59 anni 81% 19% 260 mg/dl 45 mg/dl 187 mg/dl. colesterolo totale. colesterolo HDL. colesterolo LDL. Pazienti privi di eventi coronarici maggiori (%)

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1 LO STUDIO S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) 1 Studio di revenzione secondaria in doio cieco (Simvastatina - mg/die vs ), randomizzato azienti di entrambi i sessi, di età 3-7 anni, con infarto del miocardio regresso o angina (>6 mesi) Criteri di esclusione: colesterolo totale 1 mg/dl, trigliceridi > mg/dl, angina instabile, aritmie Follow-u:, anni End oint rimario: mortalità er tutte le cause Caratteristiche dei azienti arruolati: età maschi femmine colesterolo totale colesterolo HDL colesterolo LDL trigliceridi 9 anni 81% 19% 6 mg/dl mg/dl 187 mg/dl 18 mg/dl 1 LO STUDIO S: EVENTI CORONARICI Pazienti rivi di eventi coronarici maggiori (%) 9 8 Simvastatina 7-3% =, Anni di follow-u 3 LO STUDIO WOSCOPS (West of Scotland Prevention Study) Studio di revenzione rimaria in doio cieco (Pravastatina mg/die vs ), randomizzato 69 uomini, di età -6 anni, colesterolo totale 3 mg/dl e colesterolo LDL 17 mg/dl Follow-u medio:,9 anni End oint rinciali: morte coronarica, infarto non fatale, mortalità totale Caratteristiche dei azienti arruolati età maschi colesterolo totale colesterolo LDL colesterolo HDL trigliceridi, anni 1% 7 mg/dl 19 mg/dl mg/dl 163 mg/dl

2 LO STUDIO WOSCOPS: EVENTI CARDIOVASCOLARI FATALI E NON FATALI Pravastatina Eventi cumulativi Pazienti a rischio Pravastatina Eventi cumulativi Pazienti a rischio Pazienti 6 con eventi (%) % <, Anni di follow - u A. Morte er ogni causa Partecianti con evento (%) Pravastatina A. Morte er CHD infarto non fatale Partecianti con evento (%) P=,3 FOLLOW-UP DELLO STUDIO WOSCOPS: EVENTI CARDIOVASCOLARI P<,1 FOLLOW-UP DELLO STUDIO WOSCOPS: CAUSE DI MORTE Pravastatina Pravastatina Pravastatina B. Morte er evento cardiovascolare Pravastatina B. Morte er CHD o osedalizzazione P=,1 P<,1 Pravastatina Pravastatina Pravastatina

3 LO STUDIO CARE ( Cholesterol And Recurrent Events ) 7 Studio di revenzione secondaria in doio cieco (Pravastatina mg/die vs ), randomizzato 19 azienti di ambo i sessi, di età 1-7 anni, con infarto del miocardio regresso (3 - mesi) Criteri di inclusione: colesterolo totale < mg/dl, colesterolo LDL mg/dl, trigliceridi <3 mg/dl Follow - u : anni End oint rimario: morte coronarica ed infarto non fatale Caratteristiche dei azienti arruolati: età maschi femmine colesterolo totale colesterolo HDL colesterolo LDL trigliceridi 9 anni 86% 1% 9 mg/dl 39 mg/dl 139 mg/dl 1 mg/dl 8 LO STUDIO CARE: EVENTI CARDIOVASCOLARI -1 Variazione (%) % =.3-3% =. -6% =. -3% =.1-31% =. - Morte cardiaca ed infarto non fatale Infarto miocardico non fatale By-ass AC Angiolastica Ictus 9 LO STUDIO LIPID ( Long - Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) Studio di revenzione secondaria in doio cieco (Pravastatina mg/die vs ), randomizzato 91 azienti di entrambi i sessi, di età 31-7 anni, con infarto del miocardio regresso o angina instabile (3-36 mesi recedenti) Criteri di esclusione: colesterolo totale >71mg/dL, trigliceri di >1mg/dL Follow - u: circa anni End oint rimario: mortalità er CHD Caratteristiche dei azienti arruolati: (mediane) età maschi femmine colesterolo totale colesterolo HDL colesterolo LDL trigliceridi 6 anni 83% 17% 18 mg/dl 36 mg/dl 1 mg/dl 1 mg/dl 6

