Dott. Saverio Muscoli

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1 Placca vascolare infiammatoria: gli strumenti terapeutici disponibili bastano a disinnescarla Dott. Saverio Muscoli Cattedra di Cardiologia Università degli Studi di Roma Tor Vergata Direttore Prof. Francesco Romeo

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3 The IVUS technique Lipid Core Necrotic Core

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5 Multiple High Resolution Displays

6 Mechanical stent deformation: 3D OCT reconstruction

7 Unresolved paradoxes in the management of CAD Limitations of FFR FFR derived from pressure in aorta and just distal to the stenosis reflects the combined effects of both the stenosis and diffuse disease proximal to the stenosis Pressure just proximal and distal to the stenosis is not affected by diffuse disease

8 Chi Aterosclerosi: causa l infiammazione? una patologia Infiammatoria In risposta a cosa si verifica l infiammazione? le lesioni aterosclerotiche rappresentano una serie di specifiche risposte cellulari e molecolari le quali possono essere descritte, come una patologia infiammatoria What is the injury in response-to-injury?

9 INTER-HEART: Risk of Acute MI Associated With Risk Factors in the Overall Population Risk factor ApoB/ApoA-1 (fifth quintile compared with first) Odds ratio adjusted for age, sex, and smoking (99% CI) Yusuf S. European Society of Cardiology Congress 2004; August 28-September 1, 2004 Odds ratio adjusted for all (99% CI) 3.87 ( ) 3.25 ( ) Current smoking 2.95 ( ) 2.87 ( ) Diabetes 3.08 ( ) 2.37 ( ) Hypertension 2.48 ( ) 1.91 ( ) Abdominal obesity 2.22 ( ) 1.62 ( ) Psychosocial 2.51 ( ) 2.67 ( ) Vegetable and fruits daily 0.70 ( ) 0.70 ( ) Exercise 0.72 ( ) 0.86 ( ) Alcohol intake 0.79 ( ) 0.91 ( ) All combined ( ) ( )

10 l espressione Ox-LDL sono delle presenti molecole durante tutte di adesione. le fasi dell aterosclerosi la proliferazione macrofagica. la formazione di collagene dai fibroblasti. la proliferazione e la migrazione delle smc. l attivazione piatrinica. MMPs con alterazione del cappuccio fibroso. Ox-LDL inibiscono l espressione di cnos (constitutive endothelial enzyme nitric oxide synthetase). Le LDL delle placche ater. hanno le caratteristiche delle ox-ldl Gli Antiossidanti riducono l aterosclerosi nel modelli animali

11 LOX-1 è una glicoproteina di membrana appartenente alla famiglia delle lectine di tipo C; individuato inizialmente nelle cellule endoteliali dei vasi aortici bovini con la funzione di legare, internalizzare e degradare le ox LDL. In un secondo tempo, è stato identificato anche nei macrofagi, nelle cellule muscolari lisce, nelle piastrine nei fibroblasti

12 Upregulation of LOX-1 by Ox-LDL Upregulation of AT1R by Ox-LDL Li and Mehta, Circulation, 2000 Mehta and Li; BBRC 1998 Upregulation of LOX-1 by Ang II Upregulation of AT1R by Ox-LDL Role of NF-kB * Li and Mehta, Circ Res, Li and Mehta, Circulation, 2000 (*CAPE: caffeic acid phenethyl ester)

13 Ox-LDL and Expression of Adhesion Molecules

14 Circulation Research, 2007

15 L0X-1 (Oxidized Low density Lipoprotein Receptor-1) LOX-1 not only internalizes modified lipid, but also has been shown to cause: Endothelial disfunction Expression of adesion molecules Interaction with AGE Cross-talk with AT1R Apoptosis Restenosis

16 ROS are important mediator of inflammation Inflammatory stimuli Receptor Inactivation Enzyme Inactivation NO O 2 - ONOO - Lipid Peroxidation Adhesion Molecules Cytoplasm Neurotransmitter and Hormon Inactivation Cytotoxicity Protein nitration Redox sensitive transcription factors Cytokine Genes DNA Damage

17 Can Inflammation in itself initiate the atherosclerotic process? Per anni nei laboratori si è provato a riprodurre l aterosclerosi nel modello animale in seguito a stimoli come la sepsi, mechanical injury, la cauterizzazione o danno endoteliale. In assenza di ipercolesterolemia, questi tentativi hanno fallito nel riprodurre l aterosclerosi umana Daniel Steinberg; Nature Medicine 2002

