Questa correlazione è raggiunta con valori di LDL mai considerati in passato, in un ambito di 50 mg/dl.

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1 Nota 13, Le regole di prescrizione italiane ed appropriatezza scientifica nella terapia delle dislipidemie: perchè trattare il fattore di rischio colesterolo. (M. Averna) Nell analisi della curva di distribuzione dei livelli di colesterolo LDL, si può identificare la zona dei valori alti in assoluto e la zona dei valori alti in rapporto al profilo di rischio, questa identificazione è importante in quanto nella maggioranza dei casi si parla di dislipidemia solo dopo avere valutato il profilo di rischio globale del paziente. E inoltre dimostrato che le statine modificano la storia naturale clinica e anatomica della malattia cardiovascolare su base aterosclerotica. Le evidenze provengono dai grandi trial condotti con le statine in prevenzione primaria e in prevenzione secondaria dove si riscontra sempre una correlazione tra la riduzione degli eventi e la riduzione delle LDL. Ad esempio, in una metanalisi su pazienti da 76 trial randomizzati la terapia con statine ha ridotto una serie di endpoint importanti: la mortalità per tutte le cause (RR 0.90), la mortalità per cause cardiovascolari (RR 0.80), l infarto fatale del miocardio (RR 0.82), l infarto non fatale (RR 0.74), gli interventi di rivascolarizzazione (RR 0.76), lo stroke ischemico fatale e non fatale (RR 0.86) (1). Questa correlazione è raggiunta con valori di LDL mai considerati in passato, in un ambito di 50 mg/dl. La terapia con statine modifica anche l anatomia dell aterosclerosi. L angiografia classica permetteva di vedere solo la parte luminale delle arterie, attualmente con l ultrasonografia intravascolare si può vedere anche la parete vascolare. Questo nuovo mezzo ha permesso di conoscere meglio come si estende la placca nella parete. Essa può determinare una stenosi minima pur essendo una placca grande come volume, in quanto la parete si rimodella e accoglie la placca. Anche in questi casi la terapia con statine riduce le dimensioni della placca (2). L azione delle statine nel cambiamento della storia naturale della malattia aterosclerotica, ha un rapporto beneficio/eventi avversi assolutamente favorevole: nella metanalisi su pazienti da 76 trial randomizzati non ci sono evidenze per lo sviluppo di cancro (OR 0.99); la rabdomiolisi è stata rarissima (OR 1.04); per quanto riguarda il diabete pur con un aumento di nuovi casi l evenienza è sopportabile per la ragione che il numero di nuovi casi è poco frequente, si calcola tra uno ogni 255 e 500 (OR 1.09); si riscontra un lieve aumento della transaminasi glutammico ossalacetica (OR 1.22) e glutammico piruvica (OR 1.30); lo stesso dicasi per quello che riguarda l aumento del CK, con una tendenza che si posiziona in una zona di neutralità (OR 1.07) (1). Si può quindi affermare che la terapia con statine è efficace e sicura. Il razionale della prevenzione Ci sono ragioni valide per prescrivere la terapia con le statine al paziente a rischio cardio vascolare. Un lavoro di epidemiologia (3) ha evidenziato l importanza della durata dell esposizione al fattore di rischio. Misurando, in soggetti di 45 anni, il cluster dei fattori di rischio presenti e la durata all esposizione ad essi, si è visto che chi aveva avuto una bassa esposizione aveva una curva di rischio cumulativo più bassa di chi aveva avuto un esposizione alta con una curva di rischio più alta. Il danno dipende dal prodotto quantità di fattore di rischio (C) per tempo di esposizione (T). Per quanto riguarda i target lipidici, i trials hanno dimostrato che quota 100 è meglio di 130, che 70 è meglio di 100, che 50 è meglio di 70. Se si inizia l intervento all inizio della vita, essendo T molto grande, basta una piccolissima riduzione di C, a meno che il soggetto non abbia una ipercolesterolemia familiare e questo è il caso in cui bisogna essere più aggressivi. Quindi se si abbassasse, poco, ma per tutta la vita, il colesterolo con modifiche di stile di vita, si otterrebbe un beneficio importante, paragonabile a quello che si avrebbe se non si facesse niente nel tempo e si intervenisse farmacologicamente più tardi. Se invece il paziente è 1

