Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

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Luciana Lelia Giuseppe
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1 Universita degli Studi di Milano Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche II - 9 CFU Prof. Andrea Gazzaniga FORME FARMACEUTICHE SOLIDE ORALI COMPRESSIONE 3

2 FORME di DOSAGGIO SOLIDE ORALI SCHEMA di PREPARAZIONE polveri grossolane polveri fini polveri calibrate polveri mescolate granulato MACINAZIONE VAGLIATURA MESCOLAZIONE GRANULAZIONE SECCO ESSICCAMENTO / U UMIDO PELLETTIZZAZIONE pellets/beads ripartizione IMBUSTINAMENTO INCAPSULAZIONE COMPRESSIONE bustine capsule compresse CONFETTATURA Capsule rivestite Compresse rivestite Confetti FILMATURA prodotto finito confezionato CONFEZIONAMENTO

3 Misura delle forze coinvolte nel processo di compressione COMPRIMITRICI ATTREZZATE PER LA MISURAZIONE DELLE FORZE E DELLO SPOSTAMENTO DEI PUNZONI FORZE STRAIN GAUGES TRASDUTTORI PIEZOELETTRICI IN QUARZO SPOSTAMENTO PUNZONI LVDT (LINEAR VARIABLE DIFFERENTIAL TRANSFORMER)

4 STRAIN GAUGES - resistenze elettriche la cui conducibilita varia in funzione delle deformazioni cui sono sottoposte, in conseguenza della forza di compressione che si sviluppano - sono incollati sui punzoni la variazione di resistenza (risposta) e funzione della temperatura

5 TRASDUTTORI PIEZOELETTRICI IN QUARZO celle di carico -rondelle di quarzo: per effetto della pressione dovuta alla forza di compressione, si ha modificazione della struttura cristallina del quarzo, con insorgenza di cariche elettriche -sono inserite fra i punzoni e i loro holders (quindi possono essere intercambiate) risposta indipendente dalla temperatura

6 MISURA DELLO SPOSTAMENTO DEL PUNZONE IL MISURATORE PIU USATO E IL LVDT (LINEAR VARIABLE DIFFERENTIAL TRANSFORMER). IL MOVIMENTO DEL NUCLEO MOBILE, CONSEGUENTE ALLO SPOSTAMENTO DEL PUNZONE, PROVOCA UNA VARIAZIONE DELLA CORRENTE ELETTRICA INDOTTA NELLA BOBINA, VARIAZIONE PROPORZIONALE ALLO SPOSTAMENTO.

7 COMPRIMITRICE ALTERNATIVA a punzone singolo ATTREZZATA PER LA MISURAZIONE DELLE FORZE DI COMPRESSIONE E DELLO SPOSTAMENTO DEI PUNZONI

9 Energia coinvolta nel processo di compattazione lavoro in fase di compattazione cicli di compressione curve forza/spostamento Keywords recupero elastico lavoro utile / netto lubrificazione

10 Comprimitrice alternata a punzone singolo

12 Comprimitrice rotativa a 8 punzoni

15 RELAZIONI FORZA-VOLUME COMPRESSA: INSIEME DI PIENI E VUOTI IN FORMA COERENTE LEGAMI TRA LE PARTICELLE PIENI DUREZZA VUOTI PENETRAZIONE FLUIDI DISAGGREGAZIONE DISSOLUZIONE PARTICLE SIZE CARATTERISTICHE DEL MATERIALE PIENI VUOTI

16 LA FINE TEORICA DEL PROCESSO DI COMPATTAZIONE PUO ESSERE IDENTIFICATA COME IL PUNTO NEL QUALE TUTTA L ARIA PRESENTE E STATA ELIMINATA V BULK =V TRUE E=0 TUTTAVIA E DESIDERABILE UNA CERTA POROSITA RESIDUA, PER CUI DIVENTANO INTERESSANTI LE RELAZIONI FORZA APPLICATA (F A) E POROSITA SEQUENZA: I II III IV REPACKING ELASTIC DEFORMATION PLASTIC DEFORMATION E/O FRATTURA PARTICELLE COMPRESSIONE LATTICE CRISTALLINO TENTATIVI DI MODELLIZZARE QUESTA SEQUENZA NON HANNO DATO RISULTATI APPREZZABILI A CAUSA SOPRATTUTTO DELLA CONCOMITANZA DELLE FASI TUTTAVIA IN MOLTI PROCESSI DI TABLETTING, NEL RANGE DI FORZE NORMALMENTE UTILIZZATE, ESISTE UNA LINEARITA (su scala Log) TRA FORZA APPLICATA E PARAMETRI DI VOLUME (POROSITA )

17 E Log F (o Log P)

18 EQUAZIONI PROPOSTE Log E = Log E 0 - KP 1 = K1 -(K2 Log P) 1-E CRITICATE PER LA MANCANZA DI SIGNIFICATO FISICO DELLE COSTANTI EQUAZIONE DI HECKEL Log 1 E =K Y P + K r K Y COSTANTE DIPENDENTE DAL MATERIALE K r COSTANTE LEGATA allo STATO di REPACKING (porosita ) INIZIALE P PRESSIONE APPLICATA E POROSITA KY = 1 3S S= YIELD STRENGTH CARATTERISTICA DEL MATERIALE (PLASTIC, BRITTLE)

19 1 Log E Log EQUAZIONE DI HECKEL 1 E =K Y P + K r K Y P KY = 1 3S S= YIELD STRENGTH CARATTERISTICA DEL MATERIALE (PLASTIC, BRITTLE)