4 1 LO STUDIO LIPID: END POINTS PRINCIPALI E SECONDARI 8 Simvastatina - % - % Numero di eventi 6 - % % % 169 Morte er CHD Morte er CVD Morte er tutte le cause CABG PTCA Ictus 11 LO STUDIO AFCAPS/TexCAPS ( Airforce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study ) Studio di revenzione rimaria in doio cieco (Lovastatina - mg/ die vs ), randomizzato 66 soggetti di ambo i sessi Criteri di inclusione: colesterolo totale 18-6 mg/dl, colesterolo LDL mg/dl (er valori 1-19 mg/dl solo se CT/C - HDL >6,), colesterolo HDL mg/dl er i maschi, 7 er le donne, trigliceridi mg/dl. IMC non sueriore al % del valore desiderabile Follow - u:, anni End oint rimario: rimo evento acuto coronarico maggiore Caratteristiche dei soggetti arruolati: età maschi femmine colesterolo totale colesterolo HDL colesterolo LDL 8 anni 8% 1% 1 mg/dl 37 mg/dl 1 mg/dl 1 LO STUDIO AFCAPS/TexCAPS : EVENTI CORONARICI MAGGIORI 1 99 Lovastatina 98 Soggetti senza eventi (%) % <, > Anni di follow - u 7

5 13 LO STUDIO LIPS (LESCOL INTERVENTION PREVENTION STUDY) Studio randomizzato, in doio cieco, in revenzione secondaria (Fluvastatina 8mg/die vs lacebo) soggetti, di età comresa fra 18 e 8 anni, con storia clin ica di cardioatia ischemica (angina instabile, angina stabile o ischemia silente), sottoosti di recente a rocedura di angiolastica coronarica; colesterolo totale comreso fra 13 e 7 mg/dl e trigliceridi mg/dl. Follow u medio di 3,9 anni. Criteri di esclusione: Pressione arteriosa sistolica >18 mmhg e diastolica >1 mmhg nonostante la teraia; FE < 3%; storia di regresso P TCA o by - ass aorto - coronarico ; valvuloatia severa; cardiomioatia idioatica; IRC (creatinina > 1,8 mg/dl); obesità (BMI > 3 Kg/m ) Endoint rimario: evento cardiovascolare maggiore (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale, rietizione della rocedura di angiolastica). Endoint secondari : evento cardiovascolare maggiore fatta eccezione er re - intervento di angiolastica coronarica entro i rimi 6 mesi dall inizio dello studio, morte cardiaca, infarto non fatale. 1 Pazienti senza eventi (%) LO STUDIO LIPS: EFFICACIA DELLA TERAPIA SULL ENDPOINT PRIMARIO 1 3 Angina instabile lacebo Angina stabile lacebo Angina instabile fluvastatina Angina stabile fluvastatina 1 PROSPER (PROsective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) Studio randomizzato, in doio cieco, comrendente soggetti in revenzione rimaria secondaria (Pravastatina mg/ die vs lacebo). 8 soggetti, di età comresa fra 7 ed 8 anni, di cui il % ad elevato rischio cardiovascolare ed il restante % con storia di malattia cardiovascolare, con colesterolemia totale comresa fra 1 e 3 mg/dl. Endoint rimario combinato : Morte coronarica, infarto non fatale, ictus fatale o non fatale.

6 16 PROSPER Risultati sull endoint rimario % con eventi 1 1 Eventi = 73/913 (16.%) Pravastatina Eventi = 8/891 (1.1%) 1 3 1% RRR (P =.1) 17 LO STUDIO ASCOT - LLA (ANGLO - SCANDINAVIAN CARDIAC OUTCOMES TRIAL - LIPID LOWERING ARM) Studio, randomizzato, in doio cieco (Atorvastatina 1mg/die vs lacebo). 13 soggetti iertesi facenti arte dello studio ASCOT: sogget ti di età comresa fra e 79 anni, iertesi, con almeno 3 altri fattori di rischio cardiovascolare fra iertrofia ventricolare sinistra,diabete, r egresso ictus o TIA, arterioatia eriferica, età > anni, roteinuria, fumo di sigaretta, raorto Col.totale/Col.HDL > 6, con colesterolemia totale inferiore a mg/dl. Follow u medio di anni. Endoint rimario combinato : infarto del miocardio non fatale, comresi i casi di infarto silente, atologia coronarica fatale. Endoint secondari : endoint rimario esclusi e casi di infarto silente, mortalità er ogni causa, ictus fatale e non fatale, scomenso c ardiaco fatale e non fatale, ogni evento cardiovascolare. 18 LO STUDIO ASCOT - LLA: EFFETTO DI ATORVASTATINA SULL END - POINT PRIMARIO COMBINATO Proorzione di azienti (%) 3 1 Atorvastatina RR=,6 (,-,83) =, 1 3

