Efficacia e sostenibilità del trattamento ipolipemizzante nel paziente dopo sindrome coronarica acuta

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1 MODULO 2 Efficacia e sostenibilità del trattamento ipolipemizzante nel paziente dopo sindrome coronarica acuta Gaetano M. De Ferrari Dipartimento di Cardiologia, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia

2 Studi classici con statine Andamento del rischio Tasso di IM nel gruppo placebo per 100 soggetti per 5 anni 22,6 15,9 13,2 7,9 2,8 Prevenzione secondaria Prevenzione primaria HPS (simvastatina) 4S (simvastatina) LIPID (pravastatina) CARE (pravastatina) WOSCOPS (pravastatina) AFCAPS/TexCAPS (lovastatina) Pazienti ad alto rischio di cardiopatia ischemica cronica (colesterolemia mg\dl) Pazienti a rischio medio di cardiopatia ischemica cronica Pazienti ad alto rischio di cardiopatia ischemica (colesterolemia media 252 mg\dl) Pazienti a basso rischio di cardiopatia ischemica (basso C-HDL)

3 Studio PROVE-IT Presupposti e quesiti La terapia con statina è più efficace del placebo nel trattamento della malattia coronarica stabile Le statine riducono gli eventi nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA)? Un trattamento intensivo che abbassi il C-LDL a circa 65 mg/dl è più efficace di un trattamento standard che abbassa il C-LDL a circa 95 mg/dl?

4 Studio PROVE-IT Terapie concomitanti PTCA per SCA 69% Acido acetilsalicilico 93% Dicumarolici 8% Clopidogrel inizio studio 72% al follow-up 20% -bloccanti 85% ACE-inibitori 69% Sartani 14%

5 Variazioni di C-LDL rispetto al basale (dopo SCA) Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg 120 C-LDL mediano (Q1, Q3) C-LDL (mg/dl) p <0,001 21% 49% 95 (79, 113) 62 (50, 79) 20 <24 h rand. 30 gg 4 m 8 m 16 m Fine

6 Mortalità totale ed eventi CV maggiori Pravastatina 40 mg (26,3%) Atorvastatina 80 mg (22,4%) % con eventi RR 16% (p = 0,005) Mesi di follow-up

7 Mortalità totale ed eventi CV maggiori nei sottogruppi % di pz. Maschi 78 Femmine 22 Diabete 18 Non diabete 82 Età Età <65 70 Statina in corso 25 Non statina in corso 75 C-HDL C-HDL <40 56 C-LDL C-LDL < ,5 0,75 1,0 1,25 1,5 A favore di atorvastatina 80 mg p i = 0,02 A favore di pravastatina 40 mg

8 Endpoint primario nel tempo 30 giorni 17% 90 giorni 18% 180 giorni 14% Fine del follow-up 16% 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 A favore di atorvastatina 80 mg A favore di pravastatina 40 mg RR

9 Incidenza combinata di morte cardiovascolare, reinfarto, ricovero per SCA e ictus negli studi PROVE-IT e A to Z % PROVE-IT % A to Z Prava 40 Atorva 80 Simva P/20 Simva 40/80 20 HR=0,89 HR=0,82 18 p=0,12 p=0,03 16 HR=1,00 14 p=1, HR=0,78 p=0, Mesi Mesi Wiviott et al. Circulation 2006;113:1406

10 Livelli mediani di PCR nello studio PROVE-IT Pravastatina (n=1873) Atorvastatina (n=1872) 100 PCR mediana (mg/l) 10 P=0,60 P <0,001 P <0,001 P <0,001 1 Randomizzazione 30 giorni 4 mesi Fine dello studio Ridker et al. N Engl J Med 2005;352:20

11 Effetti della riduzione di C-LDL sugli eventi coronarici Tasso eventi coronarici (%) ,8 Diabete, prevenzione primaria CARE-T TNT-T CARDS-T HPS-T LIPID-T PROS-T ASCOT-T AFCAPS-T 4S-T HPS-P Diabete, prevenzione secondaria CARE-P AFCAPS-P ASCOT-P LIPID-P PROS-P WPS-T prevenzione secondaria 4S-P prevenzione primaria WPS-P 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,4 Concentrazione media di C-LDL al follow-up (mmol/l) Opie et al. Lancet 2006;367:69-78

