La prevenzione cardiovascolare nel Paziente Diabetico e non Diabetico: lower is better

Transcript

1

2 La prevenzione cardiovascolare nel Paziente Diabetico e non Diabetico: lower is better Federico Baldi Direttore S.C. Malattie Metaboliche e Diabetologia A.S.L. Vercelli Direttore del Dipartimento per la Cura delle Malattie di Lunga Durata

3 Cosa ci hanno insegnato i grandi trials con statine: I grandi trials di efficacia delle statine hanno dimostrato l importanza di basare il trattamento del Paziente sul suo rischio cardiovascolare globale ed hanno permesso di rispondere ai quesiti che il medico si pone quotidianamente di fronte al proprio Paziente ipercolesterolemico.

4 Riduzione di differenti end-point nei trials con statine. Meta-analisi di 9.56 pazienti da studi randomizzati controllati Endpoint Eventi (%) Trattamento Controllo (n=5.5) (n=5.) RR (IC) IM non fatale. (,%).769 (6,%),7 (,7 -,79) Morte per malattia coronarica.58 (3,%).96 (,%),8 (,75 -,87) Qualsiasi evento coronarico maggiore (7,%). (9,8%),77 (,7 -,8) By-pass aorto coronarico 73 (,6%).6 (,%),75 (,69 -,8) Angioplastica coronarica 5 (,%) 658 (,5%),79 (,69 -,9) Non specificato.397 (3,%).77 (3,9%),76 (,69 -,8) Qualsiasi rivascolarizz. coronarica.6 (5,8%) 3.3 (7,6%),76 (,73 -,8) 5 (,%) 99 (,%),5 (,78 -,) Presunto ictus ischemico.35 (,8%).58 (3,%),8 (,7 -,89) Qualsiasi ictus.3 (3,%).67 (3,7%),83 (,78 -,88) Qualsiasi evento vascolare maggiore 5.35 (,%) 7.99 (7,8%) Ictus emorragico Trattamento meglio,5,79 (,77 -,8),,5 Effetto p<, Controllo meglio Baigent C et al. Lancet 5;366:67-78

5 Riduzione degli eventi coronarici maggiori per riduzione di mmol di colesterolemia LDL in differenti sottogruppi di pazienti. Meta-analisi di 9.56 pazienti da studi randomizzati controllati Precedente malattia: Pregresso-IM Altra coronaropatia Nessuna.68 (,7%) 568 (8,7%).88 (,5%).7 (5,%) 7 (,%).69 (6,%),78 (,7 -,8),77 (,68 -,87),7 (,66 -,8) Età (anni): 65 >65.67 (6,%).666 (9,5%).3 (8,5%).76 (,9%),7 (,69 -,79),8 (,76 -,88) X=6,6; p=, Sesso: Maschio Femmina.686 (7,8%) 65 (6,%) 3.63 (,6%) 79 (7,3%),76 (,7 -,8),8 (,73 -,93) X=,6; p=, Ipertensione trattata: Sì No.38 (8,%).99 (6,%).596 (,%).8 (9,%),79 (,7 -,8),75 (,7 -,8) X=,6; p=, Anamnesi positiva per diabete: Sì No 776 (8,3%).56 (7,%) 979 (,5%) 3. (9,6%),78 (,69,87),77 (,73 -,8) X=,; p=,8 PA diastolica (mm Hg): <9 9.7 (7,8%) 68 (6,%) 3.59 (,3%) 87 (8,%),77 (,73 -,8),76 (,68 -,85) X=3,; p=,8 X=3,; p=,,,5,5 Trattamento meglio Controllo meglio Baigent C et al. Lancet 5;366:67-78

6 Riduzione degli eventi coronarici maggiori per riduzione di mmol di colesterolemia LDL in differenti sottogruppi di pazienti. Meta-analisi di 9.56 pazienti da studi randomizzati controllati Colesterolemia totale (mg/dl): > - 5 >5 78 (6,9%).678 (7,%) 896 (8,8%) 9 (8,6).6 (9,%). (,%),76 (,66 -,88),76 (,7 -,8),78 (,7 -,8) X=,; p=,7 Colesterolemia LDL (mg/dl): 35 >35-7 >7.3 (6,8%).37 (7,3%) 8 (9,3%).3 (8,7%).8 (9,6%). (,9%),76 (,68 -,8),77 (,7 -,83),78 (,7 -,85) X=,; p=,5 Colesterolemia HDL (mg/dl): 3 >3 - >.67 (9,3%) 939 (7,%).7 (6,%).538 (,%).7 (,%).595 (8,%),76 (,7 -,8),76 (,7 -,83),77 (,7 -,8) X=,; p=,8 Trigliceridemia (mg/dl): > - 77 >77.6 (7,3%) 937 (7,%).7 (7,9%).5 (9,6%).3 (9,8%).56 (,%),78 (,7 -,85),77 (,7 -,8),76 (,69 -,83) X=,3; p=,6 Globale (7,%). (9,8%),77 (,7 -,8),,5 Trattamento meglio,5 Controllo meglio Baigent C et al. Lancet 5;366:67-78