7 19 LO STUDIO HPS ( Heart Protection Study ) Studio di revenzione rimaria e secondaria, randomizzato, in do io cieco, vs lacebo, con un disegno fattoriale X (Simvastatina mg/ die + lacebo vitamine antiossidanti, Simvastatina mg/ die + vitamine antiossidanti [vitamina E (6 mg), Vitamina C ( - mg), Beta - carotene ( mg)], lacebo Simvastatina + vitamine antiossidanti, doio lacebo)..36 azienti (età - 8 anni) con CHD o ad alto rischio cardiovascolare. Criteri di inclusione: colesterolo totale basale >13 mg/dl Periodo di follow - u: almeno anni. End oints rimari: Per SIMVASTATINA mortalità totale, mortalità coronaric a, mortalità non coronarica; Per VITAMINE eventi coronarici totali, mortalità coronarica. LO STUDIO HPS: EFFETTO DELLA SIMVASTATINA SUGLI END POINTS PRIMARI Simvastatina (1.69) 138 eventi MORTALITÀ TOTALE (1.67) 13 eventi Riduzione del rischio relativo - 1% MORTALITÀ CARDIO E CEREBROVASCOLARE Cardioatia, altre cause vascolari, ictus Simvastatina (1.69) 791 eventi (1.67) 93 eventi Riduzione del rischio relativo -17% <,1 <, MORTALITÀ PER TUTTE LE CAUSE NON VASCOLARI Simvastatina (1.69) 37 eventi (1.67) 6 eventi Riduzione del rischio relativo -% ns 1 LO STUDIO CARDS (COLLABORATIVE ATORVASTATIN DIABETES STUDY) Studio in revenzione rimaria, randomizzato, in doio cieco (A torvastatina 1mg/die vs lacebo). 838 soggetti affetti da diabete mellito di entrambi i sessi, di età comresa fra e 7 anni Follow u medio di 3,9 anni. Criteri di inclusione - DM tio, LDL - C<16 mg/dl, Tg <6mg/dL ed almeno uno fra: retinoatia, albuminuria, fumo di sigaretta o iertensi one. Criteri di esclusione : Storia di infarto del miocardio, angina ectoris, interventi di rivascolarizzazione o by - ass coronarico, arterioatia obliterante eriferica, accidenti cerebrovascolari ; HB1AC >1%. End - oint rimario: eventi cardiovascolari acuti, rivascolarizzazion e coronarica, ictus. 6

8 LO STUDIO CARDS: EFFETTO DI ATORVASTATINA SUGLI END - POINT PRIMARI E SECONDARI Endoint rimario Eventi coronarici Rivascolarizzazione Ictus n. di azienti con un evento (%) Rischio Relativo IC 9% Atorvastatina meglio Atorvastatina PLACEBO meglio 17 (9,%) 83 (,8%),63 (,8-,83) 77 (,%) 1 (3,6%),6 (,-,91) 3 (,%) (1,7%),69 (,1-1,16) 39 (,8%) 1(1,%), (,31-,89) Endoint secondario Morte er ogni causa 8 (,8%) 61(,3%) Ogni evento vascolare acuto 189 (13,%) 13 (9,%),73 (,-1,1),68 (,-,8),,6,8 1, 1, 1, 3 LO STUDIO TNT (TREATING TO NEW TARGET) Studio randomizzato, multicentrico, in doio cieco, in revenzi one secondaria (Atorvastatina 1mg/die vs Atorvastatina 8 mg/die, receduto da otto settimane di atorvastatina 1mg/die in aerto). 11 soggetti, di età comresa fra 3 e 7 anni, con storia cli nica di cardioatia ischemica (regresso infarto del miocardio, storia d i angina ectoris con coronaroatia documentata, storia di rivascolarizza zione coronarica) e colesterolo LDL < 13 mg/dl. Follow u medio di,9 anni. Endoint rimario: evento cardiovascolare maggiore (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco, ictus fatale e non fatale). Endoint secondari : evento cardiovascolare maggiore (morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco, ictus fatale e non fatale), evento cerebro - vascolare, osedalizzazione er scomenso cardiaco, arterioatia eriferica, mortalità er ogni causa, ogni evento cardiovascolare ed ogni evento coronarico. LO STUDIO TNT: EFFICACIA DEL TRATTAMENTO SUGLI ENDPOINT CARDIOVASCOLARI Eventi c.vascolari maggiori (%),1,1, RR=,78 (,69-,89) P<, Eventi coronarici maggiori (%) Atorvastatina 1mg/die Atorvastatina 8 mg/die,1, RR=,8 (,69-,9) P=,

