STATINE E RISCHIO DI DIABETE

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Daniella Di Gregorio
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1 STATINE E RISCHIO DI DIABETE Gli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, noti come statine, hanno rivoluzionato il trattamento della ipercolesterolemia e la prevenzione delle malattie cardiovascolari, rallentando in modo significativo la progressione dell'aterosclerosi e prevenendo gravi eventi cardiovascolari quali angina, infarto. Le statine sono considerate una panacea del 21 secolo al punto che alcuni ne propongono la somministrazione nella popolazione totale al di sopra dei 55 anni. Dati di letteratura confermano che le statine riducono la mortalità in caso di patologia cardiovascolare, sono ben tollerate e presentano peraltro molto raramente un effetto collaterale grave quale la miopatia. Nel corso degli ultimi anni sono stati effettuati vari studi clinici al fine di valutare se esista una logica correlazione tra uso di statine e aumento del rischio di diabete di tipo II di nuova insorgenza. Gli studi epidemiologici indicano che approssimativamente il 3-4% della popolazione italiana è affetta da diabete mellito. Il 95% dei pazienti presenta le caratteristiche del diabete di tipo 2. Nei pazienti diabetici, il rischio globale per eventi cardiovascolari è quasi triplicato ed il rischio di morte per qualunque causa aumenta del 75%. Dai vari studi clinici è stato attribuito alle diverse statine un impatto positivo, neutro o negativo sul controllo glicemico. Tra tutte le statine la pravastatina sembra influenzare favorevolmente il metabolismo del glucosio e diminuire il rischio di diabete. Risultati controversi si sono ottenuti invece per quanto riguarda le altre statine come rosuvastatina, atorvastatina e simvastatina. Sono necessari ulteriori dati per chiarire l'esatto ruolo di lovastatina, fluvastatina e della più recente pitavastatina sul metabolismo dei carboidrati. Lo studio WOSCOPS valutò la pravastatina (40 mg/die) versus placebo in un campione di pazienti, relativamente ampio, di età compresa tra i 45 e i 64 anni, con storia di angina stabile, con diagnosi di ipercolesterolemia (colesterolemia >250 mg/dl, LDL >155 mg/dl). Tuttavia dato che solo l'1% dei pazienti reclutati presentavano diabete tale studio non consentì di ricavare dei dati utili in merito (2). Lo studio AFCAPS/TexCAPS esaminò la lovastatina (20-40 mg/die) versus placebo in 6605 individui di età compresa tra i 45e i 73 anni, dislipidemici (colesterolemia mg/dl; LDL ; trigliceridi<400 mg/dl, HDL<35 se maschi e <45 se femmine). In questo caso i pazienti diabetici rappresentavano il 3% (84 su 3304) dei pazienti trattati con lovastatina e il 2% (71 su 3301) di quelli assegnati al placebo. Anche in questo studio gli esiti rilevati nel gruppo di trattamento rispetto al placebo non furono statisticamente significativi vista la scarsa numerosità del campione (3).

Le statine sono considerate una panacea del 21 secolo al punto che alcuni ne propongono la somministrazione nella popolazione totale al di sopra dei 55 anni.