7 Le statine riducono il Rischio Relativo degli eventi vascolari in misura approssimativamente costante

8 Il determinante reale di efficacia del trattamento con questi farmaci, quindi, è il valore del rischio assoluto del paziente trattato

9 Il beneficio del trattamento è legato principalmente al rischio assoluto individuale e alla riduzione assoluta di colesterolemia LDL raggiunta con il trattamento. Questa evidenza rafforza la necessità di considerare il trattamento prolungato con statine, con l obiettivo di ridurre la colesterolemia LDL, in tutti i Pazienti ad alto rischio di qualsiasi tipo di evento vascolare maggiore.

10 Quesiti cui hanno dato risposta i grandi trials con statine: A che livelli soglia il Paziente deve cominciare il trattamento? Quali sono i livelli target di colesterolemia LDL da raggiungere?

11 NCEP ATP III Target per la colesterolemia LDL 9 Alto rischio CHD o equivalenti di rischio CHD (rischio a aa. >%) Livelli di C-LDL 6 3 Target mg/dl Rischio moderatamente alto fattori di rischio (rischio a aa. %) Rischio moderato fattori di rischio (rischio a aa. <%) Target 3 mg/dl Target 3 mg/dl Basso rischio < fattori di rischio Target 6 mg/dl Opzionale mg/dl** Opzionale 7 mg/dl* 7 *Opzione terapeutica nei pz. a rischio molto alto e nei pz. con TG alti e C-non-HDL< mg/dl; **Opzione terapeutica. Grundy SM et al. Circulation ;:7-39

12 Incidenza cumulativa (%) ASCOT: endpoint primario IM non fatale e malattia coronarica fatale Atorvastatina mg Numero di eventi Placebo 5 Numero di eventi Riduzione 36% 3 HR =,6 (,5 -,83); p =,5 Anni,,5,,5,,5 3, 3,5 Sever PS et al. Lancet 3;36:9 58

13 Livelli di colesterolemia LDL basali ed in corso di trattamento ( on trial ) nei due bracci dello studio ASCOT Atorvastatina, basale: Atorvastatina, on trial : 33 mg/dl 88 mg/dl Placebo, basale: Placebo, on trial : 33 mg/dl 5 mg/dl

14 6 8 6 Screening Finale Colesterolemia totale (mg/dl) Colesterolemia LDL (mg/dl) Livelli di lipidi durante lo studio TNT Screening 3 Mesi Screening Atorvastatina mg Atorvastatina 8 mg Finale Mesi Colesterolemia HDL (mg/dl) Trigliceridemia (mg/dl) Mesi Finale Screening Finale Mesi LaRosa JC et al. N Engl J Med 5;35:5-35

15 Incidenza cumulativa di eventi cardiovascolari nello studio TNT Eventi coronarici maggiori (%) Eventi CV maggiori (%),5 HR =,78 (,69 -,89) p<,,,5, 3 Anni 5,5 Atorvastatina mg Atorvastatina 8 mg, N. a rischio A mg A 8 mg, 3 Anni , HR =,78 (,68 -,9) p<,,5, N. a rischio A mg A 8 mg HR =,8 (,69 -,9) p=, 6 Ictus fatale o non fatale (%) IM non fatale o morte per coronaropatia (%) N. a rischio A mg A 8 mg, 3 Anni 5,,, HR =,75 (,59 -,96) p=,,3 N. a rischio A mg A 8 mg 3 Anni LaRosa JC et al. N Engl J Med 5;35:5-35

