Il processo infiammatorio cronico nell aterosclerosi. Recenti evidenze e prospettive terapeutiche

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1 Il processo infiammatorio cronico nell aterosclerosi Recenti evidenze e prospettive terapeutiche

2 L ipotesi che nell aterosclerosi vi sia una componente infiammatoria cronica può essere avvalorata dai seguenti risultati: dei livelli di proteine dell infiammazione stato infiammatorio cronico in soggetti con obesità viscerale l infiammazione subclinica della parete vasale nei soggetti fumatori ritrovamento nelle placche ateromatose di cellule dell infiammazione (monociti/macrofagi e T-linfociti) e di citochine, molecole d adesione, fattori di crescita, tipici dell infiammazione cronica

3 I marker dell infiammazione nei soggetti con aterosclerosi IL-6 sicam-1 Proteina serica A dell amiloide C-Reactive Protein Costituiscono un importante linea di ricerca perché, da un lato, sono una conferma indiretta del fatto che nell aterosclerosi c è un importante componente infiammatoria cronica, dall altro avvalorano la possibilità di usare i farmaci anti-infiammatori come nuovo approccio al trattamento e alla prevenzione delle malattie cardiovascolari

4 C-reactive protein Proteina di fase acuta sintetizzata dal fegato È presente nel siero ad una concentrazione < 1mg/mL e può aumentare fino a volte durante un infiammazione acuta Lunga emivita senza variazioni circadiane osservabili Facilmente dosabile con un saggio standardizzato ad alta sensibilità IL-6 IL-1β CRP altre proteine di fase acuta

5 28,263 donne partecipanti allo studio Obiettivo: stabilire il valore prognostico per futuri eventi cardiovascolari di ciascuna delle seguenti misurazioni hs-crp, proteina serica A dell amiloide, IL-6, sicam-1, colesterolo totale, LDL, HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, apoa-i, apob-100, Lp(a), omocisteina Risultati: hs-crp è il marker con il più importante valore prognostico per il rischio di eventi cardiovascolari l aggiunta del dosaggio di CRP alle misure di screening (oggi basate solo sulla misurazione dei livelli dei lipidi) fornisce un metodo migliore per identificare le persone a rischio per eventi cardiovascolari, possibili candidati per interventi di prevenzione farmacologica (statine)

6 CRP: solo un marker dell infiammazione? CRP ha numerosi effetti diretti che possono incidere sulla progressione del danno cardiovascolare: Legame e attivazione della cascata del complemento enos e destabilizzazione di enos RNA Induzione del rilascio di ET-1, IL-6, MCP-1 Induzione dell espressione di molecole di adesione e di fattore tissutale da parte delle cellule endoteliali uptake di LDL da parte dei macrofagi e recruitment dei monociti espressione di AT1-R da parte delle cellule muscolari lisce Recenti studi dimostrano che la CRP,opsonizzando le LDL, medierebbe l uptake di LDL da parte dei macrofagi senza bisogno di modificazioni biochimiche delle stesse LDL e potrebbe costituire il trigger per la deposizione di LDL e l insorgenza dell aterosclerosi

7 Lo stato infiammatorio sistemico nei pazienti con obesità viscerale (central obesity) Gli adipociti: 1. Rilasciano in circolo FFA, che contribuiscono a modificare il fenotipo di LDL-C 2. Producono IL-6 3. Secernono ormoni: LEPTINA, RESISTINA e ADIPONECTINA P. Mathieu et al. Vasc Health Risk Manag 2006

8 EFFETTI SU: LEPTINA RESISTINA ADIPONECTINA Cellule endoteliali molecole adesione produzione di MCP-1, ET-1 e altre citochine pro-infiammatorie molecole di adesione (inibizione della via nf-кb) stress ossidativo Cellule muscolari lisce migrazione, proliferazione ed ipertrofia proliferazione Macrofagi e sistema immunitario attivazione dei macrofagi e produzione di citochine (IFNγ, IL-6 e TNFα); switch Th-1 produzione di citochine pro-infiammatorie ed espressione di CD-36 da parte dei macrofagi foam cells formazione di foam cells; ruolo controverso riguardo la produzione di citochine da parte dei macrofagi; switch Th-2 nei Ly L. F. Van Gaal, I. L. Mertens and C. E. De Block - Nature 2006

9 Aumento del rischio cardiovascolare in soggetti fumatori Evidenze epidemiologiche hanno confermato che il fumo di sigaretta è un fattore di morbidità e mortalità CERTO per patologie cardiovascolari. I meccanismi patogenetici di tale relazione sono ancora in parte sconosciuti Nell apparato cardiocircolatorio il target è costituito dall ENDOTELIO: Le componenti particolate e i radicali liberi presenti nel fumo di sigaretta determinano disfunzione endoteliale J. A. Ambrose et al. J Am Coll Cardiol 2004 Stato infiammatorio cronico, subclinico, di bassa intensità PROGRESSIONE VERSO L ATEROGENESI

10 Fumo e aterosclerosi : meccanismi molecolari TARGET MOTILITA VASALE AGENTI ANTI- OSSIDANTI CELLULE ENDOTELIALI MONOCITI LINFOCITI PIASTRINE Effetto Diminuzione dell attività vasadilatatoria mediata dalle cellule endoteliali. MECCANISMO: riduzione dell espressione e dell attività della NOS RISULTATO: alterazioni emodinamiche predisponenti Diminuzione della disponibilità plasmatica di agenti antiossidanti MECCANISMO: aumentato turnover causa stress ossidativo RISULTATO: predisposizione a ossidazione delle LDL-c Alterazioni morfologiche e funzionali : disfunzione endoteliale. MECCANISMO: sconosciuto. Più probabile: stress ossidativo RISULTATO: alterazione della produzione di ROS, molecole di adesione, diminuzione sintesi di fattori anticoagulanti e aumento sintesi fattori protrombotici Aumento del recruitment monocitario e del rilascio dei mediatori infiammatori. MECCANISMO: stimolazione diretta del pathway NFkB RISULTATO: incremento della conta leucocitaria, aumento dell espressione di integrine di superficie e della sintesi e rilascio di citochine Instaurazione di un livello stabile di IPERAGGREGABILITA MECCANISMO: diminuzione sintesi di NO endogeno RISULTATO: aumento dello stato protrombotico