9 IMA non fatale o morte cardiaca (%),1, LO STUDIO TNT: EFFICACIA DEL TRATTAMENTO SUGLI ENDPOINT CARDIOVASCOLARI () RR=,78 (,69-,91) P<, Ictus fatale o non fatale (%) Atorvastatina 1mg/die Atorvastatina 8 mg/die,,3,,1 RR=,7 (,9-,96) P=, LO STUDIO TNT: PROPORZIONE DEI PAZIENTI NEI GRUPPI IN TERAPIA CON 1 O 8 mg OSPEDALIZZATI PER HEART FAILURE 6 Proorzione dei azienti,1,8,6,, HR =,7 (9% CI,9,,9) P =,1 Atorvastatina 1 mg Atorvastatina 8 mg, Mesi Atv 1 mg Atv 8 mg Proorzione dei azienti LO STUDIO TNT: PROPORZIONE DEI PAZIENTI CON O SENZA STORIA DI HF CHE SONO STATI OSPEDALIZZATI PER HF,,18,16,1,1,1,8,6,,, Pazienti con CHF re esistenti Atorvastatina 1 mg (n=) Atorvastatina 8 mg (n=377) HR =,9 (9% CI,,,88) P =,8 Pazienti senza CHF Atorvastatina 1 mg (n=6) Atorvastatina 8 mg (n=618) HR =,87 (9% CI,6, 1,16) P =, Mesi 6

10 8 LO STUDIO TNT: EVENTI CARDIOVASCOLARI MAGGIORI IN TUTTI I PAZIENTI CON SINDROME METABOLICA E CON SINDROME METABOLICA E DIABETE Percentuale dei azienti con eventi maggiori Sindrome metabolica Atorvastatina 1 mg (n=8) Atorvastatina 8 mg (n=76) HR (9% CI) =,71 (,61-,8) <,1 Sindrome metabolica senza diabete Atorvastatina 1 mg (n=191) Atorvastatina 8 mg (n=16) HR (9% CI) =,7 (,7-,8) <, Temo al rimo evento cardiovascolare (anni) Sindrome metabolica Atv 1 mg Atv 8 mg Sindrome metabolica no diabete Atv 1 mg Atv 8 mg HR = hazard ratio; Atv = atorvastatina 9 LO STUDIO TNT: PREVALENZA DI PAZIENTI CON EVENTI CARDIOVASCOLARI MAGGIORI IN FUNZIONE DI SINDROME METABOLICA E DIABETE Pazienti con eventi cardiovascolari maggiori (%) Sindrome metabolica + diabete (n=131) No sindrome metabolica + diabete (n=7) Sindrome metabolica no diabete (n=33) No sindrome metabolica no diabete (n=17) HR (9% CI) =. (1,87-,68)* <,1 HR (9% CI) = 1,3 (1,16-1,6) <, Temo al rimo evento cardiovascolare (anni) 3 LO STUDIO TNT: OUTCOME CARDIOVASCOLARE IN PAZIENTI DIABETICI Pazienti con eventi cardiovascolari maggiori (%) 1 1 Atorvastatina 1 mg Atorvastatina 8 mg HR =,7 (9% CI,8,,97) P =, Temo (anni) 63

