PROF. ANTONIO CAPURSO

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1 1 CONGRESSO REGIONALE SIMG - PUGLIA Bari, 1 Febbraio 2008 LE STATINE NELLA GESTIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE: SONO REALMENTE INTERCAMBIABILI O ESISTONO SPECIFICITA D USO? PROF. ANTONIO CAPURSO Cattedra di Geriatria e Gerontologia Università degli Studi di Bari

2 STATINE

3 Inhibition of HMG-CoA Reductase in Human Catalytic Domain Three determinations, IC 50 (nm) with 95% confidence limits IC 50 (nm) (log scale) 10 Rosuva 5.4 Atorva 8.2 Ceriva* 10.0 Simva* 11.2 Fluva** 27.6 Prava ** Significance of difference from rosuva, * p<0.05, ** p<0.001

4 JAMA, May 16, 2001 Vol 285:

5 ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285:

6 ATP III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: ATP III Circulation 2004; Vol 110: New LDL Goal (mg/dl) <70 <100 <160

7 hps heart protection study American Heart Association Scientific Sessions Anaheim, 13 Novembre 2001

8 Lancet. 2002;360:23-33 Differenze medie di LDL rispetto al basale Colesterolo LDL (mg/dl) al basale SIMVASTATINA (10.269) PLACEBO (10.267) Differenza sull LDL 116 mg/dl mg/dl TUTTI I PAZIENTI ± ± ± ± %

9 SIMVASTATINA: eventi vascolari maggiori EVENTI VASCOLARI Coronarici maggiori Tutti gli ictus Rivascolarizzazioni TUTTI I PRECEDENTI SIMVA PLACEBO Rischio relativo IC 95% (10.269) (10.267) SIMVA meglio SIMVA peggio % SE riduzione (2P< ) (19.8%) (25.2%) Lancet. 2002;360:23-33

10 LIPIDI SIMVA PLACEBO Rischio relativo IC 95% AL BASALE (10269) (10267) SIMVA meglio SIMVA peggio Colesterolo LDL (mg/dl) 116 mg/dl 598(17.6%) 756(22.2%) (19.0%) 646(25.7%) 135 mg/dl 951(22.0%) 1183(27.2%) 24% SE 3 Colesterolo totale (mg/dl) riduzione 193 mg/dl 360(17.7%) 472(23.1%) (2P< ) (18.9%) 964(24.5%) 323 mg/dl 929(21.6%) 1149(26.8%) TUTTI I PAZIENTI SIMVASTATINA Eventi vascolari maggiori per livelli di LDL e CT 2.033(19.8%) 2.585(25.2%) Lancet. 2002;360:

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13 BMJ 2003; 326: 1423 QUANTIFYING EFFECT OF STATINS ON LOW DENSITY LIPOPROTEIEN CHOLESTEROL, ISCHAEMIC HEART DISEASE, AND STROKE: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS MR Law, NJ Wald, AR Rudnicka 1) Meta-analisi di 164 trials randomizzati a breve termine di 6 statine contro placebo per valutare la riduzione del rischio CHD per riduzionedi 1 mmol/l di colesterolo 1) Meta-analisi di 58 trials randomizzati di 6 statine per valutare la riduzione degli eventi CHD in proporzione alla entità della riduzione del LDL-colesterolo

14 % risk reduction IHD RISK REDUCTION FOR 1 mmol/l REDUCTION OF LDL-CHOLESTEROL 33% O O 36% % 24% O 10 O years treatment thereafter Law MR et al BMJ 2003; 326: 1423

15 % events reduction IHD % EVENT REDUCTION BY LDL-CHOLESTEROL REDUCTION 60 51% O 61% O % O 31% O LDL-cholesterol reduction Law MR et al BMJ 2003; 326: mmol/l