16 Rischio cumulativo (%) Atorvastatina 8 mg vs. Simvastatina / mg Lo studio IDEAL- 6 Evento coronarico maggiore HR =,89 (,78,) p=, Anni dalla randomizzazione Rischio Cumulativo (%) N. a rischio Simvastatina.9 Atorvastatina HR =,8 (,76 -,9) p<, Qualsiasi malattia CV N. a rischio Simvastatina.9 Atorvastatina.39 Simvastatina Atorvastatina Anni dalla randomizzazione HR =,87 (,78 -,98) p=, 3 5 Anni dalla randomizzazione..8 Qualsiasi malattia coronarica Malattia CV maggiore 6 HR =,75 (,59 -,96) p=, 3 5 Anni dalla randomizzazione Pedersen TR et al, JAMA 5;9:37-5

17 Rischio cumulativo (%) Atorvastatina 8 mg vs. Simvastatina / mg Lo studio IDEAL- 8 6 IM non fatale 8 6 HR =,83 (,7,98) p=, 3 5 Anni dalla randomizzazione Rischio Cumulativo (%) N. a rischio Simvastatina.9 Atorvastatina HR =,77 (,69 -,86) p<, 3 5 Anni dalla randomizzazione N. a rischio Simvastatina.9 Atorvastatina Simvastatina Atorvastatina HR =,87 (,7 -,8) p=, 3 5 Anni dalla randomizzazione Rivascolarizzazione Ictus Arteriopatia periferica HR =,76 (,6 -,96) p=, 3 5 Anni dalla randomizzazione Pedersen TR et al, JAMA 5;9:37-5

18 9, 5 3,3 8,3 8, 5,6 3,, > 3, ,5 -, 3,, , 5, < Soggetti (%) 5 Distribuzione della colesterolemia LDL on trial nel braccio di trattamento aggressivo dello studio PROVE-IT Livelli di colesterolemia LDL raggiunti (mg/dl) Distribuzione dei livelli calcolati di LDL (mg/dl) su un periodo di mesi in soggetti trattati intensivamente con statina (atorvastatina, 8 mg). Wiviott SD et al, JACC 5;6:-6

19 Incidenza dell end point primario e colesterolo LDL on trial nel braccio di trattamento aggressivo di Prove-IT Colesterolemia LDL raggiunta (mg/dl) Rapporto di rischio Riferimento >8 - >6-8,8 (,59 -,7) > - 6,67 (,5,9),6 (,,9) Più basso migliore Più alto migliore Rapporto di rischio dell end point primario per livelli di colesterolemia LDL raggiunti con il trattamento tra 8 e mg/dl (aggiustato per età, sesso, valori basali di colesterolemia LDL, diabete mellito e pregresso IMA) Wiviott SD et al, JACC 5;6:-6

20 Effetti collaterali e colesterolemia LDL on trial nel braccio di trattamento aggressivo di PROVE-IT Colesterolemia LDL raggiunta (mg/dl) >8- (n=56) >6-8 (n=576) >-6 (n=63) < (n=93) Trend p Mialgia 6,,3 6, 5,7,75 Miosite,,6,6 -,6 CK >3xlimite superiore di normalità,3,7,9,,8 CK >xlimite superiore di normalità - -,3 -, , ALT >3xlimite superiore di normalità 3, 3, 3,,6,98 Interruzione del trattamento per anormalità dei test di funzionalità epatica,,6,,6,83 Misura di sicurezza Effetti collaterali a livello muscolare Effetti collaterali a livello epatico Wiviott SD et al, JACC 5;6:-6

21 Doppia inibizione dell assorbimento e della produzione di colesterolo 5% con la dieta Produzione endogena di colesterolo (VLDL, IDL, LDL) Fegato t sin rol o ro lo et i Co le to zza Duplice inibizione STATINA Vaso sanguigno so as it rb ste Co les te Colesterolo 75% biliare o Intestino tenue I livelli plasmatici di colesterolo derivano sia dalla produzione sia dall assorbimento intestinale VLDL = lipoproteine a densità molto bassa IDL = lipoproteine a densità intermedia TG = trigliceridi. Shepherd J. Eur Heart J Supplements. :3(suppl E): E-E5.. Homan R et al. Curr Pharm Design. 997;3:9-. Assorbimento intestinale del colesterolo (chilomicroni, TG, fitosteroli) Il colesterolo intestinale deriva dalla bile (~75%) e dalla dieta (~5%) Circa il 5% viene assorbito nel plasma EZETIMIBE

