L infiammazione (o flogosi) costituisce una risposta dei tessuti vascolarizzati a stimoli endogeni o esogeni che causano danno.

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1 L infiammazione (o flogosi) costituisce una risposta dei tessuti vascolarizzati a stimoli endogeni o esogeni che causano danno.

2 INFIAMMAZIONE - Processo locale (con ripercussioni generali) - che si sviluppa nei tessuti viventi vascolarizzati - come reazione a un danno - caratterizzato da modificazioni della struttura e funzione del sistema microvascolare - che tende a eliminare l agente lesivo - ed a riparare il danno subìto L infiammazione, a secondo della natura del danno (ma non solo!) può essere: ACUTA di breve durata CRONICA prolungata nel tempo

3 Cause biologiche: comprendono sia organismi viventi virus, rickettsie, batteri, protozoi, funghi, metazoi che i loro prodotti metabolici: tossine, enzimi. Comprendono anche le reazioni immunologiche. EZIOLOGIA Qualsiasi agente in grado di dare un danno locale può essere causa di infiammazione. Le principali cause di infiammazione sono: Cause fisiche: termiche (alte o basse temperature); radiazioni; traumi meccanici; corpi estranei; corrente elettrica; variazioni pressorie. Cause chimiche: qualsiasi sostanza, endogena o esogena, in grado di indurre morte (necrosi) cellulare e/o liberazione di mediatori chimici dell infiammazione.

4 Sono segni del processo infiammatorio: - rubor (rossore) - calor (aumento della temperatura) - tumor (edema) - dolor (dolore) - functio laesa (alterazione funzionale) Si definisce aggiungendo il suffisso ite al nome dell organo o tessuto interessato (appendicite, polmonite, epatite ecc.)

5 Segni Cardinali della Infiammazione Rossore: Iperemia. Calore: Iperemia. Dolore: Nervi, Mediatori chimici Gonfiore: Essudazione Perdita di Funzione: Dolore

6 Che significato ha il processo infiammatorio? Problemi conseguenti ad una ferita: PERDITA DI SANGUE: necessario intervento immediato PERDITA DI TESSUTO: ci vuole tempo per riparare INGRESSO DI MICROBI: necessario intervento immediato - Il tempo di raddoppio dei comuni patogeni è dell ordine di 20 min. - Il numero di batteri patogeni mediamente necessario per produrre un infezione clinicamente evidente è di circa 10 5 /gr di tessuto - In linea teorica, in assenza di meccanismi di difesa, un singolo batterio potrebbe raggiungere quel numero in circa 6 ore =?

7 Come garantire in tutto l organismo una difesa molto rapida ed efficiente nei confronti di un invasione microbica? La maggior parte dei sistemi difensivi sono concentrati nel torrente circolatorio E necessario far fuoriuscire tali sistemi difensivi dal circolo nelle zone in cui sono necessari, senza interrompere il flusso sanguigno. Questo è il principale scopo dell infiammazione.

8 Le difese fornite dall infiammazione sono di due tipi: LEUCOCITI, alcuni dei quali sono altamente specializzati nel combattere i batteri. PROTEINE DEL PLASMA, quali: OPSONINE Proteine del COMPLEMENTO ANTICORPI

9 L INFIAMMAZIONE ACUTA E LA RISPOSTA AL DANNO DEI TESSUTI VASCOLARIZZATI. IL SUO SCOPO E QUELLO DI RECAPITARE MATERIALI DIFENSIVI (CELLULE EMATICHE E LIQUIDI) NELLA SEDE DEL DANNO. NON E UNO STATO, MA UN PROCESSO. 1) Rottura vasi e emorragia 2) Perdita cellule 3) Ingresso di microrganismi patogeni

10 I componenti delle risposte infiammatorie acuta e cronica: cellule e proteine circolanti, cellule dei vasi sanguigni, cellule e proteine della matrice extracellulare.

11 INFIAMMAZIONE ACUTA INFIAMMAZIONE CRONICA ANGIOFLOGOSI ISTOFLOGOSI

12 L angioflogosi è caratterizzata da imponenti fenomeni vasculo-essudativi: i)modificazioni emodinamiche del microcircolo, ii) aumento della permeabilità del microcircolo con formazione dell essudato, iii) migrazione dei leucociti dai vasi nell interstizio. Nella istoflogosi i fenomeni vasculo-essudativi sono molto attenuati, mentre prevale la migrazione di cellule mononucleate (monociti e linfociti) nell interstizio e la loro moltiplicazione e differenziazione in elementi morfologicamente e funzionalmente diversi (macrofagi, cellule epitelioidi, linfoblasti, plasmacellule)

13 PATOGENESI Noxa lesiva Danno tissutale (necrosi cellulare) Formazione di MEDIATORI (molecole biologicamente attive) Modificazioni vascolari e cellulari

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17 RECETTORI ATTIVATORI DELLA RISPOSTA INNATA E DELL INFIAMMAZIONE I microorganismi patogeni e i tessuti danneggiati vengono riconosciuti grazie ad un sistema di molecole recettoriali dette Pattern Recognition Receptors (PRR)

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20 I recettori circolanti sono in grado di riconoscere strutture della membrana di agenti microbici ( ad esempio la proteina C reattiva è stata identificata perché capace di legarsi al polisaccaride C dello pneumococco) Oltre a riconoscere strutture non self, alcuni recettori circolanti riconoscono strutture alterate del self. Ad es. le pentrassine riconoscono cellule apoptotiche e materiale nucleare di cellule morte.