16 REDUCTION (%) IN RISK OF ISCHAEMIC HEART DISEASE (RELATIVE ODDS REDUCTION) In 49 randomised trials according to number of years in trial at time of event and reduction in LDL cholesterol concentration Year in trial 1 and 2nd LDL cholesterol reduction (mg/dl) 7,5 26* ⁰ 19 > P value , 4 and 5th < or more * 21 trials, mean reduction 0.5 mmol/l; 0 24 trials, mean reduction 1.0 mmol/l; + 5 trials, mean reduction >1..6 mmol/l BMJ 2003; 326:1-7

17 CHE PERCENTUALE DI RIDUZIONE DEL C-LDL È NECESSARIA PER RAGGIUNGERE IL TARGET? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL Target C-LDL < 100 Target C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% % % % % C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 50% > 50% > 50% % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo %download.pdf

18 CHE PERCENTUALE DI RIDUZIONE DEL C-LDL È NECESSARIA PER RAGGIUNGERE IL TARGET? % di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target (1) Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Prima linea Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea 1. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

19 CHE PERCENTUALE DI RIDUZIONE DEL C-LDL È NECESSARIA PER RAGGIUNGERE IL TARGET? %di riduzione di C-LDL richiesta per raggiungere il target (1) Simva 10 mg Simva 20 mg Simva 40 mg Atorvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg Atorvastatina 40 mg Rosuvastatina 10 mg Rosuvastatina 20 mg Rosuvastatina 40 mg Prima linea Simva + Eze 20 mg/10 mg Simva + Eze 40 mg/10 mg Seconda linea 1. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

20 % Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con Statine Dati Umbria Curva ideale Curva reale Durata di trattamento (in mesi completati) R. Da Cas

21 Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con statine /2 1/ Dati Umbria R. Da Cas. Durata di trattamento (in mesi completati)

22 Colesterolo e Statine: The lower, the better

23 PROVE-IT

24 Trial PROVE-IT Pazienti 4162 Età Patologia infarto, angina Follow up (mesi) 24 (18-36) Colesterolo totale <240 mg/dl Colesterolo tot. medio 180 mg/dl Colesterolo LDL medio 106 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg - 10% - 45% 95 mg/dl 62 mg/dl

25 Trial PROVE-IT Hazard Ratio -16% Cannon CP et al NEJM 2004; 350:

26 PROVE IT sottoanalisi: benefici significativi con Atorvastatina già nei primi 180 giorni Hazard ratios totale per endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Censoring time 30 giorni Hazard ratio (95% CI) Riduzione rischio (%) Tasso di eventi(%) Atorvastatina Pravastatina giorni giorni Fine del follow-up (~ 2 anni) Atorvastatina 80 mg migliore Pravastatina 40 mg migliore Adattato da Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.

27 Colesterolemia LDL raggiunta (mg/dl) Incidenza dell end point primario ed LDL-C on trial nel braccio di trattamento aggressivo di Prove-IT Rapporto di rischio > Riferimento > ,80 (0,59-1,07) > ,67 (0,50 0,92) 40 0,61 (0,40 0,91) Più basso migliore Più alto migliore Rapporto di rischio dell end point primario per livelli di colesterolemia LDL raggiunti con il trattamento tra 80 e 100 mg/dl (aggiustato per età, sesso, valori basali di colesterolemia LDL, diabete mellito e pregresso IMA) Wiviott et al, JACC, 2005

28 TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352:

29 TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352: Pazienti Età anni Patologia infarto, angina Follow up medio 4.9 anni Colesterolo tot. medio mg/dl Colesterolo LDL medio 98 mg/dl Atorvastatina Atorvastatina 10 mg 80 mg 0 % - 20 % 101 mg/dl 77 mg/dl

30 J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352:

31 Taylor AJ et al Circulation 2002; 106:

32 Trial ARBITER Pazienti 161 Età media 60 anni Patologia carotidea (CIMT) Follow up 12 mesi Colesterolo tot. medio 232 mg/dl Colesterolo LDL medio 150 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg - 35% - 50% 110 mg/dl 76 mg/dl

