La risoluzione dell infiammazione comincia dopo poche ore dall inizio dell infiammazione stessa.

Transcript

1 La risoluzione dell infiammazione comincia dopo poche ore dall inizio dell infiammazione stessa.

2 NOXAE FLOGOGENE - Infezioni (batteriche, virali ecc) - Stimoli fisici (caldo, freddo, radiazioni) - Stimoli chimici (tossine, enzimi, acidi, basi ecc) - Stimoli meccanici (traumi, compressioni) - Stimoli immunologici (reazione Ag/Ab)

3 Infiammazione: processo base di come i tessuti rispondono ad un insulto. Di solito porta al riparo della struttura e funzione ed è quindi fondamentale per il mantenimento dell omeostasi tissutale.

4 CELSUS 40 DC definì per primo i quattro parametri per descrivere l infiammazione: rubor, calor, dolor, tumor, Virchow aggiunse la functio lesa. Oggi l infiammazione rappresenta ancora una sfida intellettuale in termini molecolari ma soprattutto rappresenta un mercato di miliardi di dollari per l industria farmaceutica. Infatti moltissime malattie si accompagnano ad infiammazione e spesso questa può provocare più danni dello stesso agente patogeno Inoltre, quando gli eventi patogenetici primari sono sconosciuti, il controllo dell infiammazione diventa la scelta obbligata per un intervento terapeutico. L infiammazione è solitamente una risposta difensiva, infatti c è un rischio di infezioni anche mortali negli individui con difetti genici nei componenti più importanti del processo infiammatorio.

5 In seguito ad un trauma anche leggero, il danno tissutale scatena tre tipi di segnali: 1) In risposta al dolore, i neuroni rilasciano peptidi bioattivi; 2) Cellule rotte rilasciano molecole precostituite che inducono produzione di citochine come HSP, il fattore di trascrizione HMGB1 (high mobility group 1) e peptidi mitocondriali con gruppi N-formilati, tipici dei batteri. 3) Inoltre, batteri o loro prodotti sono avvertiti dalle cellule attraverso il legame con i loro costituenti molecolari a recettori solubili come il complemento, la proteina che lega il mannosio, e la proteina che lega LPS o recettori di superficie come membri della famiglia Toll, e recettori scavenger

6 ACTH: Ormone adencortitropo I prodotti infiammatori secreti dai tessuti danneggiati attivano segnali afferenti che sono rilasciati nel NTS, la susseguente attivazione dell attività vagale efferente inibisce la sintesi delle citochine (il riflesso infiammatorio). ACTH, adrenalina e noradrenalina, hanno anch essi attività anti- infiammatoria.

7 Ciascuna cellula invia e riceve segnali multipli, in modo che ci sia certezza del danno prima di essere pienamente coinvolta nel network di amplificazione del segnale.

8 L HMGB1 rilasciato da cellule necrotiche o secreto dai monociti/macrofagi svolge un ruolo importante nell infiammazione

9 HMGB1

10 I mastociti sono le cellule tissutali che danno avvio all infiammazione tramite il rilascio di citochine Il nome significa cellula nutritiva, dal tedesco Mastzellen, e fu coniato da Paul Ehrlich nel 1878.

11 I mastociti esercitano una potente azione di stimolazione del processo infiammatorio attraverso la liberazione di mediatori neoformati (principalmente istamina, proteasi, idrolasi acide e proteoglicani) contenuti all interno dei granuli. si originano nel midollo osseo da precursori CD34+ ed entrano nel circolo sanguigno ancora immaturi (diversamente dai basofili): la maturazione avviene quando la cellula si localizza in un tessuto. I mastociti si trovano soprattutto intorno ai piccoli vasi e alle terminazioni nervose, principalmente a livello della cute e degli apparati respiratorio, gastroenterico e cardiovascolare. La loro concentrazione è di cellule per mm³ di tessuto e tali cellule sono capaci di produrre e liberare citochine, quali le interleuchine IL-3, IL-4 e IL-5, il Granulocyte/macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) e il Tumor necrosis factor (TNF) L attivazione e il conseguente rilascio delle sostanze attive da parte dei mastociti può avvenire tramite danno cellulare diretto, o con l attivazione del complemento. Nelle reazioni allergiche, i mastociti si attivano solo quando sono già legati a una molecola Ig-E che incontra il proprio specifico antigene..

12

13 Cellule coinvolte in prima istanza sono le cellule tissutali come macrofagi e mastociti. I mastociti rilasciano istamina, eicosanoidi, TNF, citochine, proteasi e chemochine. Istamina, eicosanoidi e triptasi causano la vasodilatazione responsabile del calore e del rossore, e extravasione del fluido, causa del rigonfiamento. Le proteasi tagliano attivandoli recettori che a loro volta impegnano recettori associati a proteine G sui mastociti, sulle terminazioni nervose, nell endotelio e sui neutrofili. Questo attiva mastociti, neuroni, rende l endotelio più appiccicoso per i leucociti e più permeabile ed induce il rilascio da parte dei leucociti di PAF che rinforza la capacità di adesione dell endotelio favorendo la migrazione leucocitaria.

14 L acido arachidonico è un mediatore importante dell infiammazione

15

16 Variazioni delle pressione idrostatica determina la fuoriuscita di liquidi dal distretto circolatorio

17

18

19 AZIONE DELL ISTAMINA: Vasodilatazione ed Alterazione della Permeabilità Vasale

20 ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA VASALE

21

22 Inducers of NOS: (Calcium increase) n Neurotransmitters n Cytokines (Pro-inflammatory: IFN-gamma) n Tumor necrosis factor alpha n Salicylic acid (plants) n Estrogen n NfκB (nuclear factor kappab)

23 NFkB is the Master Switch for inflammatory cytokines α β LAT ε δ γ ε ζ ζ PIP 2 PLCγ ITK Gads SLP-76 DAG PKCθ IKKβ IκB NFκB cytoplasm IκB NFκB nucleus NFκB Inflammatory cytokines

24 NFkB is the major regulator of inflammatory cytokines α β LAT ε δ γ ε ζ ζ PIP 2 PLCγ ITK Gads SLP-76 DAG PKCθ IKKβ IκB NFκB Systemic Side Effects Steroids Inflammatory cytokines

25 Classi di Pattern Recognition Receptors TLR=Toll-like receptors LRR:Leucine Reach Repeats

26

27

28 Il sistema di IL-1 ICE: IL-1 converting enzyme

29 TACE: TNFα-converting enzyme Il sistema di TNF

30 Il sistema di IL-6 (risposta fase acuta, differenziazione megacariociti, stimolatore della proliferazione dei linfociti)

31

32 Effetti locali vs effetti sistemici di IL-1/TNF Dagli eventi locali a quelli sistemici Lipoproteina lipasi Serum amyloid A fibrinogen

33