20 LA RELAZIONE PUO ESSERE STABILITA SEMPLICEMENTE MISURANDO LA FORZA APPLICATA F ED IL MOVIMENTO DEI PUNZONI DURANTE IL CICLO DI COMPRESSIONE E UTILIZZANDO QUESTI PER CALCOLARE P pressione ed E porosita P= 4F π D 2 F - FORZA APPLICATA D- DIAMETRO COMPRESSA E= E= [ 4W ] dt π D 2 H [ Volume vero ] Volume in bulk W- PESO MASSA DA COMPATTARE dt - DENSITA VERA H- ALTEZZA (SPESSORE) DELLA MASSA SOTTOPOSTA A COMPRESSIONE (calcolata attraverso la misurazione del movimento dei punzoni) IL PARTICOLARE VALORE DEL PLOT DI HECKEL DERIVA DAL FATTO CHE PERMETTE DI IDENTIFICARE LA TIPOLOGIA DI DEFORMAZIONE PREDOMINANTE

21 COMPRESSIONAL FORCE POSSIBILITA DI IDENTIFICARE IL TIPO DI COMPORTAMENTO PREDOMINANTE (DEFORMAZIONE PLASTICA - FRAMMENTAZIONE) Log 1 E TYPE a Ky> HECKEL PLOT: CURVES 1,2,3, represent differing particle size fractions of same material. Log 1 E MATERIALI SOFT CHE SUBISCONO DEFORMAZIONE PLASTICA COMPRESSIONAL FORCE TYPE b MATERIALI BRITTLE CHE SUBISCONO FRAMMENTAZIONE Ky< TYPE a CURVES are typical of plastically deforming materials, while those in which fragmentation occurs initially tend to show TYPE b behavior. K Y CORRELATO A CRUSHING STRENGTH Ky< in quanto S>

22 Umidita (acqua) e proprieta di compattazione Valutazione del contenuto di umidita della Betacd associato alle sue caratteristiche di lubrificazione e compattazione -preparazione di campioni di Betacd con diverse % di acqua (essiccamento e successivo adsorbimento di umidità in condizioni di T e U.R. controllate). -peso campioni -250 mg di Betacd più quantità crescenti di acqua adsorbita - pesi crescenti, da 250 mg, di Betacd non trattata ( 14.6% di acqua). -comprimitrice alternativa strumentata (settaggio costante, i.e. stessa riduzione di volume). - misura della forze compressione potere lubrificante - misura della resistenza alla rottura indice di coesione

23 The influence of water content on the binding capacity of beta-cd F. Giordano, A. Gazzaniga, G.P. Bettinetti, A. La Manna - Int. J. Pharm. 62, 153 (1990). Indice di coesione, o di compattazione, esprime la tendenza di una polvere a generare un compatto coerente Cohesion Index = F C F A 10 5 resistenza alla rottura F C F A - misura della forze compressione potere lubrificante - misura della resistenza alla rottura indice di coesione

24 A- cd powder allowed to adsorb increasing amounts of water (250 mg: no water adsorbed; mg: complete rehydration, 14.5% of water) cd powder with constant amount of water (14.6%) 1000 compaction force F A, Kg 800 A- cd cd tablet weight, mg water readsorbed, %

25 A- cd powder allowed to adsorb increasing amounts of water (250 mg: no water adsorbed; mg: complete rehydration, 14.5% of water) cd powder with constant amount of water (14.6%) 1000 compaction force F A, Kg - analoga quantita di acqua - F A diverse - potere lubrificante diverso 800 A- cd cd al passare del tempo (ca 3 mesi) A- cd completamente reidratata tende a comportarsi come cd tablet weight, mg water readsorbed, %

26 A- cd powder allowed to adsorb increasing amounts of water (250 mg: no water adsorbed; mg: complete rehydration, 14.5% of water) cd powder with constant amount of water (14.6%) crushing strength, N A- cd cd tablet weight, mg water readsorbed, %

27 A- cd powder allowed to adsorb increasing amounts of water (250 mg: no water adsorbed; mg: complete rehydration, 14.5% of water) cd powder with constant amount of water (14.6%) crushing strength, N A- cd cd - al passare del tempo (ca 3 mesi) A- cd completa mente reidratata tende a comportar si come cd tablet weight, mg water readsorbed, %

28 A- cd powder allowed to adsorb increasing amounts of water (250 mg: no water adsorbed; mg: complete rehydration, 14.5% of water) cd powder with constant amount of water (14.6%) cohesion index A- cd cd tablet weight, mg water readsorbed, %

29 Final tablet formulation of an inclusion compound drug/betacd, starch as disintegrant (5%) A-IC/S: samples prepared by drying and rehydrating 6350 cohesion index tablet weight, mg water adsorbed, %

30 Final tablet formulation of an inclusion compound drug/betacd, starch as disintegrant (5%) A-IC/S: samples prepared by drying and rehydrating IC/S: samples not treated 20 disintegration time, min 15 A-IC/S IC/S tablet weight, mg

31 Final tablet formulation of an inclusion compound drug/betacd, starch as disintegrant (5%) A-IC/S: samples prepared by drying and rehydrating 100 T 60%, min water adsorbed, % Time needed for the dissolution of 60% of the drug versus water adsorbed during rehydration of A-IC/S.

32 Final tablet formulation of an inclusion compound drug/betacd, starch as disintegrant (5%) A-IC/S: samples prepared by drying and rehydrating IC/S: samples not treated 500 mg of powder formulation compressed to the same volume 45 disinte gration time (min) T 60%, min IC/S A-IC/S 0 IC/S A-IC/S

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