33 Taylor AJ et al Circulation 2002; 106:

34 JAMA 2004; 291: Trial REVERSAL

35 Trial REVERSAL Pazienti 502 Età anni Patologia coronaropatia Follow up 18 mesi Colesterolo tot. medio 232 mg/dl Colesterolo LDL medio 150 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg - 26% - 48% 110 mg/dl 79 mg/dl

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37 REVERSAL. Modificazioni del volume dell ateroma Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg Volume dell ateroma mm 2 Baseline Follow up Volume dell aterome % Baseline Follow up Variazione nominale Vol. ateroma 10 mm (mm 2 ) Baseline Follow up Cambiamento

38 REVERSAL. Riduzione del volume dell ateroma (mm 3 ) in funzione della riduzione del colesterolo-ldl

39 EFFETTI PLEIOTROPICI DELLE STATINE Proliferazione e migrazione Secrez. metalloproteinasi Incorporaz. di colesterolo Tissue factor MACROFAGI C. MUSC. LISCE Apoptosi Proliferazione e migrazione Espressione di c-fos e c-jun PDGF TGF- I Proteine ras e rho Attività ACE STATINE Adesione Aggregazione PIASTRINE ENDOTELIO enos tpa PAI-I Tissue factor Endotelina

40 LA TERAPIA CON STATINE Deve essere 1) aggressiva 2) di lunga durata

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45 ASAP Study Design Patient Population B-mode US B-mode US B-mode US FH LDL-C >212mg/dl TG <400mg/dl Primary Efficacy Parameter Change in carotid and femoral IMT 326 Patients Atorvastatin 80mg Simvastatin 40mg 2 Years Primary Endpoint Patients are initiated on atorvastatin 40mg or simvastatin 20mg doses are doubled at week 4

46 Change (mm) Mean Change in Carotid IMT Atorvastatin Simvastatin 0.036** * 1 Year 2 Years (+ Cholestyramine in 4/160 patients) (+ Cholestyramine in 25/165 patients) Mean change in all segments combined, intent-to-treat population (N=325) * P= vs. baseline; P= vs. simvastatin; **P= vs. baseline

47 J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352:

48 SM Grundy et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 1329

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50 Patti G et al JACC 2007; 12:

51 ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49: SCOPO DELLO STUDIO: In pazienti con sindrome coronarica acuta non- ST (MI o angina), sottoposti ad angioplastica: valutare l effetto del pre-trattamento con atorvastatina: 80 mg (12 ore prima) + 40 mg (2 ore prima).

52 ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49:

53 ARMIDA-ACS TRIAL Secondary end points JACC 2007; 49:

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56 LA TERAPIA CON STATINE Deve essere tempestiva aggressiva duratura

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58 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL TARGET C-LDL < 100 TARGET C-LDL < 70 C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% % % % % 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; C-LDL basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 50% > 50% > 50% % 3. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo

59 LA TERAPIA CON STATINE Durata Aggressività Tempestività

60 MIRACL Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Atorvastatin 80 mg versus placebo Razionale - Somministrazione precoce di atorvastatina (24-96 ore) - Durata dello studio: 16 settimane - No. pazienti : End points primari combinati: morte, M.I. non fatale, arresto cardiaco con resuscitazione, episodi ischemici recidivanti Risultati - LDL-Cholesterol 123 mg/dl 72 mg/dl - End points primari combinati: - 16% - Episodi ischemici ricorrenti: - 26% - Stroke - 50%

61 Incidenza (%) MIRACL: stroke fatale o non fatale Placebo 1.6% Atorvastatina Rischio Relativo = 0.50 p= settimane Modificata da Schwartz JAMA 2001;285: %

