto annuale di sicurezza per ciascuno degli studi clinici in questione 10/12

11 10.1 Il rapporto annuale di sicurezza deve comprendere tre parti: relazione sulla sicurezza dei soggetti che partecipano alla sperimentazione clinica in questione line listing di tutte le sospette reazioni avverse serie (incluse tutte le SUSAR) che si sono verificate nella sperimentazione clinica in questione tavola sinottica di tutte le sospette reazioni avverse serie che si sono verificate nella sperimentazione clinica in questione. Rapporti annuali di sicurezza Trasmissione via susar-ita@aifa.gov.it (con allegato in formato PDF o susar ita@aifa.gov.it immagine) Trasmissione via posta: AIFA, Ufficio Sperimentazione Clinica Farmacovigilanza Via Del tritone n ROMA D.Lvo 211/2003. Art. 22. Apparato sanzionatorio Il promotore della sperimentazione che non provveda, in tutto o in parte, a registrare gli eventi avversi notificatigli dallo sperimentatore ai sensi dell'articolo 16, comma 4, e' soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria del pagamento della somma da euro a euro Il promotore della sperimentazione che viola la disposizione di cui all'articolo 17, commi 1, 2 e 4, e' soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria del pagamento della somma da euro a euro /12

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