12 Livelli di C-LDL negli studi di paragone tra dose di statine alta e standard Pazienti SCA Coronaropatia stabile Dati combinati n Uso pregresso statine 25,2% 0% 0% 75,5% 28,2% 160 Basale Standard Terapia intensiva 140 C-LDL (mg/dl) PROVE IT- TIMI 22 A-to-Z TNT IDEAL Dati combinati Basale Standard Terapia intensiva Cannon et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438

13 Morte coronarica o infarto miocardico Benefici di un target LDL ambizioso Odds ratio (IC al 95%) PROVE IT-TIMI 22 A to Z TNT IDEAL Totale OR, 0,84 IC al 95%, 0,77-0,91 p=0, ,66 1 1,4 A favore di dose alta A favore di dose standard Cannon et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:438

14 Oggi il target è 70 mg/dl E domani?

15 Effetti di LDL molto basse nello studio PROVE-IT Valori di LDL (mg/dl) Hazard ratio > Riferimento > ,80 (0,59, 1,07) > ,67 (0,50, 0,92) 40 0,61 (0,40, 0,91) A favore di dosi basse A favore di dosi alte Wiviott et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1411-6

16 Livelli di C-LDL nei vari studi Eventi coronarici (%) R²=0,9029 p <0,0001 IMPROVE IT HPS TNT PROVE IT-TIMI 22 LIPID CARE Colesterolo LDL (mg/dl) 4S Adattato e aggiornato da O Keefe, J. et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142

17 È importante raggiungere il target?

18 Incidenza di morte coronarica e reinfarto in base ai target di C-LDL e PCR nello studio PROVE-IT C-LDL 70 mg/dl PCR 2 mg/l C-LDL 70 mg/dl PCR <2 mg/l C-LDL <70 mg/dl PCR 2 mg/l C-LDL <70 mg/dl PCR <2 mg/l 0,10 Incidenza cumulativa 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Follow-up (anni) 2,5 Ridker et al. N Engl J Med 2005;352:20

19 Incidenza di morte/ima/angina instabile a seconda del raggiungimento del target in giovani e anziani Morte/IMA/angina instabile 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,0 0 Anziani 70 anni: HR e IC al 95% per LDL <70 vs 70=0,60 (0,41-0,87 p=0,008) p per la tendenza <0,0001 LDL 70 LDL <70 LDL 70 LDL <70 Giovani: HR e IC al 95% per LDL <70 vs 70=0,74 (0,59-0,94 p=0,013) Anziani 70 anni Giovani Tempo dal 30 o giorno dall'ingresso (giorni) Ridker et al. N Engl J Med 2005;352:20

20 È importante persistere con un trattamento ad alta efficacia nel tempo?

21 Analisi di Kaplan Meier degli effetti del trattamento con statine sulla mortalità dopo IMA (n=9939) Hanno iniziato le statine Non hanno mai assunto statine Hanno interrotto le statine Hanno sempre assunto statine 1 Sopravvivenza 0,95 0,9 0,85 0,8 p <0,0001 0, Tempo dall'ima (giorni) 340 Daskalopoulou et al. Eur Heart J 2008;29:

22 Effetto della persistenza e della dose di statina usata durante i primi 2 anni di trattamento sul rischio di ospedalizzazione per IM nel database PHARMO Gruppo ad alto rischio CV all'inizio del follow-up (n=12.762) Persistente a 18 mesi 0,77 (0,48-1,24) Persistente a 2 anni 0,70 (0,54-0,91) Bassa dose equipotente ( 3) 0,87 (0,6-1,27) Intermedia/alta dose equipotente (4/ 5) 0,63 (0,46-0,85) 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 Penning-van Beest et al. Eur Heart J 2007;28:154-9

23 Effetti del passaggio da statine ad alta efficacia a statine a bassa efficacia in Nuova Zelanda n Dose SIMVA Dose FLUVA % incr LDL Eventi in 6 mesi (prima) Eventi in 6 mesi (dopo) ,5 + 46, ,6 + 22, , , Thomas et al.lancet 1998;352:

24 Risultati del cambio di strategia dopo SCA a scopo di risparmio-cardiologia Trent (UK) Aggressivo Bassa dose % Mortalità Ricoveri cardiologici Ricoveri non cardiologici Butler et al. Lancet 2007;369(9555):27

