Fattori epidemiologici Fattori iatrogeni: Fattori ambientali:

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1 La sepsi: Sindrome clinica, costituita da un insieme di specifiche alterazioni emodinamiche, respiratorie, metaboliche e immunologiche, scatenata da un processo infettivo ma che ha come substrato patogenetico un abnorme risposta infiammatoria sistemica da parte dell ospite.

2 Epidemiologia: Negli Stati Uniti la sepsi è oggi responsabile di oltre decessi l anno con un incidenza annua compresa tra 1,5% e 8% e in progressivo aumento Interessa generalmente pz ricoverati in ICU per periodi raramente inferiori alle 2-3 settimane Negli ultimi 20 anni si e registrato un forte incremento delle infezioni da GRAM+ con una significativa crescita delle infezioni fungine

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4 Sedi di Infezione

5 Fattori di rischio: Fattori epidemiologici: aumento dell età media e delle patologie associate ad un maggior rischio di infezioni (neoplasie, AIDS, interventi chirurgici, malattie croniche) Fattori iatrogeni: diffuso uso di mezzi invasivi (cateteri venosi centrali, ventilazione meccanica), antibiotici a largo spettro e corticosteroidi Fattori ambientali:mancanza di barriere fisiche tra i pz e inosservanza delle norme igieniche

6 Patogenesi: Focolaio primitivo d infezione: focolaio sepsigeno o porta d ingresso a livello del quale i microrganismi si moltiplicano e diffondono nel sangue circolante in gittate successive Tratto genitourinario Vie biliari Apparato respiratorio (immunodepressi,ventilazione assistita) Tratto gastrointestinale Sedi di cateterismo ed endoscopia

7 Sepsi, setticemia e batteriemia

8 SEPSI: risposta infiammatoria sistemica che in genere consegue alla presenza di gravi e consistenti infezioni (polmone, addome, vie urinarie) -invasione microbica del circolo ematico non è indispensabile dal momento che la diffusione sistemica dei prodotti microbici è sufficiente a innescare tale risposta. -massiccia rilascio di citochine infiammatorie(tnf, IL-1, IL-6, IFN-γ, IL- 12, IL-8)

9 Setticemia: costante e massiccia presenza in circolo di batteri e dei loro prodotti tossici in seguito a: -un processo infettivo sostenuto da batteri con particolari caratteri di virulenza (streptococchi e stafilococchi) -ridotta capacità difensiva dell ospite Piemia: formazione di ascessi multipli sottocutanei e in diversi organi interni

10 Batteriemia: i batteri responsabili di un processo morboso localizzato (polmonite,enterite) invadono, anche se transitoriamente, il circolo ematico, dove possono essere identificati mediante adeguate indagini microbiologiche(emocolture) Può determinare la diffusione metastatica dell infezione in altre sedi dell organismo

11 EMOCOLTURA Pacchetto Blood Cultures - A Clinical Skill part 2 Procedure.m p4

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13 Diagnosi: Lo strumento diagnostico fondamentale per la diagnosi delle batteriemie e delle setticemie è l emocoltura. La diagnosi di sepsi è fondamentalmente clinica dal momento che l emocoltura non è necessariamente positiva.

14 La sepsi è un processo dinamico Infezione:primum movens Meccanismo patogenetico: abnorme attivazione del SI e della risposta infiammatoria che si autoperpetua in modo anomalo determinando danni irreversibili

15 L incapacità del sistema immunitario di reagire all invasione microbica: Rapida e indisturbata moltiplicazione e diffusione del patogeno infezione non controllata L omeostasi immunitaria può essere alterata a favore di una reazione flogistica eccessiva dannosa e non più protettiva verso l ospite Generare una reazione infiammatoria sistemica che 30-50% dei casi evolve in un quadro di insufficienza pluriviscerale (Multiple Organ Failure) con una mortalità compresa tra il 50 e il 100% in funzione del numero di organi coinvolti.