22 % assorbimento del colesterolo alla a settimana Effetto di ezetimibe sull assorbimento del colesterolo 5%: riduzione dell assorbimento del colesterolo con ezetimibe % 3.7% Tasso di assorbimento individuale Tasso di assorbimento medio Placebo Tratto da Sudhop T et al. Circulation ;6: Ezetimibe

23 Lipidi plasmatici - Basale vs. Endpoint C-totale C-LDL +.9% C-HDL Trigliceridi +.7% +.5% n.s. -.9% -5.% -7.9% n.s. -5.% Ezetimibe p <. -.% p <. Sudhop T et al. Circulation ; 6;93-98 Placebo

24 Coerenza dei risultati degli studi di somministrazione in associazione alle statine Ezetimibe riduce il C-LDL di un ulteriore %-% rispetto a una statina in monoterapia 6 Pravastatina Simvastatina Atorvastatina mg/dl % 8* Add-on 3-3,8% 3 88* 6 - % - % 3* 8* * p<, associazione vs. statina in monoterapia Statina (dati cumulati) Ezetimibe mg + statina (dati cumulati) Tratto da Darkes MJM et al - Am J Cardiovasc Drugs 3; 3 (): Davidson MH et al - J Am Coll Cardiol ; : 5-3. Ballantyne CM et al.- Circulation 3; 7: 9-5. Melani L et al - Eur Heart J 3; : Gagné C et al - Am J Cardiol, 9: 8-9

25 Efficacia sui trigliceridi. Studi su ezetimibe + statina: risultati cumulati Simvastatina Statina Variazione % media Statina + EZE Pravastatina Statina Statina + EZE Atorvastatina Statina Statina + EZE -5-7, ,6-7,6* -,* -, ,8* - *p<, per la terapia di combinazione vs. statina in monoterapia Darkes MJM et al - Am J Cardiovasc Drugs 3; 3 (): Davidson MH et al - J Am Coll Cardiol ; : 5-3. Ballantyne CM et al - Circulation 3; 7: 9-5. Melani L et al - Eur Heart J 3; :

26 Efficacia sul C-HDL. Studi su ezetimibe + statina: risultati cumulati statina statina+ezetimibe Variazione % media 8 9,3** 8, 6,9 7,3* 6,7 6,3 Simvastatina Pravastatina Atorvastatina *p<, per la terapia di associazione vs. la statina in monoterapia **p=,3 per la terapia di associazione vs. la statina in monoterapia Darkes MJM et al. Am J Cardiovasc Drugs 3; 3 (): Davidson MH et al. J Am Coll Cardiol ; : 5-3. Ballantyne CM et al. Circulation 3; 7: 9-5. Melani L et al. Eur Heart J 3; :

27 Efficacia sul colesterolo totale. Studi su ezetimibe + statina: risultati cumulati Variazione % media vs. basale 5 statina statina+ezetimibe % 37% 3% 3 7% 6% 7% Atorvastatina Simvastatina p<, per la terapia di associazione vs. la statina in monoterapia Davidson MH. Progress in Cardiovascular Dis ; 7:73-. Pravastatina

28 In conclusione almeno per adesso Il Paziente ad alto rischio CV globale è il candidato ottimale al trattamento The lower sembra essere effettivamente the better Ogni calo dell % della colesterolemia riduce dell % il rischio di eventi coronarici

29 La situazione attuale

30 Nonostante le evidenze, la situazione attuale non è soddisfacente Della popolazione con indicazione a terapia con statine... meno della metà riceve la terapia e molto meno di metà è ben curata EUROASPIRE II Study Group, Eur Heart J, : Schrott et al., JAMA 997; 77:8 Harnick et al., Am J Cardiol 998; 8:6-. Pearson et al., Arch Intern Med ; 6:59-67 Hoerger et al., Am J Cardiol 998; 8:6-5

31 Nonostante le evidenze, la situazione attuale è insoddisfacente Trattamento farmacologico con statine: Sottodosato, breve durata Mancato adeguamento del dosaggio al fine di raggiungere i livelli target di C- LDL EUROASPIRE II: The Lancet ; 357:995

32 Chi e come trattare con statine? Trattare tutti i Pazienti ad elevato rischio cardiovascolare

33 Chi e come trattare con statine? Individuare una terapia ipocolesterolemizzante efficace e sicura per ridurre gli eventi cardiovascolari

34 Chi e come trattare con statine? Trattare in modo continuativo con statine ad una posologia che permetta di raggiungere gli obiettivi terapeutici

35