2 esposto al rischio CV per 5-6 decadi fino all evento, come succede nella gran parte dei casi, il tempo che resta è limitato, è allora maggiormente necessario agire su C. Nel 2007 è stata identificata la prima volta una mutazione di PCSK9 che riduce i livelli di LDL di circa 40 mg dalla nascita: in base ai trials si sarebbe dovuto aspettare una riduzione degli eventi cardiovascolari del 20-22%, invece in questi pazienti è stata vista una riduzione dell 88% di eventi cardiovascolari. Questo perché la riduzione del colesterolo LDL comincia dalla nascita. Quindi l esposizione continuata a un basso livello di LDL riduce in modo importante gli eventi cardiovascolari. L appropriatezza terapeutica e i rapporti con le linee guida Le linee guida europee hanno distinto, sulla base delle tabelle score, i soggetti a rischio moderato (target LDL meno di 115) a rischio alto (meno di 100 mg) e a rischio molto alto (meno di 70 mg). Nelle linee guida americane del 2013 viene consigliata un altra strategia: somministrare una statina a intensità media/alta, ridurre l LDL del 50% e poi dimenticarsi del paziente ( fire and forget ). E probabile che con i risultati dello studio IMPROVE-IT queste linee guida cambieranno, perché il razionale scientifico a sostegno di questa strategia era sostenuto dal fatto che non c erano evidenze da trial importanti che dimostrassero che un target basso di LDL fosse efficacemente mantenuto nel tempo. L aspetto più importante di differenziazione delle linee guida americane è il diverso metodo per il calcolo del rischio, in conseguenza del quale un gran numero di soggetti nella popolazione sarebbe destinato al trattamento con statine per tutta la vita a partire dai 40 anni. Per la popolazione europea, comunque, si continua a raccomandare l utilizzo delle tabelle SCORE o di tabelle nazionali calibrate su SCORE (in Italia si utilizzano le SCORE per i paesi a basso rischio del Sud Europa). La riduzione del rischio in generale deve essere personalizzata per ogni paziente, e questa pratica può essere più specifica se vengono definiti gli obiettivi a cui tendere. Importante risulta che il paziente rimanga a target e una delle strategie più efficaci per mantenere il paziente aderente alla terapia è quella di programmare il follow up. Le strategie terapeutiche, la compliance e l aderenza La terapia con statine deve tendere al raggiungimento degli obiettivi terapeutici previsti in rapporto al profilo di rischio del singolo paziente: (nei pazienti a rischio molto alto, < 70; nei pazienti a rischio alto, < 100; nei pazienti a rischio moderato, < 115). La terapia dovrebbe proseguire indefinitamente, altrimenti non si potranno vedere mai, nel mondo reale, i benefici che quattro/cinque anni di trial hanno dimostrato; deve essere prestata particolare attenzione all aderenza del paziente al trattamento prescritto; la scelta di un trattamento terapeutico con il migliore rapporto rischio/beneficio riduce la probabilità di interruzione del trattamento stesso. Il punto nodale nella pratica clinica è cosa fare di fronte a un paziente ad alto o altissimo rischio e a un paziente con ipercolesterolemia familiare. Serve una terapia ad alta efficacia; alta efficacia significa che il farmaco o la terapia di combinazione consenta il raggiungimento dell obiettivo desiderato già a dosaggi relativamente bassi rispetto alle alte dosi di statine, da usare altrimenti, e permetta di trasferire nella pratica clinica il concetto che nei soggetti ad alto rischio il colesterolo LDL deve essere il più basso possibile. Non tutte le statine sono uguali e quindi la strategia a dosi alte di atorvastatina 80 mg, la strategia a dosi medio alte con rosuvastatina 20 e 40 mg e la terapia di combinazione statina più ezetimibe sono le uniche che permettono di ottenere una riduzione del LDL del 50% da prediligere nel paziente che ha un Δ tra LDL attuale e quello da raggiungere superiore al 50%, con altre opzioni la terapia non risulta efficace. Quando si 2