62 EARLY STATIN TREATMENT FOLLOWING ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND 1-YEAR SURVIVAL U. Stenestrand et al. JAMA 2001; 285: Prospective cohort study, 1 year mortality 58 Swedish coronary units 5528 pts receiving statins pts not receiving statins Statins given before discharge Relative risk in statin : 0.75% Conclusions: early initiation of statin treatment in patients with AMI is associated with reduced 1-year mortality

63 Che percentuale di riduzione del C-LDL è necessaria per raggiungere il target? Per raggiungere i target di C-LDL raccomandati, sono necessaria differenti riduzioni del C-LDL che dipendono dal valore basale del C-LDL LDL-C TARGET < 100 LDL-C TARGET < 70 LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% 1. Grundy SM et al. Circulation 2004; 110: % % % % 2. Smith S. et al. J.Am. Coll. Cardiol. 2006; LDL-C basale Riduzione richiesta > 200 > 50% > 50% > 50% > 50% 3. M. Bucci, A. Mezzetti, per conto della SISA sezione Abruzzo %

64 ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49: END POINTS: Primary end points MACE (Major Adverse Cardiovascular Events): (Death, M.I., Target vessel revascularization) Secondary end points Any post-procedural increase 1-3 times above upper normal limits of: creatin kinase-mb, troponin-i, myoglobin, CRP levels

65 ARMIDA-ACS TRIAL STUDY DESIGN JACC 2007; 49:

66 ARMIDA-ACS TRIAL ODDS RATIOS FOR 30 DAYS MACE JACC 2007; 49:

67 ARMIDA-ACS TRIAL JACC 2007; 49:

68 Lancet 2002; 360:

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70 Lawes C et al Stroke 2004; 35: Meta-analisi di 40 studi prospettici di coorte partecipanti, 6800 strokes 10 mmhg di riduzione di pressione sistolica 30% riduzione del RR di stroke (60-80 anni) Tale riduzione del RR è lineare sino a valori di 115/75

71 Terapia anti-ipertensiva INFARTO MIOCARDICO STROKE Terapia con statine?

72 n

73 LE PREMESSE DELLO STUDIO ASCOT Una metanalisi di 17 studi per un totale di pazienti trattati con vari ipotensivi rispetto al placebo ha dimostrato che una riduzione della PAD di 5-6 mmhg e della PAS di mmhg per 5 anni riduce il rischio di stroke del 38% mentre riduce il rischio di CHD soltanto del 16%, invece dell atteso 20-25% Collins R, Peto R Antihypertensive drug therapy: effects on stroke and CHD. Swales JD: Textbook of hypertension. Blackwell Sci p1156

74 Lo Studio ASCOT pazienti R = Randomizzati R bloccante ± diuretico 9000 CA ± ACE 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 500 ipocolesterol emizzante in aperto ipocolesterol emizzante in aperto R R 2250 statina 2250 placebo 8000 ipocolesterolemizzante in aperto 2250 placebo 2250 statina Numeri target dei pazienti. CT: colesterolo totale Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:

75 B. Dahlof et al Lancet 2005; 366:

76 Cumulative Incidence (%) ENDPOINT PRIMARIO: IM fatale e non fatale 4 Atorvastatin 10 mg Number of events 100 Placebo Number of events % reduction 1 0 HR = 0.64 ( ) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Years p= Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, et al, - Lancet. 2003;361:

77 Cumulative Incidence (%) ENDPOINT SECONDARIO: Ictus fatale e non-fatale 3 Atorvastatin 10 mg Number of events 89 Placebo Number of events % reduction 1 HR = 0.73 ( ) p= ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Years Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:

78 Lo Studio ASCOT pazienti R = Randomizzati R bloccante ± diuretico 9000 CA ± ACE 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 500 ipocolesterol emizzante in aperto ipocolesterol emizzante in aperto R R 2250 statina 2250 placebo 8000 ipocolesterolemizzante in aperto 2250 placebo 2250 statina Numeri target dei pazienti. CT: colesterolo totale Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:

79 ASCOT-LLA: Endpoint Primario (IM non fatale e CHD fatale) Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:

80 Lo Studio ASCOT pazienti R = Randomizzati R bloccante ± diuretico 9000 CA ± ACE 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 4000 CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) CT >6.5 mmol/l (>250 mg/dl) 5000 CT 6.5 mmol/l ( 250 mg/dl) 500 ipocolesterol emizzante in aperto ipocolesterol emizzante in aperto R R 2250 statina 2250 placebo 8000 ipocolesterolemizzante in aperto 2250 placebo 2250 statina Numeri target dei pazienti. CT: colesterolo totale Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:

81 ASCOT-LLA: Endpoint Primario (IM non fatale e CHD fatale) Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:

82 ASCOT: BPLA and LLA combined: Insight into optimal CV prevention (2) Endpoint Rates / 1000 patient years Amlodipine perindopril + atorvastatin Atenolol thiazide + placebo Relative risk reduction Non-fatal MI and fatal CHD % Fatal and non-fatal stroke %

83 SINERGIA FRA STATINA E CALCIO ANTAGONISTA EFFETTO Effetto sinergico della statina con il Caantagonista sul doppio strato lipidico delle membrane delle cellule muscolari lisce. La statina indurrebbe il recupero della funzionalità dei canali del calcio di tipo L, persa durante l attivazione proinfiammatoria della SMC

84 colesterolo ACE inib. sartani statine Ipertens. art

85 Circulation 1999; 100:

86 Effetti differenziali della stimolazione dei recettori AT 1 e AT 2 da parte ell Angiotensina II Recettori AT1 Recettori AT2 Vasocostrizione Regolazione di: Secrez. Aldosterone Sviluppo tissutale fetale Secrez. Vasopressina Crescita e prolif. cellul. Produz. Renale di Renina Compos. matrice extrac. Riassorbimento tubul. Na Differenziazione cellulare Ipertrofia cardiaca Apoptosi Proliferaz. SMC vasale Rimodellamento ventric. Attività noradrenergica perif. sinistro post-infarto Formaz. matrice cellulare Rigeneraz. neuronale Flusso sanguigno renale Vasodilatazione

87 Concentrazione dei recettori AT1 in normocolesterolemici ed ipercolesterolemici G. Nickenig et al Circulation 1999; 100: 2131 Concentrazione dei recettori AT1 in ipercolesterolemici prima e dopo terapia con statine

88 G. Nickenig et al Circulation 1999; 100:

89 IL RISCHIO CARDIO-CEREBRO-VASCOLARE NEL SOGGETTO ANZIANO CONCLUSIONI 1) Nell anziano, la terapia con statine produce gli stessi benefici che produce nel soggetto giovane; 2) Anche nell anziano, come nel soggetto giovane, il problema non è più il colesterolo elevato, bensì il rischio globale elevato; 3) Nell anziano, il profilo del rischio si modifica, passando da un profilo cardiovascolare ad un profilo cerebrovascolare (stroke). CATTEDRA DI GERIATRIA - BARI

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91 2006; 335:

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94 SPARCL NEJM 2006; 355: 549

95 SPARCL NEJM 2006; 355: 549

96 EFFETTO DELLE STATINE SUI VASI CEREBRALI ARTERIA CAPILLARE

97 DISFUNZIONE ENDOTELIALE Aumento di NO e del circolo cerebrale FISSURAZIONE DELLE PLACCHE Stabilizzazione delle placche vulnerabili STATINE E CEREBRO-VASCULOPATIA PROTEZIONE DALLO STROKE Riduzione di ateroemboli dal ventricolo sin. e dall aorta EMBOLIZZ. ATEROTROMBOTICA Rallentamento progressione delle placche PROGRESSIONE PLACCHE

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99 Prevention of Stroke

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104 STATINE: Quanto e Quando