2 I risultati degli studi clinici in prevenzione secondaria, 4S(4), CARE(5) e LIPID(6) indicarono, nel complesso, che una diminuzione di 38 mg/dl del colesterolo-ldl mantenuta per 5-6 anni sembrava ridurre il rischio cardiovascolare di circa un quarto. Dei pazienti complessivamente arruolati, circa 1500 presentavano anche il diabete (prevalentemente tipo 2) e una analisi retrospettiva suggerì che l'effetto proporzionale sul rischio coronarico era simile a quello osservato nei non diabetici. Inoltre, anche se questi studi tendevano ad escludere pazienti con fattori di rischio particolari (per es. quelli con diabete scompensato o con ipertrigliceridemia), i rischi coronarici assoluti erano più elevati tra i pazienti randomizzati con diabete che tra quelli senza diabete; ne derivò, quindi, che i benefici assoluti dei pazienti diabetici furono maggiori (7). Lo studio LIPS(8) valutò l'effetto di 80 mg di fluvastatina in una particolare situazione di prevenzione secondaria: i pazienti reduci da angioplastica percutanea, tra i quali erano stati arruolati 202 diabetici. Lo studio HPS (9) fu l'unico impostato per valutare specificamente gli effetti delle statine in persone ad alto rischio cardiovascolare perché affette da diabete mellito. Fu uno studio clinico prospettico randomizzato, in doppio cieco, (condotto su più di individui) sull'uso prolungato (>5 anni) della simvastatina (40 mg/die) e di un associazione di vitamine antiossidanti (650 mg/die di vitamina E, 250 mg/die di vitamina C e 20 mg/die di beta-carotene). Tale studio incluse specificamente pazienti ad alto rischio coronarico, con caratteristiche, che precedentemente li esclusero da altri studi, donne, anziani, diabetici, individui a bassa colesterolemia pre-trattamento e quelli con precedente vasculopatia occlusiva non coronarica (10). Il trattamento con vitamine non produsse benefici, mentre il trattamento per 5 anni con simvastatina dimostrò di prevenire almeno un evento cardiovascolare maggiore (infarto, ictus, rivascolarizzazione) in circa persone ogni (7-10%). Per quanto riguarda i soli diabetici la simvastatina dimostrò di ridurre il rischio di un evento cardiovascolare maggiore in 5 anni. Tuttavia sulla base dei risultati di una recente metanalisi sono emersi dubbi in merito al rischio di insorgenza di diabete in pazienti trattati con statine ad alte dosi (11-12). Almeno cinque studi randomizzati e controllati, al fine di valutare l'effetto protettivo delle statine sul rischio di malattie cardiovascolari, hanno affrontato l'effetto delle statine sul metabolismo del glucosio nei paesi occidentali. I ricercatori hanno valutato studi controllati e randomizzati di confronto tra la terapia con statine ad alte dosi e statine a dosaggi usuali che abbiano incluso più di mille partecipanti seguiti per almeno un anno, includendo nella metanalisi cinque studi con atorvastatina e simvastatina, valutando i nuovi casi di diabete e il numero di eventi cardiovascolari maggiori. Arrivando alla conclusione che il trattamento intensivo risultava maggiormente gravato, rispetto a

Dei pazienti complessivamente arruolati, circa 1500 presentavano anche il diabete (prevalentemente tipo 2) e una analisi retrospettiva suggerì che l'effetto proporzionale sul rischio coronarico era

3 quello a dosi usuali, di due nuovi casi di diabete di nuova insorgenza ogni pazienti trattati/anno. I benefici correlati a questa classe di farmaci superano i dubbi su questo rischio. Questo studio suggerisce quindi che l utilizzo di una terapia aggressiva con statine comporta un aumento dei casi di diabete. Tuttavia sicuramente il rischio è relativamente basso, d altro canto recentemente è stato suggerito che le statine possano causare un maggior numero di casi di diabete rispetto al placebo, mostrando quindi nel complesso una sorta di effetto dose-dipendente. Un ulteriore importante dato è un rischio simile di sviluppare diabete con simvastatina e atorvastatina. Quale sia la causa dell aumentato rischio di diabete con l utilizzo di statine non è del tutto chiaro. Potrebbe trattarsi di un azione sull effetto dell insulina a livello epatico e periferico. Tra l altro studi in animali mostrano come chi sviluppi una miopatia da statine abbia un maggior rischio di resistenza all insulina. Per contro, anche se le statine fossero in causa nell aumentato rischio di diabete, non è stato analizzato quanto poi il loro effetto protegga dall eventuale sviluppo di complicanze micro- e macro-vascolari diabetiche. L'effetto del trattamento con statine sul metabolismo del glucosio e il rischio di diabete continua a destare polemiche. Dal momento che le statine sono farmaci comunemente prescritti per la prevenzione della malattia cardiovascolare anche nei pazienti con prediabete o diabete, è di grande importanza identificare il ruolo della terapia con statine sulla omeostasi del glucosio. Questi rimangono dunque interessanti spunti per ricerche future, che dovranno mirare anche a chiarire quale sia la relazione in termini di incidenza e fisiopatologia tra utilizzo di statine e diabete. Bibliografia

Tuttavia sicuramente il rischio è relativamente basso, d altro canto recentemente è stato suggerito che le statine possano causare un maggior numero di casi di diabete rispetto al placebo, mostrando

4 1. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. JAMA 1998;279: Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomized controlled trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: Sacks F, Pfeffer M, Moye L, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Heart Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: Armitage J, Collins R. Need for large scale randomised evidence about lowering LDL cholesterol in people with diabetes mellitus: MRC/BHF heart protection study and other major trials. Heart 2000; 84: Serruys PW, de Feyter P, Macaya C, Kokott N, Puel J, Vrolix M, Branzi A, Bertolami MC, Jackson G, Strauss B, Meier B for the Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) Investigators. JAMA 2002; 287: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: Cannon CP. Balancing the benefits of statins versus a new risk-diabetes. Lancet. 2010; doi: /s (10)

Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study.

5 11. Byrne CD, Wild SH. Increased risk of glucose intolerance and type 2 diabetes with statins. BMJ Aug 8;343:d5004.

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