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Gioacchino Volpe
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1 Argomento della lezione CITOCHINE DELL IMMUNITÀ INNATA I parte 1

2 Le citochine dell immunità innata sono prodotte nelle fasi precoci delle risposte immuni nei confronti dei microrganismi e di altri antigeni, quindi durante le prime fasi dell infiammazione ed hanno la funzione di: regolare ed attivare le diverse funzione dell immunità innata attivare la risposta acquisita 2

3 INFIAMMAZIONE DEFINIZIONE È un meccanismo biologico che si attiva in risposta ad un danno tissutale TIPI DI STIMOLI LESIVI ESOGENI: Fisici (traumi, ustioni) Chimici (sostanze tossiche) Biologici (parassiti, microrganismi) ENDOGENI Disordini metabolici Alterazioni immunitarie

4 INFIAMMAZIONE In funzione della durata nel tempo l infiammazione può essere: ACUTA: si risolve entro qualche ora o pochi giorni Ha scopo difensivo e favorisce l intervento di componenti del Sistema Immunitario nelle sedi in cui si verifica un danno biologico e dà avvio alla ricostruzione del tessuto ed alla riparazione del danno CRONICA: persiste per settimane o mesi

5 PROCESSO INFIAMMATORIO Il processo infiammatorio viene distinto schematicamente in : 1) Angioflogosi (acuta) 2) Istoflogosi (cronica)

6 La risposta infiammatoria è innescata dal legame dei PRR con i PAMP e DAMP 6

7 Citochine dell immunità innata 7

8 Le prime citochine che vengono prodotte sono: TNF-α; IL-1 Triade infiammatoria IL-6 chemochine 8

9 Cinetica di produzione delle citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1, IL-6) in risposta ad uno stimolo modello (LPS) N.B.: IL-10 è una citochina anti-infiammatoria 9

10 Fattore di Necrosi Tumorale-α (TNF-α) Il TNF-alfa è il principale mediatore delle risposta infiammatoria acuta nei confronti dei batteri gram-negativi (LPS) e di altri microrganismi patogeni. In alcuni casi è responsabile delle complicanze sistemiche che si possono verificare in un processo infiammatorio (shock settico) 10

11 Fattore di Necrosi Tumorale-α (TNF-α) E prodotto dai fagociti mononucleati, cellule endoteliali ecc. Le principali funzioni biologiche del TNF- α consistono: 1. nel favorire il reclutamento dei neutrofili e dei monociti nei focolai d infezione, inducendo l espressione delle molecole d adesione (selectine e i ligandi delle integrine) sulle cellule endoteliali 2. nel stimolare la produzione di IL-1, IL-6 e chemochine 3. nell attivare le funzioni microbicide dei neutrofili e macrofagi 11

12 Fattore di Necrosi Tumorale-α (TNF-α) 4. nell indurre la febbre (pirogeno endogeno) 5. nell aumentare da parte degli epatociti la sintesi delle proteine della fase acuta (proteina amiloide serica, fibrinogeno) 6. nell indurre la cachessia (danno al tessuto muscolare ed adiposo) 7. nel causare trombosi intravascolare 8. nell inibire la clonazione delle cellule staminali del midollo osseo 12

13 Recettori Vi sono due distinti recettori per il TNF: Recettore di tipo I (TNF-RI) Recettore di tipo II (TNF-RII) Entrambi i recettori sono espressi sulla membrana di molte cellule. Si trovano anche in forma solubile 13

14 Trasmissione del segnale del TNF-RI 14

15 Attività biologiche del TNF-α 15

16 La sepsi è una delle più frequenti complicazioni nel paziente chirurgico e una delle principali cause di mortalità nelle terapia intensive. La sepsi può essere causata da infezione da batteri Gram-negativi, Gram-positivi, miceti (in particolare Candida), o più raramente virus. La sepsi può avvenire anche in assenza di documentata infezione, e in questi casi le tossine microbiche, particolarmente le endotossine di batteri Gram-negativi (lipopolysaccharide, LPS), e le citochine endogene sono state implicate nella patogenesi della sindrome dello shock settico. Infatti, anche se l attivazione del sistema immune durante un infezione è in genere protettiva, lo shock settico si sviluppa in un significativo numero di paziente in conseguenza di una risposta immune inappropriata. 16

17 La sepsi si può presentare con un ampio spettro di gravità. Lo shock settico rappresenta la forma più grave di risposta dell ospite all infezione Nonostante i progressi in campo antibiotico e di terapia di supporto del malato critico, la sepsi è ancora oggi associata ad elevata mortalità (~40 50%), anche con terapie adeguate. Lo sviluppo di shock settico e conseguente sindrome da insufficienza multi-organo (MODS) sono associate a prognosi infausta 17

18 Eventi patogenetici sequenziali nello shock settico 18

19 Interleuchina-1 (IL-1) La funzione dell IL-1, come per il TNF, consiste nel mediare la risposta infiammatoria in seguito ad un infezione o ad altri stimoli flogistici. E prodotta dai fagociti monucleati attivati. Esistono due forme (IL-1α e IL-1β) con un omologia del 30%. E l unica citochina con un inibitore naturale (IL-1Ra) Agisce, stimolando: L infiammazione locale L espressione delle molecole d adesione Il rilascio delle chemochine La proliferazione dei linfociti T CD4 e delle cellule B 19