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108 GLI EQUIVALENTI DI RISCHIO CHD (CHD risk equivalents) 1) ALTRE FORME DI ATEROSCLEROSI: - ARTERIOPATIA PERIFERICA - ANEURISMA DELL AORTA ADDOMINALE, - PLACCHE CAROTIDEE 2) DIABETE NCEP ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: ) PIU FATTORI DI RISCHIO CHE DETERMINANO UN RISCHIO GLOBALE >20% A 10 ANNI

109 PROVE-IT

110 Trial PROVE-IT Pazienti 4162 Età Patologia infarto, angina Follow up (mesi) 24 (18-36) Colesterolo totale <240 mg/dl Colesterolo tot. medio 180 mg/dl Colesterolo LDL medio 106 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg 95 mg/dl 62 mg/dl

111 Trial PROVE-IT Hazard Ratio -16% Cannon CP et al NEJM 2004; 350:

112 GESTIONE CLINICA DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE E DEL DOLORE NEUROPATICO NEL PAZIENTE DIABETICO Sorrento, 4-6 ottobre 2007 DALL EBM ALLE GUIDELEINES DELLA PRATICA CLINICA: QUANTO SIAMO LONTANI DAL GOLD STANDARD PROF. ANTONIO CAPURSO Cattedra di Geriatria e Gerontologia Università degli Studi di Bari

113 Riduzione di differenti end-point nei trials con statine. Meta-analisi di pazienti da 14 studi randomizzati controllati Endpoint Eventi (%) RR (IC) Trattamento (n=45.054) Controllo (n=45.002) IM non fatale (4,4%) (6,2%) 0,74 (0,70-0,79) Morte per malattia coronarica (3,4%) (4,4%) 0,81 (0,75-0,87) Qualsiasi evento coronarico maggiore (7,4%) (9,8%) 0,77 (0,74-0,80) By-pass aorto coronarico 713 (1,6%) (2,2%) 0,75 (0,69-0,82) Angioplastica coronarica 510 (1,1%) 658 (1,5%) 0,79 (0,69-0,90) Non specificato (3,1%) (3,9%) 0,76 (0,69-0,84) Qualsiasi rivascolarizz. coronarica (5,8%) (7,6%) 0,76 (0,73-0,80) Ictus emorragico 105 (0,2%) 99 (0,2%) 1,05 (0,78-1,41) Presunto ictus ischemico (2,8%) (3,4%) 0,81 (0,74-0,89) Qualsiasi ictus (3,0%) (3,7%) 0,83 (0,78-0,88) Qualsiasi evento vascolare maggiore (14,1%) (17,8%) 0,79 (0,77-0,81) Trattamento meglio 0,5 1,0 1,5 Effetto p<0,0001 Controllo meglio Cholesterol treatment trialists, Lancet 2005

114 Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote Am Heart J 2006; 151:

115 re statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastati simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote Am Heart J 2006; 151:

116 BMJ 2003; 326: 1423 QUANTIFYING EFFECT OF STATINS ON LOW DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL, ISCHAEMIC HEART DISEASE, AND STROKE: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS MR Law, NJ Wald, AR Rudnicka 1) Meta-analisi di 164 trials randomizzati a breve termine di 6 statine contro placebo per valutare la riduzione del rischio CHD per riduzionedi 1 mmol/l di colesterolo 1) Meta-analisi di 58 trials randomizzati di 6 statine per valutare la riduzione degli eventi CHD in proporzione alla entità della riduzione del LDL-colesterolo

117 % risk reduction IHD RISK REDUCTION FOR 1 mmol/l REDUCTION OF LDL-CHOLESTEROL 33% O O 36% % 24% O 10 O years treatment thereafter Law MR et al BMJ 2003; 326: 1423

118 % events reduction IHD % EVENT REDUCTION BY LDL-CHOLESTEROL REDUCTION 60 51% O 61% O % O 31% O LDL-cholesterol reduction Law MR et al BMJ 2003; 326: mmol/l