3 raddoppia il dosaggio della statina, non avviene un raddoppio di efficacia, ma solamente una riduzione addizionale del 6% e questo avviene a ogni raddoppio di dosaggio. La ragione viene spiegata dagli studi su PCSK9: a ogni raddoppio del dosaggio di statina aumenta l espressione di PCSK9 con il risultato che questa proteina inibisce l aumento del numero di recettori sulla parete cellulare. Invece l aggiunta di un inibitore dell assorbimento intestinale del colesterolo come l ezetimibe, consente di mantenere basso il dosaggio di statina, non espone il paziente agli alti dosaggi e consente una riduzione incrementale di LDL compresa tra il 15% e il 20%, che equivale a tre titolazioni consecutive del dosaggio di statina. La spiegazione di questo effetto è legato al fatto che ogni somministrazione di statina riduce la sintesi epatica di colesterolo che tende ad essere controbilanciata da un segnale di aumento dell assorbimento del colesterolo intestinale. L intervento con un farmaco che blocca la sintesi e uno che blocca l assorbimento è l intervento ideale per bloccare le due fonti di colesterolo. In uno studio recentissimo ( soggetti) è stato visto che 1 persona su 650 possiede una mutazione che non permette il corretto funzionamento del NPC1L1, in pratica come se assumesse ezetimibe (inibitore dell assorbimento del colesterolo intestinale). I pazienti che hanno questa mutazione hanno dimostrato una riduzione del rischio cardiovascolare del 40% rispetto alla popolazione non mutata. Questa è la dimostrazione più solida che l inibizione farmacologica di questa proteina non può che produrre beneficio sull abbassamento del rischio cardiovascolare (4). Nella pratica clinica, quando un paziente non raggiunge il target, la decisione terapeutica può essere decisa fra raddoppiare la dose, triplicare la dose oppure somministrare la terapia di combinazione. La metanalisi COMPARATIVE EFFICACY OF THE ADDITION OF EZETIMIBE TO STATIN VS STATIN TITRATION IN PATIENTS WITH HYPERCHOLESTEROLEMIA: SYSTEMATIC REVIEW AND METANALYSIS (5) ha indicato che aggiungere ezetimibe è più vantaggioso che raddoppiare la dose di statina sia in termini di riduzione di LDL che in termini di proporzione di pazienti che raggiungono l obiettivo. Questo effetto è stato preminente nei pazienti diabetici. Relativamente ai valori di LDL che sono stati raggiunti on trial in tutti gli studi sulle statine, sembra emergere che, negli studi di regressione, la progressione sembra arrestarsi per un LDL di 70 mg/dl; in prevenzione primaria gli eventi sembrano azzerarsi (possibili inferenze) per un LDL di 55 mg/dl; in prevenzione secondaria gli eventi sembrano azzerarsi per un LDL di 30 mg/dl. Attualmente la pratica clinica è ancora lontana dal raggiungere questi livelli. IMPROVE-IT ha comparato per la prima volta la terapia di associazione con ezetimibe verso la sola statina su outcome clinici forti, in un setting clinico importante, cioè la sindrome coronarica acuta. Nell analisi intention to treat l aggiunta di ezetimibe ha dato un ulteriore riduzione del 6,4% degli eventi, e nell analisi on target (cioè sui pazienti che hanno completato il trial) l effetto é superiore del 19% rispetto all ITT, e il Number Needed to Treat passa da 50 a 38. Questo è importante perché è vero per tutti gli endpoint prespecificati nel trial e perché è in linea con tutti i trial per le statine. In pratica dimostra ancora una volta che basta ridurre di una millimole l LDL per avere un riduzione del 20%, del rischio, quindi è confermato che riducendo l LDL abbiamo un beneficio preventivabile sicuro, ottenibile se si raggiunge il target raccomandato. IMPROVE-IT si pone sulla stessa retta di regressione della metanalisi del CTT, ma in un area mai esplorata prima. (FIG.1) 3

4 In questo studio non sono stati segnalati eventi avversi in più rispetto al placebo. Questo è spiegabile dal fatto che gli effetti collaterali sono collegati alla statina considerata e aumentano all aumentare della dose impiegata; in questo studio la dose della statina è mantenuta relativamente bassa. In relazione al buon profilo di tollerabilità ottenuta, è ipotizzabile la conseguente maggiore aderenza alla terapia. Questo concetto è importante, in quanto la non aderenza alla terapia rapresenta il vero fattore di rischio occulto, che spesso impedisce nella pratica clinica di ottenere i benefici. Dalle linee guida al mondo reale: la nota 13 Secondo l ultimo studio EUROASPIRE, la maggior parte degli italiani in prevenzione secondaria assume statine, ma si osserva che la proporzione di