11 LO STUDIO PROVE-IT TIMI (PRAVASTATIN OR ATORVASTATIN EVALUATION AND INFECTION THERAPY-THROMBOLYSIS IN MYOCARDIAL INFARCTION ) 31 Studio randomizzato, in doio cieco, in revenzione secondaria (Pravastatina mg/die vs Atorvastatina 8 mg/die). 16 soggetti osedalizzati er sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio o angina instabile nel corso dei 1 giorni recedenti, con livelli di colesterolemia totale < mg/dl o < mg/dl nel caso fossero già trattati con teraia ioliemizzante. Follow u medio di mesi. Criteri di esclusione: Concomitante teraia con qualsiasi statina al dosaggio di 8mg/die, interventi di angiolastica coronarica nel corso dei sei mesi recedenti o di by-ass AoCo nel corso dei due mesi recedenti, allungamento dell intervallo QT, eatoatia, IRC (creatinina > mg/dl). Endoint rimario: Morte er ogni causa, eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, angina instabile con necessità di osedalizzazione, interventi di rivascolarizzazione coronarica o by-ass, ictus) Endoint secondari: Morte cardiaca, infarto del miocardio non fatale, interventi di rivascolarizzazione coronarica, ogni singolo comonente dell endoint rimario. 3 LO STUDIO PROVE-IT TIMI : EFFICACIA DELLA TERAPIA SULL ENDPOINT PRIMARIO Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) P ravastatina mg Atorvastatina 8mg =, Mesi dalla randomizzazione 33 LO STUDIO AtoZ (Early Intensive vs Delayed Conservative Simvastatin Strategy in Patients With Acute Coronary Syndromes) Studio randomizzato, multicentrico, in doio cieco, in revenzione secondaria (Simvastatina mg/die er un mese simvastatina 8 mg/die vs lacebo er mesi simvastatina mg/die). 97 soggetti, di età comresa fra 1 ed 8 anni, con sindrome coronarica acuta senza sovraslivellamento del tratto ST o infarto del miocardio con sovraelevazione del tratto ST, in fase di stabilità clinica, con colesterolemia totale inferiore a mg/dl. Follow-u fino a mesi. Criteri di esclusione: incremento delle ALT > % il limite su eriore di normalità, IRC (creatinina sueriore a mg/dl), teraia concomitante con farmaci che aumentano il rischio di mioatia (fibrati, ciclosorina, macrolidi, fluconazolo, amiodarone, veraamile), storia di rabdomiolisi non traumatica Endoint rimario comosito: morte cardiovascolare, infarto non fatale, recidiva di sindrome coronarica acuta, ictus. Endoint secondari: Ogni singolo comonente dell endoint rimario comosito, interevento di rivascolarizzazione coronarica, mortalità er ogni causa, scomenso cardiaco, osedalizzazione er causa cardiache. 6

12 3 LO STUDIO AtoZ: comarazione dell efficacia della teraia sull endoint rimario Tasso cumulativo (%) Simvastatina mg/die Simvastatina mg/die + 8 mg/die Mesi dalla randomizzazione RR=,89 (,76-1,) P=,1 3 LO STUDIO IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Liid Lowering) Studio randomizzato multicentrico, in revenzione secondaria ( Atorvastatina 8 mg/ die vs Simvastatina mg/ die ) soggetti di età ari o inferiore ad 8 anni, con storia di regresso infarto elegibilità del miocardio, concriteri di alla teraia con statine. Follow- u medio di,8 anni Criteri di esclusione: Controindicazioni all utilizzo di statine, storia di reazione avverse alle statine, rialzo degli indici di citolisi eatica sueriori a volte il limite sueriore di normalità, gravidanza o allattamento al seno, sindrome nefrosica, diabete mellito in scarso comenso metabolico, iotiroidismo non in teraia sostitutiva, trigliceridi lasmatici sueriori ai 6 mg/dl, scomenso di circolo NYHA classe III o IV. Endoint rimario : insorgenza di un evento coronarico maggiore (morte coronarica osedalizzazione er IMA non fatale, arresto cardiaco). Endoint secondari comositi : 1) Eventi cardiovascolari maggiori (ogni evento dell end - oint rimario + ictus), ) ogni evento coronarico (ogni evento dell end- oint rimario, ogni intervento di rivascolarizzazione coronarica, osedalizzazione er angina instabile), 3) ogni evento cardiovascolare (ogni evento recedente iù rima diagnosi di scomenso cardiaco ed arterioatia eriferica), ) mortalità er ogni causa. 36 LO STUDIO IDEAL End oint rimario 16 Simvastatina Atorvastatina Tasso cumulativo (%) 1 8 RR=,89 (,78-1,1) P=,