119 BMJ 2003; 326: 1423 QUANTIFYING EFFECT OF STATINS ON LOW DENSITY LIPOPROTEIEN CHOLESTEROL, ISCHAEMIC HEART DISEASE, AND STROKE: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS MR Law, NJ Wald, AR Rudnicka STROKE Riduzione dello stroke rate in 58 trials 1 mmol di riduzione di LDL-colesterolo: - 10% stroke 1.8 mmol riduzione di LDL-colesterolo: - 17% stroke

120 Management della dislipidemia come fattore di rischio SOLO il 15% dei pazienti con rischio >20% assume statine Circa il 70% dei pazienti assume meno di una cpr al giorno Di Martino et al., Eur J Clin Pharmacol (2005) 61:

121 PREVENZIONE SECONDARIA - TARGET LDL-C EUROASPIRE European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events EUROASPIRE I (1997) Trattati con statine 32% Target colesterolemia50% C-TOT > 220 mg/dl 50% EUROASPIRE II (2000) Trattati con statine 63% Target LDL-C 30%

122 STATINE: Quanto e Quando

123 STATINE: Quanto e Quando

124 JAMA, May 16, 2001 Vol 285:

125 ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285:

126 GLI EQUIVALENTI DI RISCHIO CHD (CHD risk equivalents) 1) ALTRE FORME DI ATEROSCLEROSI: - ARTERIOPATIA PERIFERICA - ANEURISMA DELL AORTA ADDOMINALE, - PLACCHE CAROTIDEE 2) DIABETE NCEP ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285: ) PIU FATTORI DI RISCHIO CHE DETERMINANO UN RISCHIO GLOBALE >20% A 10 ANNI

127 PROVE-IT

128 Trial PROVE-IT Pazienti 4162 Età Patologia infarto, angina Follow up (mesi) 24 (18-36) Colesterolo totale <240 mg/dl Colesterolo tot. medio 180 mg/dl Colesterolo LDL medio 106 mg/dl Pravastatina Atorvastatina 40 mg 80 mg 95 mg/dl 62 mg/dl

129 Trial PROVE-IT Hazard Ratio -16% Cannon CP et al NEJM 2004; 350:

130 TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352:

131 TREATING TO NEW TARGETS (TNT) NEJM 2005; 352: Pazienti Età anni Patologia infarto, angina Follow up medio 4.9 anni Colesterolo tot. medio mg/dl Colesterolo LDL medio mg/dl Atorvastatina Atorvastatina 10 mg 80 mg 101 mg/dl 77 mg/dl

132 J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352:

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134 STUDIO TNT CONCLUSIONI L impiego di 80 mg di atorvastatina per ridurre il colesterolo-ldl da 101 mg/dl a 77 mgdl in 1000 soggetti con CHD previene l insorgenza di 34 nuovi eventi cardiovascolare in un arco di tempo di 5 anni J. C.LaRosa et al. (TNT) NEJM 2005; 352:

135 Colesterolo e Statine: The lower, the better

136 STATINE: Quanto e Quando

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142 Circulation 2004; 110:

143 ARMIDA Circulation 2004; 110: PAZIENTI ARRUOLATI Atorva 40 mg Placebo Angioplastica 12% CK-MB 35% 20% troponina 48% 22% mioglobina 51%

144 Circulation 2006; 114:

145 ARMIDA 3 PAZIENTI ARRUOLATI Atorva 40 mg Placebo Intervento chir. Circulation 2006; 114: Fibrill. Atriale In ospedale 35% p= %

146 Circulation 2006; 114:

147 Circulation 2006; 114:

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153 2007; 147: 1-9

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158 4S WOSCOPS CARE Post-CABG AFCAPS/ TexCAPS LIPID GISSI Prevention LIPS HPS PROSPER ALLHAT LLT ASCOT LLA ALERT CARDS participants in 14 RCT ( ) Lancet 2005; 366:

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161 ATP - III JAMA, May 16, 2001 Vol 285:

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