20 INTERLEUCHINA-6 (IL-6) L interleuchina-6 (IL-6) è il prototipo della citochina pleiotropica; ha un ruolo importante nella risposta di fase acuta, in quella immunitaria e nell emopoiesi. E prodotta da varie cellule, come linfociti T e B, monociti/macrofagi, fibroblasti, epatociti, astrociti, cellule vascolari endoteliali e molte cellule cancerose. Molte delle sue attività biologiche sono sovrapponibili a quelle del TNF-α e dell IL-1 (insieme formano la triade infiammatoria). 20

21 Attività biologiche dell IL-6 Induce la febbre Induce la sintesi del fibrinogeno negli epatociti Sinergico con IL-3 nello stimolazione dell emopoiesi (neutrofili) Induce la differenziazione delle cellule B Fattore di crescita autocrino per i mielomi Promuove la crescita degli ibridomi Induce la produzione dell IL-17 e l inibizione delle cellule T regolatorie 21

22 Effetti pleiotropici e ridondanti di TNF-α, IL-1 e IL-6 Effetti TNF-α IL-1 IL-6 Pirogeno endogeno Sintesi delle proteine di fase acuta Aumento della permeabilità vascolare Aumento espressione delle CAM - Induzione di chemochine - Induzione di IL-6 - Cachessia - Inibizione a livello del midollo osseo

23 Farmaci biologici I farmaci biologici sono tra i maggiori progressi ottenuti dalla medicina negli ultimi anni in campo terapeutico. Queste nuove terapie posseggono una grande selettività d'azione che consente di ottenere, nella maggior parte dei casi, una notevole efficacia terapeutica in tempi brevi con riduzione degli effetti collaterali rispetto alle terapie tradizionali di tipo "chimico". I farmaci biologici finora prodotti sono anticorpi monoclonali, citochine (interferoni e interleuchine), proteine di fusione e fattori di crescita tissutali. Tali prodotti possiedono l'enorme vantaggio di poter interferire in modo selettivo, a vari livelli e con modalità di azione differenti nei processi immunologici. 23

24 Ab monoclonali 24

25 Meccanismo d azione degli Ab monoclonali anti-tnf-α 25

and cartilage in several joints Elevated levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1,

26 RHEUMATOID ARTHRITIS Chronic, autoimmune disease characterized by: Severe joint inflammation Increased synovial fluid and thickened synovial membrane Destruction of bone and cartilage in several joints Elevated levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1, IL-6 Women are 3 times more likely to develop If untreated for 2 more years, irreversible damage occurs 26

27 Human p75 Etanercet L etanercet è un frammento del recettore del TNF-α (recettore solubile); usato nel trattamento dell artrite reumatoide. Blocca l azione del TNF-α/β. Etanercept Human IgG1 Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione (~35%), cefalea (~20%) e immuno-soppressione con un aumento delle infezione alle vie aeree superiori, sindromi influenzali, aumento del rischio di infezione (e riacutizzazione) della TBC. 27

28 Infliximab Mouse Human L infliximab è un Ab monoclonale chimerico contenente una regione umana ed una murina variabile che lega il TNF-α Usato essenzialmente nella terapia dell artrite reumatoide e del morbo di Crohn. Infliximab Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, febbre, orticaria, ipotensione, immunodepressione con aumento rischio di infezioni alle vie aeree, incluso TBC e del tratto genito-urinario (sepsi), aumento del rischio di infezione da herpes zoster. 28

29 Adalimumab Adalimumab Human IgG1 Anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano, specifico per TNFalfa. Si lega al TNF-alfa con elevata affinità e specificità, bloccando l attività biologica della forma libera e di quella legata alla membrana Gli effetti collaterali sono: infezioni delle vie respiratorie superiori, dolore nel sito d iniezione, cefalea e rash. 29

30 Monoclonal antibodies Infliximab Adalimumab Anti-TNF-α antibody Soluble receptors Etanercept TNFα Soluble TNFα receptors TNF Receptors 30

31 Effetti dell anticorpo monoclonale anti-tnf sull artrite reumatoide 31

32 RITUXIMAB Rituxan by Genentech Anti-B cell (CD20) antibody First approved in 1997 for use in B-cell lymphoma Given in combination with Methotrexate Directed for patients who do not respond to Anti-TNF treatments Indicates the rheumatoid arthritis has a B cell component to its pathology 32

33 Effetti dell anticorpo monoclonale anti-cd20 sull artrite reumatoide 33

34 Inibitori dell IL-1 Anakinra è un farmaco ricombinante umano che mima l antagonista per il recettore dell IL-1. Blocca il recettore dell IL-1. Usato essenzialmente nella terapia dell artrite reumatoide. Effetti collaterali: reazioni cutanee in sede di iniezione, immunodepressione con aumento del rischio malattie infettive. 34

35 ANAKINRA 35

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