16 Attivazione del SI innato: Pathogen-associated molecular patterns, or PAMPs, are molecules associated with groups of pathogens, that are recognized by cells of the innate immune system. These molecules can be referred to as small molecular motifs conserved within a class of microbes. They are recognized by Toll-like receptors (TLRs) and other pattern recognition receptors (PRRs) in both plants and animals.

17 TLRs: Sono espressi da DCs, macrofagi, neutrofili, cellule epiteliali ed endoteliali PAMPs: LPS Peptidoglicano A. lipoteicoico Flagellina DNA o RNA (doppio filamento)

18 Meccanismi biomolecolari della sepsi Tossicita mediata dall LPS mediata da Gram-

19 Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram+ 1. Produzione di esotossine che agiscono come superantigeni 2. Componenti della parete batterica attivano le cellule del SI

20 Legame del superantigene alle regioni extracellulari del recettore delle cellule T (TCR) e del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II Questo meccanismo di attivazione aspecifico stimola un incontrollato rilascio di citochine con danni cellulari irreversibili ed alterazioni nella risposta immunitaria

21 Esempi di alcuni superantigeni di origine microbiologica Toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), prodotta da alcuni ceppi di Staphylococcus aureus che causano la sindrome dello shock tossico (TSS). * Tossine pirogeniche dello Streptococcus pyogenes * Le enterotossine di Staphylococcus spp

22 Meccanismi biomolecolari della sepsi mediata da Gram+(2) Tossicita mediata dal Peptidoglicano

23 DEFINIZIONI CLINICHE DELLA SEPSI

24 Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) Risposta infiammatoria sistemica a numerosi stimoli clinici di severa intensità identificata dalla presenza di 2 o più delle seguenti condizioni Temperatura corporea > 38 C o < 36 C Frequenza cardiaca > 90 batt/min Frequenza respiratoria > 20 atti resp/min o PaCO 2 < 32 mmhg Leucociti > 12000/mm 3, < 4000/mm 3, o > 10 % cellule immature (iposegmentate) in circolo

25 SEPSI E una risposta infiammatoria sistemica che riconosce un eziologia infettiva. Le manifestazioni cliniche della sepsi sono le stesse della SIRS. La identificazione di una sepsi prevede il riconoscimento di almeno due criteri della SIRS ed un nesso causale diretto fra le manifestazioni sistemiche ed il processo infettivo.

26 SEPSI SEVERA Sepsi associata a uno o più segni di disfunzione d organo lontano/i dalla sede/i di infezione

27 SHOCK SETTICO Ipotensione secondaria a sepsi (Pa < 90 mmhg o 40 mmhg inferiore alla pressione abituale del paziente) che non risponde alla riespansione di liquidi e che si associa a disfunzione d organo (sepsi severa).

28 SHOCK SETTICO REFRATTARIO Shock settico che persiste da almeno un ora e che non risponde alla somministrazione di liquidi e vasopressori MOF/MODS Multi organ failure/multi organ disfunction syndrome Alterata funzione di 2 o più organi in paziente critico. Incapacità a mantenere l omeostasi senza interventi.

29 Il successo delle strategie terapeutiche antinfiammatorie è strettamente connesso alla severità della malattia ed in particolare allo stato immunologico del pz Antibiotici Terapia Cristalloidi-colloidi (20-30mg/die di albumina) Emazie concentrate Inotropi Ventilazione artificiale ( se PO2<60mmHg) Supporto nutrizionale e controllo glicemico

30 Sistema di stadiazione PIRO: Predisposizione (fattori genetici) Caratteristiche dell infezione (tipo d infezione, sorgente, etc) Risposta sistemica dell ospite (SIRS, shock settico, etc e specifici markers quali IL-6, TNF, etc) Disfunzione d organo

31 Obiettivi del nuovo sistema di classificazione PIRO: Stadiazione del pz settico: definizione dello stato clinico ed immunologico. Definizione più precisa dei vari disordini associati alla sepsi Criteri più rigidi di classificazione dei pz arruolati nei trials clinici (omogeneità della popolazione in esame)