25 Morte o evento cardiovascolare maggiore Controlli Sostituzione farmacologica % HR non aggiustato = 1,29 (IC al 95% 1,03-1,61) HR aggiustato = 1,30 (IC al 95% 1,02-1,64) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Anni dalla data indice e pazienti a rischio Controlli Sostituzione farmacologica Phillips et al. Br J Cardiol 2007;14:280-5

26 Int J Cardiol 2011;152(1):56-60

27 HR multivariabile: associazione tra l'end-point primario e il passaggio da statina intensiva a moderata 5,6 (2,6-6,9) 4,9 (3,2-6,5) 3,9 (2,1-6,2) 3,1 (2,0-5,9) 2,7 (1,7-5,1) Tempo (giorni) Numero totale dei pazienti che hanno eseguito la sostituzione farmacologica Numero cumulativo di eventi clinici avversi maggiori* HR (IC al 95%) multivariabile aggiustati per eventi clinici avversi maggiori* in base alla sostituzione farmacologica *Includono decesso per qualunque causa, re-infarto miocardico acuto non fatale e ictus disabilitante non fatale Colivicchi et al. Int J Cardiol 2011;152:56-60

28 Come si arriva al target?

29 Quale percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target di 70 mg/dl? C-LDL basale Riduzione richiesta >200 >60% >60% >55% % % %

30 Riduzione del C-LDL e dosaggi relativi Riduzione attesa di C-LDL 20% - 25% 26% - 30% 31% - 35% 36% - 40% 41% - 45% 46% - 50% 51% - 55% 56% - 60% 61% - 65% Pravastatina Fluvastatina * Lovastatina Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Ezetimibe/ Simvastatina /10 10/20 10/40 10/80 * Si riferisce alla forma a rilascio controllato Manzato et al. Atherosclerosis Update 2007; Suppl. 1

31 Potrebbe essere utile un doppio meccanismo di inibizione?

32 Colesterolo biliare e alimentare Sintesi (~0,9 g/die) Colesterolo biliare (~1 g/die) Fegato Colesterolo alimentare (0,3-0,7 g/die) Duodeno Chilomicroni Trasporto biliare e immagazzinamento Assorbimento ~50% Colon Digiuno Ileo Escrezione fecale (~0,8 g/die) Bays. Expert Opin Invest Drugs 2002;11(11):

33 Metabolismo del colesterolo durante terapia con statina Prima Durante mg/die 80 * 551 mg/die * 53% 60 mg/die % 40 % 20 0 Sintesi epatica Assorbimento intestinale 0 *p 0,05 Miettinen et al. Eur J Clin Invest 2003;33(11):976-82

34 Disegno dello studio EZ-PATH Atorvastatina 40 mg Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 40 mg (n=288) Atorvastatina 80 mg (n=291) Settimana da 5 a 4 Settimana 0 Settimana 6 Run-in Fase in doppio cieco Randomizzazione (C-LDL mg/dl e trigliceridi 350 mg/dl) Leiter et al. Am J Cardiol 2008;102:

35 Studio EZ-PATH Confronto tra raddoppio di atorvastatina e aggiunta di ezetimibe nel raggiungere l obiettivo di C-LDL<70 mg/dl Pazienti in goal a C-LDL opzionale alla settimana 6 (%) Atorvastatina 80 mg c (n=279) 74 b Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 40 mg d (n=277) a <70 mg/dl (<1,8 mmol/l); b p <0,001 vs atorvastatina 80 mg; c C-LDL basale = 90 mg/dl; e C-LDL basale = 89 mg/dl Leiter et al. Am J Cardiol 2008;102:

36 Possibile algoritmo pratico per il trattamento dell'ipercolesterolemia dopo SCA C-LDL basale Orientamento terapeutico >160 Atorva 80 + Ezetimibe (già in dimissione?) Atorva 80 + ev.le Ezetimibe (follow-up) Atorva 80 <100 Atorva 80/40

37 Conclusioni La terapia ipolipemizzante deve essere iniziata già nei primi giorni del ricovero per sindrome coronarica acuta con farmaci ad alta efficacia Puntare a target di 70 mg/dl di LDL, se necessario utilizzando doppia inibizione Focalizzare l'attenzione sia sul target in fase iniziale sia sulla persistenza

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