13 Tasso cumulativo (%) ALLEGATO 3 LO STUDIO IDEAL Eventi cardiovascolari maggiori Simvastatina Atorvastatina 1 8 RR=,87 (,78-,98) P=, LO STUDIO CORONA Studio in doio cieco randomizzato multicentrico in revenzione secondaria in azienti con HF trattati con rosuvastatina 1 mg vs lacebo Arruolati.11 azienti di età media 73 anni, revalentemente maschi (76%) ed in classe III NYHA con LDL medio di circa 3. mml Più del 9% trattati con farmaci antiaggreganti od anticoagulanti, 9% in ACE inibitori o ARB Follow-u medio 3 anni End oint rimario: morte cardiovascolare + MI non fatale + Ictus non fatale End oint secondari: morte er tutte le cause, qualunque evento coronarico 39 LO STUDIO CORONA: OUTCOME PRIMARIO E SECONDARI A. Outcome rimario 3 Pazienti (%) P=,1 Rosuvastatina Mesi Rosuvastatina B. Morte er tutte le cause 3 Pazienti (%) P=,31 Rosuvastatina Mesi Rosuvastatina C. Qualunque evento coronarico 3 Pazienti (%) P=,18 Rosuvastatina Mesi Rosuvastatina

14 LO STUDIO MEGA: ENDPOINT PRIMARI E SECONDARI Percentuale di azienti (%) CHD 3 1 Dieta Dieta iù ravastatina HR=,67 (,9-,91) =, ICTUS 3 1 HR=,83 (,7-1,8) =, CHD+ICTUS Dieta Dieta iù ravastatina HR=,67 (,9-,91) =, MORTALITÀ TOTALE 3 1 HR=,7 (,-,9) =, Effetto roorzionale sugli eventi cardiovascolari maggiori er mmol/l di riduzione del colesterolo LDL, suddiviso er fattori rognostici - Cholesterol Treatment Trialists Grui Eventi (%) Trattamento Controllo Eterogeneità Eventi Altro Nessuno Età (anni) Sesso Maschi Femmine Iertensione trattata Sì No Diabete Sì No Pressione diastolica (mmhg): Colesterolo totale (mmol/l): Colesterolo LDL (mmol/l): Colesterolo HDL (mmol/l): Trigliceridi (mmol/l): Totale Trattamento sueriore Controllo sueriore 67

15 Correlazione fra riduzione dell incidenza di eventi coronarici e cardiovascolari maggiori e riduzione media della colesterolemia ad 1 anno - Cholesterol Treatment Trialists 3 Modificazione del rischio relativo in anni MI non fatale e morte er CHD Riduzione rischio relativo (%) Riduzione colesterolo LDL (%) HSS Studio clinico controllato della durata di anni disegnato er verificare la efficacia di gemfibrozil nel ridurre il rischio di CAD in maschi iercolesterolemici in revenzione rimaria Lo studio ha coinvolto 81 uomini ( - anni) con un colesterolo non-hdl > mg/dl Nella oolazione generale si osservò una riduzione degli eventi del 3% nel gruo trattato con gemfibrozil 6

16 1 LO STUDIO HSS Prevenzione rimaria della malattia coronarica P=.19 Incidenza di CHD a anni (%) 1 7. Tio (n=13) P<. 3.3 Altri (n=396) 1. Tio in (n=76) 3. Tio in Gemfibrozil (n=9) 6 LO STUDIO VA-HIT (Veteran Administration HDL Intervention Trial) Studio di revenzione secondaria, in doio cieco (Gemfibrozil 1 mg/die vs ), randomizzato 31 soggetti di sesso maschile, di età <7 anni Criteri di inclusione: C-LDL 1 mg/dl, C-HDL mg/dl in resenza di CHD (MI, angina, by-ass o PTCA, stenosi >% di una coronaria) Follow-u:,1 anni End-oint rimario: infarto non fatale o morte coronarica 7 LO STUDIO VA - HIT: INCIDENZA DI MORTE CORONARICA ED INFARTO MIOCARDICO NON FATALE 1 9 Pazienti rivi di eventi (%) 9 8 Gemfibrozil Anni di follow - u 6 -% =,6 6