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22 Damage-associated molecular patterns (DAMPs), note anche come allarmine, sono molecole rilasciate dalle cellule stressate in fase di necrosi e agiscono come segnali di pericolo endogeni per promuovere e esacerbare la risposta infiammatoria. I più noti DAMPs sono il gruppo ad elevata mobilità box-1 (HMGB1), S100A8 (MRP8, calgranulin A) e S100A9 (MRP14, calgranulin B) e la siero amiloide A (SAA). HMGB1 è una proteina nucleare non istonica che ha doppia funzione. In condizioni normali, HMGB1 si lega al DNA e facilita la trascrizione genica. In condizioni di stress, ad esempio lesioni o infezioni, HMGB1 viene rilasciato e favorisce l'infiammazione.

23 I TLRs legano DAMPs e PAMPs Funzioni Infezione (PAMPs) Danno tissutale (DAMPs) Microrganismi e danni tissutali patogenici e non patogenici (MAMPs e DAMPs)

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25 Dopo il riconoscimento dei PAMPs o dei DAMPs, i recettori della risposta innata, TLR, RLR e NLR possono innescare una serie di trasduzioni del segnale e programmi genetici per avviare risposte immunitarie innate. Queste risposte immunitarie innate possono controllare direttamente la replicazione o la diffusione di batteri e virus. Inoltre, la risposta innata può anche innescare l'attivazione dell'immunità adattativa attraverso l'induzione di presentazione dell'antigene e molecole co-stimolatorie. Difetti in qualsiasi fase del processo della risposta innata o adattativa, possono aumentare la suscettibilità alle infezioni da patogeni, mentre le risposte immunitarie eccessive possono portare anche a molte malattie infiammatorie e sindromi metaboliche

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29 ANGIOFLOGOSI Modificazioni vascolari a livello del microcircolo : variazioni del calibro vascolare e del flusso ematico. Modificazione degli scambi sangueinterstizio ( modificazioni della permeabilità) : ESSUDAZIONE Migrazione dei leucociti dai vasi verso l interstizio

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31 Triplice reazione di Lewis: 1. Lo sfregamento della cute produce una linea bianca che in seguito diventa rossa a causa della vasodilatazione. 2. Dopo secondi compare un alone rosso intorno alla linea rossa, dovuto ad una dilatazione delle arteriole intorno alla linea rossa. 3. La linea rossa diventa bianca e rilevata per la formazione di un ponfo, prodotto dall accumulo di liquido nello spazio extravascolare.

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33 Come si spiega una risposta così veloce? Occorre un segnale (mediatore) già disponibile, pronto per agire L Istamina è un mediatore con queste caratteristiche, perché è preformato

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35 L'istamina è uno dei più importanti autacoidi* ed è formata dalla istidina: essa è immagazzinata in concentrazioni elevate nei mastociti e basofili. Istamina si trova anche in diversi tessuti, compreso il cervello, dove funziona come neurotrasmettitore. Può giocare un ruolo in molte funzioni cerebrali come il controllo neuroendocrino, regolazione cardiovascolare, termoregolazione, ed eccitazione. *autacoide deriva dal greco "autos" (sestesso) e "acos" (droga) Qualsiasi sostanza presente naturalmente nell'organismo dotata di un'intensa attività farmacologica.

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38 Mastociti

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40 MASTOCITI e BASOFILI: RILASCIO DI ISTAMINA (mediatore chimico dell infiammazione preformato)

41 AZIONE DELLE AMINE VASOATTIVE (ISTAMINA) Vasodilatazione del microcircolo locale Aumento locale del flusso sanguigno in arrivo (iperemia attiva) aumento della pressione idrostatica Diminuzione locale del deflusso sanguigno (iperemia passiva) aumento della pressione idrostatica

42 AZIONE DELL ISTAMINA: Vasodilatazione ed Alterazione della Permeabilità Vasale

43 RECETTORI H

44 ALTERAZIONE DELLA PERMEABILITA VASALE

45 Quindi l Istamina è un mediatore chimico dell infiammazione. ma come si definisce un mediatore?

46 MEDIATORI CHIMICI dell INFIAMMAZIONE Gli eventi della reazione infiammatoria sono dovuti alla liberazione di mediatori chimici. Con questo termine intendiamo qualsiasi sostanza che, liberata nel focolaio di flogosi, sia responsabile, direttamente o indirettamente, di uno o più dei fenomeni della risposta infiammatoria.

47 Per essere qualificato come mediatore chimico dell infiammazione, un composto deve rispondere ad alcune condizioni, quali: reperibilità nel focolaio infiammatorio capacità di riprodurre in tutto o in parte gli eventi dell infiammazione inibizione degli effetti infiammatori evocati dal mediatore da parte di antagonisti specifici

48 Si tratta di criteri abbastanza difficili da applicare in tutti i casi. Basti pensare che non possediamo inibitori specifici per tutti i supposti mediatori e che, se l emivita del composto è molto breve (come spesso succede), le probabilità di determinarne la presenza nei focolai di infiammazione sono molto scarse. Per es. l istamina ha un emivita molto breve e viene rapidamente metabolizzata dalle diaminossidasi.

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50 ISTAMINA La degranulazione dei mastociti può avvenire in seguito a numerosi stimoli: Stimoli fisici, come traumi, freddo e calore Frammenti del complemento chiamati anafilotossine (C3a, C5a) Citochine (IL-1 e IL-8) Proteine derivanti dai leucociti Neuropeptidi (es. sostanza P) Reazioni immunitarie tramite IgE legate ai mastociti Principali effetti: Costringe le arterie più grandi Dilata le arteriole Aumenta la permeabilità delle venule

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53 Le modificazioni vascolari dell angioflogosi Iperemia attiva Vasodilatazione Arteriolare e venulare Apertura sfinteri precapillari flusso locale RUBOR CALOR

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