soggetti a target rimane sempre bassa. Il risultato generale dell EUROASPIRE indica che almeno la metà dei pazienti in prevenzione secondaria non raggiunge il target LDL di 2,5 mmol/l e il target di colesterolo totale di 5,5 mmol/l. Questa situazione è stata definita come il paradosso dell alto rischio, cioè più un paziente necessita e meno riesce a raggiungere il target. Il paradosso induce alla riflessione che se si usano i farmaci più efficaci e a basso impatto negli effetti avversi, e attualmente più costosi, nei pazienti ad alto rischio si utilizzano in maniera appropriata le risorse, se invece vengono usati nei pazienti a basso rischio, probabilmente le risorse non vengono utilizzate correttamente, in quanto si sarebbe potuto ottenere l obiettivo con farmaci, anche se dotati di minor efficacia, meno costosi. La nuova nota 13 permette un ampio spazio di manovra, permesso dal calcolo del rischio cardiovascolare che secondo le carte del rischio va effettuato solo nei pazienti senza evidenza di malattia. Sono considerati per definizione a rischio alto (e il loro target terapeutico è pertanto un valore di colesterolo LDL < 100), oltre a coloro che presentano un risk score 5% e < 10% per CVD fatale a 10 anni, i pazienti con dislipidemie familiari, quelli con ipertensione severa, i pazienti diabetici senza fattori di rischio CV e senza danno d organo, i pazienti con IRC moderata (FG ml/min/1.73 m 2 ). Sono invece considerati a rischio molto alto (e pertanto con target terapeutico di colesterolo LDL < 70), oltre ai soggetti con uno score 10%, i pazienti con malattia coronarica, stroke ischemico, arteriopatie periferiche, pregresso infarto, bypass aorto-coronarico, i pazienti diabetici con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d organo (come la microalbuminuria) e i pazienti con IRC grave (FG ml/min/1.73m 2 ). Per pazienti con rischio alto il trattamento di primo livello è costituito da simvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina o atorvastatina, (preferenzialmente atorvastatina se è necessaria una riduzione del colesterolo maggiore del 50%). Se non si raggiunge il target, rosuvastatina o terapia di combinazione con ezetimibe; ezetimibe da sola è rimborsata in caso di intolleranza. La nota 13 indica come fare diagnosi di ipercolesterolemia familiare, senza bisogno di eseguire il test genetico. Una volta fatta la diagnosi, il trattamento di primo livello permette di prescrivere le statine ad alta efficacia atorvastatina e rosuvastatina, e considera il trattamento con ezetimibe più statina quando non si raggiunge il target, va considerato che nella pratica clinica risulta molto difficile raggiungere il target con una partenza da LDL molto alte. Questo aspetto delle linee guida è in concordanza con le linee guida 4

5 europee. Per i pazienti a rischio molto alto, coronaropatici, ACS, diabetici con più fattori di rischio, la linea guida prevede il target di 70 o meno o almeno una riduzione del 50% delle LDL, tra i farmaci è compresa la rosuvastatina nel caso ci sia stata evidenza di eventi avversi severi nei primi sei mesi con altre statine, e quando non si raggiunge il target la terapia di combinazione di nuovo. Per quanto riguarda l insufficienza renale cronica, si può intervenire con una terapia di combinazione, grazie ai risultati dello studio SHARP. I risultati dello studio SHARP dimostrano l efficacia sugli eventi aterosclerotici maggiori. Questo studio presenta anche un ulteriore dato, non solo è efficace sugli outcome clinici ma indica che il farmaco studiato è sicuro, evidenziandolo in un setting di pazienti fragili. Un ulteriore conferma sulla sicurezza della terapia di combinazione (6). Take Home message: La scelta terapeutica appropriata consente un alta percentuale di raggiungimento del goal terapeutico senza aggiustamenti della posologia, con ridotta necessità di visite ambulatoriali o di test di laboratorio, maggiore persistenza terapeutica e migliore prevenzione, e riduzione del costo sanitario totale dovuta alla prevenzione degli eventi. Bibliografia 1. Mills EJ et al, Q J Med Nissen S JAMA 2006; 295(13): ) 3. N. Engl J Med 2012: 366: N Engl J Med 2014; 371: Current Medical Research and Opinion 2011; 27(6): Baigent C. et al. Lancet 2011; 377 (9784):