17 8 LO STUDIO FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) Studio in doio cieco controllato con lacebo vs teraia di base della durata di anni di fenofibrato vs usual care includendo anche teraia ioliemizzante Arruolati 9,79 azienti randomizzati a interventi ( fenofibrato md/die ) o lacebo Follow u revisto er anni o sino a eventi (MI non fatale e morte er CHD) 9 LO STUDIO FIELD RISULTATI Relative Risk, % End Point rimario P =.16-11% CHD Events End Point rimario aggiustato er la teraia ioliemizzante nel gruo lacebo P =.1-19% CHD Events LO STUDIO ILLUMINATE Studio in doio cieco randomizzato multicentrico in revenzione secondaria in azienti con atorvastatina 8 mg vs atorvastatina 8 mg + torcetraib 6 mg Arruolati 1.67 azienti di età media 61 anni, revalentemente maschi (78%) con LDL medio di circa 8 mg/dl in atorvastatina 8 mg End oint rimario: evento CV maggiore End oint secondari rinciali: morte er tutte le cause, morte er evento coronarico, stroke Studio interrotto ad 1 anno circa er eccesso di mortalità 7

18 1 LO STUDIO ILLUMINATE: MORTE PER TUTTE LE CAUSE ED ENDPOINT PRIMARIO A - Morte er tutte le cause Pazienti senza evento (%) Torcetraib iù atorvastatina Atorvastatina Days after Randomization Atorvastatina Torcetraib iù atorvastatina B - Eventi cardiovascolari maggiori Pazienti senza evento (%) Torcetraib iù atorvastatina Atorvastatina Days after Randomization Atorvastatina Torcetraib iù atorvastatina

19 Allegato C IMPLICAZIONI DEI PIÙ RECENTI TRIAL CLINICI CON FARMACI IPOLIPEMIZZANTI 1 I livelli di colesterolo LDL sono identificati come target rimario degli interventi iocolesterolemizzanti (dieta e/o teraia iocolesterolemizzante); numerosi studi rosettici hanno dimostrato che elevati valori di colesterolo LDL sono un fattore di rischio er atologia cardiovascolare, e la loro riduzione conduce ad una sostanziale riduzione del rischio. In base allʼalgoritmo resentato dallʼatp III i azienti vengono suddivisi in tre categorie di rischio Malattia vascolare accertata o suo equivalente di rischio * ue o i fattori di ris chio Meno di due fattori di rischio * Segni e sintomi di ATS extracoronarica, diabete mellito, due o iù fattori di rischio con rischio a 1 anni > % IMPLICAZIONI DEI PIÙ RECENTI TRIAL CLINICI CON FARMACI IPOLIPEMIZZANTI Tutti quei soggetti con CHD diagnosticata o equivalenti di rischio sono considerati ad alto rischio, così come i soggetti con fattori di rischio multili (iù di ) e rischio a 1 anni > % In questi azienti lʼobiettivo teraeutico è stato fissato a 1 mg/dl di colesterolo LDL. I soggetti che resentano valori di colesterolo LDL basali (o in trattamento farmacologico) ari o minori a 1 mg/dl non necessitano di iniziare teraia secifica o modificare la teraia iocolesterolemizzante in atto. Quando i valori di colesterolemia LDL sono comresi fra 1 e 13 mg/dl è necessario lʼinizio di un trattamento dietetico iocolesterolemizzante, se non è sufficiente a raggiungere lʼobiettivo di <1 mg/dl è da considerarsi lʼaroccio farmacologico. In aggiunta, nel caso siano resenti elevati valori di trigliceridi e/o bassi valori di colesterolo HDL, uò essere aggiunta una teraia farmacologica secifica (ex. fibrati) Nel caso di valori di Col. LDL > 13 mg/dl è indicato intrarendere sia una dieta iocolesterolemizzante che una teraia farmacologica. 3 TARGET DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE TARGET PRIMARIO DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE Numerose evidenze scientifiche (ricerca di base, studi su animali, studi eidemiologici, studi di intervento con statine) deongono a favore del colesterolo LDL come target rimario della teraia ioliemizzante. ALTRI PARAMETRI LIPIDICI Nei azienti affetti da iertrigliceridemia (> mg/dl). Il colesterolo non-hdl è calcolato come VLDL + LDL (che va ad includere le lioroteine a media densità). Questo nuovo obiettivo, anche se considerato di imortanza secondaria, è stato introdotto al fine di rendere in considerazione nella valutazione del rischio globale lʼaterogenicità dei remnants dei chilomicroni dei soggetti iertrigliceridemici. Il goal teraeutico er il colesterolo non-hdl è stato fissato ad un livello sueriore di 3 mg/dl risetto al colesterolo LDL. 7