11 Il ruolo dell infiammazione nell aterosclerosi è ulteriormente confermato dalla presenza di cellule dell infiammazione e di citochine proinfiammatorie nel contesto della placca

12 Le cellule endoteliali nella placca ateromatosa Vanno incontro a importanti modificazioni fenotipiche sotto lo stimolo di fattori emodinamici, nonché delle componenti delle oxldl: 1. Alterazione della secrezione di NO (concetto di disfunzione endoteliale come rottura dell equilibrio tra produzione di vasodilatatori e produzione di vasocostrittori) causata dall alterazione dello shear stress fisiologico 2. Sintesi di molecole di adesione, soprattutto VCAM-1 3. Sintesi di colony stimulating factors proliferazione e attivazione dei monociti-macrofagi 4. Sintesi di fattori di crescita (bfgf e PDGF) proliferazione delle cellule muscolari lisce e ispessimento dell intima Promuovendo il cross-talk tra le cellule dell ateroma, sono gli elementi di attivazione e di mantenimento del contesto infiammatorio cronico Ross New England Journal of Medicine 1999 M Mahmoudi et al Histopathology 2007

13 I macrofagi nella placca ateromatosa sintesi di MCP-1 (proteina chemiotattica per i monociti) uptake di ox-ldl formazione di foam cells secrezione di IL-1beta, IL-6, TNF per amplificare la risposta infiammatoria locale attivazione della risposta immunitaria (APCs) Libby Nature 2002 Quehenberger J Lipid Res 2005 A macrophage foam cell contained fat droplets (green) that are surrounded by CEH (red) showing how this enzyme associates with fat and releases cholesterol to be picked up by HDL. The nucleus of the cell is stained blue

14 Le cellule muscolari lisce nella placca ateromatosa chemoattrazione, migrazione delle cellule muscolari lisce e ispessimento dell intima sintesi di PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine) sintesi di bfgf proliferazione delle cellule muscolari lisce, espressione dei recettori scavenger e formazione delle foam cells

15 ANALOGIE Presenza di un core necrotico Formazione della capsula fibrosa Componente cellulare DIFFERENZE Agente lesivo Presenza di lipidi

16 Prospettive terapeutiche L effetto anti-infiammatorio delle statine L aspirina e i FANS Il ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore per l AT II Gli agonisti dei PPAR-γ

17 Effetto pleiotropico delle statine: ruolo antinfiammatorio diretto Dalla loro scoperta (1970), gli inibitori della HMGCoA reduttasi (statine) sono stati utilizzati esclusivamente per ridurre i livelli ematici di colesterolo OGGI: Il duplice effetto (antinfiammatorio e ipocolesterolemico) pone le statine al primo posto nella prevenzione di patologie cardiovascolari, con dimostrata componente infiammatoria, tra cui l ATEROSCLEROSI I due effetti sono indipendenti

18 Le statine hanno dimostrato avere effetti antinfiammatori sulle tre cellule principali dell ateroma: Cellule endoteliali : riduzione del grado di disfunzione endoteliale Cellule immunitarie : riduzione del recruitment e del rilascio di mediatori infiammatori Cellule muscolari lisce: riduzione di migrazione e proliferazione Inoltre si sta dimostrando una funzione antitrombotica diretta a livello piastrinico M. Jain and P. Ridker; Nature 2005

19 Effetti antiaterogenici dell aspirina nel topo knock out per l LDL R Topi knock out per il recettore delle LDL, alimentati con dieta iperlipidica, divisi in 2 gruppi : gruppo PLACEBO e gruppo sotto terapia con aspirina a basso dosaggio. RISULTATI : marker plasmatici dell infiammazione; NFĸB in aorta; collagene (23%) SMC (77%) macrofagi (57%) (P<0.05) Aumento della stabilità contro una diminuzione dell area. Cyrus T, Funk D e al., Circulation 2002

20 L AT II nell aterosclerosi AT II (recettore tipo 1) Schieffer at al. Circulation 2000 espressione di NF-κB Effetti pro-infiammatori su leucociti, SMCs e cellule endoteliali AT II, AT1 receptor e ACE sono presenti a livelli elevati nelle placche ateromatose, soprattutto nei macrofagi

21 Ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore dell AT II P Dandona et al J Hum Hypertens 2007

22 Agonisti di PPAR-γ (TZDs) Effetti sugli adipociti: TZDs riducono l espressione di TNF-α e aumentano l espressione di adiponectina in individui obesi e diabetici (Yu et al 2002) Effetti sui macrofagi (coinvolgimento diretto nell aterogenesi) Mathieu at al. Vascular Health and Risk Management 2006 Torna indietro

23 Prospettive future : un vaccino ateroprotettivo? La conferma di un componente infiammatoria nell aterogenesi ha dato avvio alla prospettiva di elaborare un vaccino costituito da anticorpi diretti verso: epitopo ox LDL e Hsp 60 proteine endogene con ruolo proaterogenico : CEPT e TNF Nei soggetti sani con ateromi subclinici sono presenti alti titoli di IgM anti ox LDL. La risposta immunitaria è insufficiente OBIETTIVO : incremento della risposta immunitaria