FARMACI ANTIIPERLIPIDEMICI

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1 FARMACI ANTIIPERLIPIDEMICI

2 Dimensione del problema dislipidemia in ITALIA: CONDIZIONE DI ELEVATO RISCHIO PER LE PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI IPERCOLESTEROLEMIA IN ITALIA Italian Barometer Diabetes Observatory Foundation 2017.

3 Elevati livelli plasmatici di colesterolo Formazione di placche ateromatose Aterosclerosi, coronaropatie, infarto

4 Colesterolo come fattore di rischio per la cardiopatia ischemica Tasso di mortalità per 1000 uomini (140) 4.14 (160) Dati dallo studio MRFIT. Martin MJ et al. Lancet 1986;ii: (180) 5.17 (200) 5.69 (220) 6.21 (240) 6.72 (260) 7.24 (280) Colesterolemia totale, mmol/l (mg/dl) 7.75 (300) Colesterolo totale serico e mortalità da CHD in uomini, tra 35 e 57 anni, selezionati per il MRFIT, nel corso di un follow up medio di 6 anni (da LaRosa et al 1990).

5 Tassi di mortalità per CHD (%) Colesterolo come fattore di rischio per la cardiopatia ischemica (100) 3.25 (125) 3.90 (150) 4.50 (175) 5.15 (200) 5.80 (225) 6.45 (250) 7.10 (275) 7.75 (300) 8.40 (325) 9.05 (350) Europa Settentrionale Europa Meridionale, Paesi Mediterranei Stati Uniti Serbia Europa Meridionale, Giappone Colesterolemia totale, mmol/l (mg/dl) Correlazione tra CT e mortalità da CHD in uno studio di 25 anni su uomini, abitanti in cinque paesi europei, negli USA e in Giappone (da Verschuren et al 1995, JAMA 1995;274: ).

6 ATEROSCLEROSI E IL KILLER PIU IMPORTANTE nel mondo occidentale e la causa principale di malattia cardiovascolare e infarto. Non è solo una conseguenza inevitabile dell invecchiamento ma UNA PATOLOGIA CRONICA INFIAMMATORIA, caratterizzata dall accumulo di lipidi e elementi fibrosi nelle arterie di grande diametro.

7 Ci sono molti fattori di rischio ambientali e genetici associati con l aterosclerosi. PAI: inibitore dell attivatore del plasminogeno CAMs: molecole di adesione

8 Aterosclerosi - Patogenesi Evento centrale e iniziale è il DANNO ENDOTELIALE I monociti attivati (macrofagi) e LDL penetrano nella tonaca media I macrofagi attivati fagocitano i lipidi e diventano FOAM CELLS Produzione di citochine infiammatorie che reclutano altre cellule dell infiammazione (Linfociti, Piastrine, Cellule Muscolari Lisce) Proliferazione cellule muscolari e deposizione connettivo=placca FIBROSA Rottura della placca = TROMBOSI

9 LIPOPROTEINE Il trasporto di colesterolo e trigliceridi nel plasma presenta 2 problemi: 1) rendere solubili in mezzo acquoso molecole lipofile 2) trasportare i lipidi ai tessuti un nucleo centrale di lipidi idrofobici (esteri del colesterolo, trigliceridi) un involucro più idrofilo formato da sostanze polari: fosfolipidi, colesterolo libero e una porzione proteica (apoproteine).

10 LE LIPOPROTEINE SONO SUDDIVISIBILI IN 4 CLASSI PRINCIPALI PER DIMENSIONI, DENSITÀ E CONTENUTO PROTEICO +piccole +dense +grandi -dense

11 Trasporto di colesterolo nei tessuti

12 RECETTORE PER LE LDL E una proteina di 839 aa. Le aree funzionalmente importanti sono: 1) l area di legame al ligando (che è la lipoproteina LDL) che consiste di 7 aree ripetitive altamente omologhe tra di loro collegate da ponti disolfuro; 2) il territorio immediatamente esterno che sembra importante per controllare la posizione del recettore nella membrana; 3) il territorio intracellulare, molto importante per l ancoraggio del recettore alla membrana con cui inizia il processo di endocitosi del recettore dopo che si è legata la LDL.

13 Biosintesi del Colesterolo 1) attività dell enzima HMG-CoA reduttasi a partire dall Acetil Co-A (80% sintesi colesterolo avviene nel fegato) oppure 2) importazione del colesterolo dall esterno aumentando il numero di molecole di recettore esposto sulla membrana plasmatica.