20 ALLEGATO TARGET DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE - GOAL TERAPEUTICO RACCOMANDATO (COLESTEROLO LDL < 1 mg/dl) Si raccomanda, come goal teraeutico, il raggiungimento di valori di colesterolo LDL di almeno 1 mg/dl nei azienti considerati ad elevato rischio. GOAL TERAPEUTICO OPZIONALE (COLESTEROLO LDL < 7 mg/dl) Gli studi rischio HPS, PROVE IT e TNT hanno messo in discussione i valori di 1 mg/dl er i azienti ad elevato rischio vascolare. Questi studi hanno evidenziato ulteriori benefici in termini di eventi cardiovascolari ortati dalla riduzione dei valori di LDL a livelli inferiori ai 1 mg/dl in quei soggetti con valori basali già bassi. Ne deriva, quindi, che 1 mg/dl di colesterolo LDL non sembrano essere valori sufficientemente bassi nei azienti ad elevato rischio, essendo stata evidenziata una correlazione inversa con il rischio cardiovascolare fino a valori di 6-7 mg/dl. Tali evidenze dovranno ulteriormente essere confermate; attualmente tale livello di colesterolemia LDL uò essere consigliato in azienti con rischio molto elevato.* *Arterioatia diagnosticata +: 1) fattori di rischio multili (secialmente diabete); ) concomitanza di iù fattori mal controllati; 3) sindrome metabolica; ) evidenza di danno d organo. GESTIONE DEL PAZIENTE IPERCOLESTEROLEMICO CON COLESTEROLO LDL DI C-LDL > 13 mg/dl Si raccomanda in questi azienti ad elevato rischio l inizio di una teraia ioliemizzante in associazione a dietoteraia secifica. In caso di C-LDL articolarmente elevato (> 16 mg/dl) le dosi standard di statina non sono suffcienti er il raggiungimento del goal teraeutico ottimizzazione della teraia dietetica, aumento della dose del farmaco, associazione farmacologica. C-LDL tra 1 e 19 mg/dl I dati dello studio HPS, PROVE-IT e TNT hanno rafforzato l indicazione all inizio della teraia farmacologica anche questi azienti ad elevato rischio cardiovascolare. In aggiunta la teraia dovrebbe essere attuata al fine di ottenere una riduzione delle LDL del 3-%, fino a valori inferiori ai 1 mg/dl (ricordiamo che tali studi hanno evidenziato diminuzioni del rischio vascolare fino a 6-7 mg/dl). C-LDL < 1 mg/dl* Non si non raccomanda l inizio di una teraia farmacologica in questo soggetti, anche se ad elevato rischio. Come già ricordato, è dimostrata una relazione diretta fra rischio cardiovascolare e C-LDL fino a valori di 6-7 mg/dl. Tali indicazioni ossono oggi essere alicate a quei azienti gravati da rischio molto elevato (CHD nota + diabete e/o fattori di rischio multili). * nei azienti già in trattamento NON si raccomandano modificazioni dello schema teraeutico o incrementi osologici della teraia in atto 6 IL PAZIENTE DIABETICO La resenza di diabete conferisce un elevato rischio vascolare (equivalente di rischio) sulla base dell evidenza che i soggetti diabetici resentano un rischio a 1 anni simile a quello dei soggetti in revenzione secondaria non diabetici. DIABETE IN PREVENZIONE SECONDARIA Pazienti diabetici con storia di eventi vascolari sono considerati a rischio molto elevato quindi meritevoli di un controllo metabolico rigoroso; robabilmente questo gruo di soggetti è quello che maggiormente uò giovare dalla teraia con statine, al fine di raggiungere valori di C-LDL inferiore a 1 mg/dl (fino a 7 mg/dl) DIABETE IN PREVENZIONE PRIMARIA La resenza di diabete è da ritenersi un equivalente di rischio alto goal teraeutico C-LDL < 1 mg/dl. 73