18 L Le incubazione ox LDL sono di monociti, assorbite macrofagi molto e rapidamente smc con LDL, anche e avidamente a concentrazioni dai molto macrofagi alte tramite non aumenta gli SR, causando in maniera un sostanziale massivo accumulo il loro di colesterolo contenuto e la di colesterolo. formazione delle foam cells. Queste cellule si proteggono contro i sovraccarichi Uno dei più importanti con un downregulating cambiamenti dell fenotipici LDLR dai monociti ai macrofagi è un aumento dell espressione dei LDL recettori deve scavenger, essere che modificata rappresentano per indurre la capacità la dei formazione macrofagi di di captare cellule le schiumose forme modificate di LDL. Daniel Steinberg; Nature Medicine; 2002

19 Le interazioni dei monociti con l endotelio attivato sono eventi cruciali nella formazione dell aterosclerosi nell intima. Bobryshev; Micron 2006

20 Leukocyte Activation Attachment, rolling and migration dei leucociti attraverso l endotelio verso l intima Bobryshev; Micron 2006

21 Macrophage Activation Nelle fasi precoci dell aterosclerosi, i monociti migrano nello strato subendoteliale dell'intima dove si differenziano in macrofagi o in cellule dendritiche Bobryshev; Micron 2006

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25 DCs are highly potent professional antigenpresenting cells responsible for: CAPTURING- PROCESSING- PRESENTING antigen to T cells and thus, priming primary and secondary immune responses

26 Myeloid DCs { Langerhans cells of the skin Interstitial DCs Stroma of the peripheral tissues CD1c CD11c CD33 Primary role in T cell activation Plasmacytoid DCs { TLR7 TLR8 TLR9 Activated by viral RNA, DNA and nucleotides from necrotic cells, which present abundantly in plague, with the effect of producing large amounts of type 1 interferon (IFN) pdcs are involved in T cell tolerance of autoantigens by silencing T cells

27 Dendritic Cell Metamorphosis Precursors Immature Mature DCs can be metaphorically described as wanderers which, during their life, change anatomical and tissue localizations, interacting during their migration with various other cell types.

28 Laboratory Investigation (2010) Dalle prime fasi dell aterosclerosi, l'intima rappresenta una sede di accumulo di oxldl e DCs. L attività delle DCs è influenzata dalla presenza delle oxldl. DCs sono in grado di assorbire le LDL in vitro. Gli AGEs (Advanced glycosylation end) promuovono l aterosclerosi stimolando la maturazione delle DCs in vitro. L interazione T cells/ DCs produce una serie di citochine che determinano la polarizzazione delle T naive in Th1, Th2, Treg (T regulatory cells ) o in Th17. In contrasto con i macrofagi, la maggioranza delle DCs nelle lesioni aterosclerotiche non si trasformano in foam cells. Combination of ABC immunoperoxidase reaction (brown reaction product) and Fast Red substrate kit (rose reaction product) to detect different types of DC in atherosclerotic plaque

29 Le cellule T sono linfociti specializzati che possono mediare risposte immunitarie antigene-specifiche Esistono diversi sottotipi di T cells nella placca, ognuno con una funzione diversa che influenza il destino di una lesione : Lo sviluppo di un fenotipo di placca instabile rispetto ad uno stabile

30 Attivazione delle T cells: le risposte Hansson GK et al, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis.2006

31 Emerging Role of IL-17 in Atherosclerosis CONCLUSIONS: Low serum levels of IL-17 are associated with a higher risk of major cardiovascular events in Caucasian patients with acute MI Eur Heart J Feb

32 La formazione della placca è stata in passato concepita come dipendente dall ipercolesterolemia da sola o in segutio ad un response to injury. Successivamente si è ipotizzato che la cascata infiammatoria fosse alla base di tutto. Una visione più realistica pensa all aterosclerosi nè come una patologia prettamente infiammatoria nè legata solamente ad un disordine lipidico: ma ad ENTRAMBI Daniel Steinberg; Nature Medicine 2002

33 L aterosclerosi è una patologia che coinvolge sia l ipercolesterolemia che l infiammazione. Probabilmente l inizio di tutto è un elevato livello di LDL. Le più recenti ipotesi affermano che ox LDL sia l injury che provoca la disfunzione endoteliale, l aumento delle molecole d adesione ed il reclutamento dei macrofagi. A ciò segue un ampio spettro di risposte infiammatorie ed immunitarie molto complesse influenzate a diversi livelli ed in diversi momenti dalla Ox-LDL.

34 Numerosi fattori fisiologici probabilmente favoriscono la rottura di una placca vulnerabile :

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37 Epigenetic «Nano-Cardiology» Cardiac Stem Cells