14 Le principali classi di farmaci antiiperlipidemici sono: STATINE, FIBRATI, RESINE Difetti rec LDL: Deficit di espressione Incapacità di legare LDL Totale assenza

15 STATINE Hanno omologia strutturale con l HMG CoA ma una maggiore affinità (migliaia di volte) per il sito catalitico dell enzima rispetto al substrato naturale

16 Statine: meccanismo d azione Tappa limitante la sintesi di colesterolo

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20 strettamente legate alle proteine plasmatiche metabolizzate dal fegato monosomministrazione serale perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano aumentando la notte

21 Interazioni con farmaci CYP3A4-mediata Atorvastatin Cerivastatin Lovastatin Simvastatin Ketoconazole Itraconazole Erythromycin Diltiazem Mibefradil Grapefruit Juice Others CYP 450 3A4 Plasma levels of statins Rhabdomyolysis and other adverse effects

22 Profilo di sicurezza delle statine Rischio di ADR inferiore all'1-2%. Eventi avversi più frequenti: costipazione dispepsia, nausea, dolore gastrointestinale elevati livelli di transaminasi amgioedema danno muscolare che può andare dalla mialgia, all aumento del CPK, alla rabdomiolisi.

23 Reazione avversa più grave: CPK: creatin fosfochinasi

24 CURVES Trial: Diversa Efficacia nella riduzione dell LDL tra le Statine La riduzione della colesterolemia non è lineare ed è massima con la dose iniziale raccomandata, per cui il vantaggio assoluto maggiore si ottiene con dosi basse. 0 Mean % LDL reduction * * * * * * * Fluvastatin Pravastatin Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Dose range (mg) * Significantly less than atorvastatin 10 mg (P<0.02). Significantly less than atorvastatin 20 mg (P<0.01). Significantly greater than mg-equivalent dose of comparative agents (P 0.01). Jones P et al. Am J Cardiol. 1998;81:

25 La «regola del 6» significa che per ogni statina, il raddoppiamento della dose fornirà un ulteriore aumento solo del 6% nella riduzione del colesterolo LDL. Per i pazienti con alti livelli di LDL nonostante l uso di statine, le alternative sono: Scegliere una statina più potente Usare una terapia di combinazione di più farmaci.

26 Il confronto tra i farmaci ipolipemizzanti rispetto alla riduzione della mortalità Disponiamo di 4 ricerche nelle quali è stata valutata l efficacia dei farmaci ripetto alla mortalità e a end point cardiovascolari maggiori. 4S: simvastatina CARE: prevenzione secondaria con pravastatina LIPID: prevenzione secondaria con pravastatina WOSCOPS: prevenzione primaria con pravastatina

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28 CONCLUSIONI Al momento attuale, nei soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiaco e nei pazienti con un precedente infarto o con angina, il farmaco di scelta è una statina, privilegiando quelle di cui si hanno dati consistenti di efficacia a lungo termine.

29 RESINE La colestiramina e il colestipol sono resine a scambio ionico. Dopo somministrazione orale sequestrano gli acidi biliari nell intestino, prevenendo così il loro riassorbimento ed evitando il circolo enteroepatico. diminuzione dell assorbimento del colesterolo esogeno e aumento del metabolismo del colesterolo endogeno, che viene incorporato negli acidi biliari nel fegato. aumento dei recettori delle LDL sulle cellule epatiche e quindi un aumento della rimozione delle LDL dal circolo e una riduzione dei livelli di colesterolo LDL nel plasma.

30 Ultima nata: COLESEVELAM massa ma costo

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32 A. Paziente iperlipidemico non trattato B. Paziente iperlipidemico trattato con resine sequestranti gli acidi biliari Meccanismo delle resine sequestranti gli acidi biliari

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34 ASSOCIAZIONE STATINE+RESINE

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36 FITOSTEROLI E ESTERI DI FITOSTANOLI Ricavati dalla pasta di legno e usati come additivi a margarine e yogurt. Interferiscono con la presentazione delle micelle di steroli alla superficie cellulare. Riducono moderatamente il colesterolo plasmatico ed hanno un Gusto migliore rispetto alle resine. Gli alimenti che contengono più fitosteroli sono gli oli vegetali, seguiti dalla frutta a guscio e dai cereali e loro derivati

37 EZETIMIBE inibitore dell assorbimento intestinale di colesterolo (proteina NPC1L1) +statina= effetto aggiuntivo riduzione colesterolo del 20% Ha elevata potenza e rappresenta una buona alternativa alle resine

38 FIBRATI Promuovono un abbassamento delle VLDL presenti in circolo e quindi dei trigliceridi con una modesta (10%) riduzione delle LDL e un aumento (10%) delle HDL. Sono agonisti del recettore alpha attivato dal proliferatore dei perossisomi (PPARα) un recettore nucleare.

39 I FIBRATI INTERAGISCONO CON I RECETTORI PPARα Fibrates PPARα PPARα PP Responsive Element Modificata da: Staels B. et al.: Circulation 98, 2088, 1998 INDUZIONE DELLA LIPASI

40 FIBRATI I fibrati stimolano la lipasi lipoproteica aumentando l idrolisi nei capillari dei trigliceridi presenti nei chilomicroni e nelle particelle di VLDL. Gli acidi grassi liberi rilasciati vengono accumulati nel tessuto adiposo o metabolizzati nei muscoli striati. I fibrati riducono anche la produzione epatica di VLDL e aumentano la captazione di LDL da parte del fegato.

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